IL-33及其受体ST2的研究进展

IL-33及其受体ST2与心力衰竭的研究进展摘要：心力衰竭( HF) 的发生发展涉及复杂的病理生理学机制间的相互作用，包括炎症，组织重构，神经激素和内分泌，以及肾脏和交感神经等。

随着对HF机制探索的不断深入，人们对HF的生物标记物的认识也更趋全面。

近年来的研究已经报道证实了白细胞介素-33 ( IL-33)及其受体ST2可以保护心衰病人因机械应力过度牵拉所导致的心肌细胞肥大、心肌纤维化的发生以及可溶性ST2受体可作为潜在的心脏机械超负荷生物标志物。

本文主要对ST2、IL-33的生物学特性，转导路径及其与心力衰竭的关系进行综述。

关键词：心力衰竭；ST2；IL-33；动脉粥样硬化1.ST2的生物学特性ST2 的研究首先始于小鼠，继而人们开始关心人类的同源物。

人类的ST2同源物被国际人类基因组织（HUGO）命名为IL-1受体（IL1-R），由于它具有Toll/IL-1（TIR）结构域而成为IL1-R/Toll 样超家族成员。

他们的共同点是均通过信号刺激激活核因子（NF）-κB，和Map激酶[1]。

目前已知的ST2蛋白存在4种亚型：sST2、ST2L、ST2V和ST2LV。

sST2为可溶型ST2，其无跨膜序列，可分泌到细胞外，主要在嗜酸性粒细胞和嗜碱性粒细胞表达，亦可在皮肤、视网膜、乳房及成骨中诱发表达；ST2L为跨膜型ST2具有跨膜序列，表达于调节性T细胞（Th）2细胞和肥大细胞表面，是IL1-R的反向调控位点；ST2V和ST2LV是ST2的两个剪切变体，ST2去掉第3个免疫球蛋白模序，并在C端选择性剪接1个疏水尾即称为ST2V，ST2V主要表达于肺脏、胃、小肠、结肠、脾脏、胎盘和睾丸；ST2L的跨膜结构域选择性剪切掉即为ST2LV。

2.ST2/IL-33信号通路IL-33是于2005年时被Schmitz[2]等发现的新白细胞介素，因其与IL-1β和IL-18类似均含有一连串12个β-三叶草型折叠而没有典型的分泌N端肽序列，而被归类于IL-1家族中的一员，它具有很强的免疫调节能力。

血清中 IL－33、sST2的检测及其在支气管哮喘炎症反应中的作用研究闫卫彬;卢立国;孙婷婷;戴举响;陈桃;严明月【期刊名称】《齐齐哈尔医学院学报》【年(卷),期】2015(0)1【摘要】目的：检测支气管哮喘急性发作者血清中白介素（IL）－33、可溶性ST2（sST2）的水平，研究他们在支气管哮喘炎症反应中的作用。

方法收集41例支气管哮喘急性发作者和33例健康对照者，按严重程度将支气管哮喘患者分为轻度、中度、重度发作，采用酶联免疫吸附法（ ELISA ）检测41例支气管哮喘急性发作者和33例健康对照者血清中的IL－33、sST2、免疫球蛋白E（IgE）的水平，血细胞分析仪检测嗜酸性粒细胞（ Eos）的水平。

比较支气管哮喘急性发作者和健康对照者外周血中上述各指标的水平以及它们之间的相互关系，并研究它们与支气管哮喘急性发作期严重程度之间的关系。

结果（1）支气管哮喘急性发作者血清中IL－33、sST2、IgE、Eos（％）的水平明显高于健康对照者（P＜0．05）。

（2）支气管哮喘急性发作者外周血中IL－33、sST2的水平与IgE和Eos之间两两呈正相关性（P＜0．05）。

（3）支气管哮喘急性发作者血清中IL－33与sST2之间呈正相关性（P＜0．05）。

（4）支气管哮喘急性发作者血清中IL－33、sST2的水平与疾病的严重程度之间无相关性（P＞0．05）。

结论（1）IL－33、sST2在支气管哮喘急性发作者血清中升高；（2）IL－33及sST2可作为支气管哮喘炎症检测的指标。

【总页数】3页(P5-7)【作者】闫卫彬;卢立国;孙婷婷;戴举响;陈桃;严明月【作者单位】223600 江苏省沭阳县人民医院呼吸内科;223600 江苏省沭阳县人民医院呼吸内科;223600 江苏省沭阳县人民医院呼吸内科;223600 江苏省沭阳县人民医院呼吸内科;223600 江苏省沭阳县人民医院呼吸内科;223600 江苏省沭阳县人民医院呼吸内科【正文语种】中文【相关文献】1.支气管哮喘患者外周血中IL-33水平的检测及其在支气管哮喘发病机制中的作用[J], 孙博文;唐颖;李晓丹;许力军2.IL-33及其受体sST2在SLE患儿血清中的表达及意义 [J], 王霞;索明环;胡婷;胡耀宗;温冬梅3.sST2/IL-33与Th17/Treg相关细胞因子在原发免疫性血小板减少症中的作用研究 [J], 王秀娟;孙明玲;刘颖;王蕾;王新有;刘洋;赵芳;秦玉婷;郭新红4.血清sST2、IL-33水平在CRF患者心功能不全诊断中的临床价值 [J], 张永敏5.多囊卵巢综合征患者血清中IL-33、sST2及AMH水平表达及临床意义 [J], 邓燕群; 刘翠玉; 尹志华; 张允奇; 罗秀霞因版权原因，仅展示原文概要，查看原文内容请购买。

细胞与分子免疫学杂志（Chin J Cell M ol Immunol)2020，36( 11)1049•综述• 文章编号：1007 -8738(2020)11 -1049 -06白细胞介素33(IL-33)与胃癌关系的研究进展韦雪妮，黄吉'张越，陈国梅（苏州大学附属太仓医院药剂科，江苏太仓215400)[摘要]白细胞介素33(IL-33)在调节胃氧化性萎缩及胃癌增生、化生和进展等方面发挥重要作用。

胃癌患者血清及组织 IL-33的表达水平与肿瘤侵袭深度、生长转移及TNM分期相关。

IL-33参与胃癌多个信号通路，一方面，直接调节1型辅助T (T h l)细胞型免疫反应，引起有效地CD4+ T细胞和CD8+ T细胞反应。

另一方面，通过其受体肿瘤发生抑制物2(S T2)参与 Th2细胞型免疫反应。

还可与肥大细胞/肿瘤相关巨噬细胞相互作用影响肿瘤微环境。

我们对IL-33与胃癌临床病理特征及发 展的关系、相关信号通路及治疗三个方面进行总结，阐明IL-33在胃癌中的促癌或抑癌的双重职能作用，以期为胃癌的临床诊 断、预后判断、临床用药和药物治疗耙点等领域提供新的思路。

[关键词]白细胞介素33(IL-33);胃癌；肿瘤微环境；细胞因子；综述[中图分类号]R735.2, G353.ll [文献标志码]A近年来，随着科学研究的不断深入，胃癌的检测 及治疗等领域都得到了扩宽，胃癌的发病率有所下 降，然而，据调查数据显示，全球范围内，中国胃癌 发病率仍排在前列，此外，中国胃癌患者的无病生存 率和总生存期比欧洲和美国要低得多〜。

因此，研 究中国胃癌患者的发病机制和影响因素是迫切需要的。

胃癌可以受到遗传和多种环境因素的影响。

长 期流行病学研究显示，超过20%的人类癌症事件与 慢性炎症有关。

慢性炎症通过持续激活特定环境中 的免疫细胞，导致遗传和表观遗传异常，最终使得正 常细胞转变为癌细胞。

肿瘤微环境及炎症反应与肿 瘤的关系成为近年来的研究热点。

㊃综 述㊃基金项目:中央高校基本科研业务费资助(HU S T :2016Y X M S 199);国家自然基金项目(81772220)作者简介:白杨,女,硕士在读,研究方向:寄生虫感染免疫㊂E -m a i l b a i y a n g h u s t @163 c o m 通信作者:关飞,E -m a i l gu a n f e i @h u s t e d u c n I L -33/S T 2信号通路在肝脏疾病中的作用及其机制的研究进展白杨,雷家慧,关飞华中科技大学同济医学院基础医学院病原生物学系,湖北武汉430030摘要:本文主要介绍了肝脏疾病中I L -33/S T 2信号通路的作用及机制的研究现况㊂I L -33是机体主要的免疫调节因子,通过与多种免疫细胞(如T h 2㊁T r e g ㊁I L C 2㊁D C 等)表面的受体S T 2结合发挥效应㊂在脂肪肝㊁慢性肝炎㊁肝纤维化㊁肝硬化以及肝癌等肝脏疾病中,I L -33与其受体S T 2的表达水平均升高㊂I L -33/S T 2信号通路通过活化多种免疫细胞,促进其分泌相应的细胞因子(I L -5㊁I L -13㊁I L -10等),进而在宿主免疫防御㊁组织修复及免疫稳态调节等方面发挥至关重要的作用㊂关键词:白介素33;S T 2;免疫调节;肝脏疾病中图分类号:R 575 文献标识码:A 文章编号:1672-2302(2021)01-0041-06D O I 10 3969 ji s s n 1672-2302 2021 01 011R e s e a r c h p r o gr e s s o n t h e r o l e a n d m e c h a n i s m s o f I L -33 S T 2s i g n a l i n g p a t h w a yi n l i v e r d i s e a s e s B A I Y a n gL E I J i a -h u i G U A N F e i D e p a r t m e n t o f P a t h o g e n B i o l o g y S c h o o l o f B a s i c M e d i c i n e T o n g j i M e d i c a l C o l l e ge H u a z h o n g U n i v e r s i t y of S c i e n c e a n d T e c h n o l og yW u h a n 430030 H u b e i P r o v i n c e C h i n a C o r r e s p o n d i n g au t h o r G U A N F e i E -m a i l g u a n f e i @h u s t e d u c n A b s t r a c t T h i s p a p e r d e s c r i b e s t h e a d v a n c e i n r e s e a r c h o f t h e r o l e a n d m e c h a n i s m s o f I L -33 S T 2s i g n a l i n g p a t h w a yI L -33r e p r e s e n t s a m a j o r i mm u n o r e g u l a t o r y f a c t o r a n d g e n e r a t e s p l e i o t r o p i c e f f e c t s o n v a r i o u s i mm u n e c e l l s e gT h 2 T r e g I L C 2 D C v i a b i n d i n g w i t h t h e s u r f a c e r e c e p t o r S T 2 R e c e n t s t u d i e s d e m o n s t r a t e d u p -r e g u l a t e d e x pr e s -s i o n o f I L -33a n d i t s S T 2r e c e p t o r i n l i v e r d i s e a s e s s u c h a s f a t t y l i v e r c h r o n i c h e pa t i t i s l i v e r f ib r o s i s a n dc i r r h o s i s a s w e l l a s l i v e r c a n c e r I L -33 S T 2s i g n a l i n g p a t h w a y c a n p r o m o t e s e c r e t i o n o f c y t o k i n e s I L -5 I L -13 I L -10 e t c b ya c t i v a t i n g a v a r i e t y o f i mm u n e c e l l s t h u s p l a y i n g a p i v o t a l r o l e i n h o s t i mm u n e d e f e n s e t i s s u e r e pa i r a n d m a i n t e n a n c e o f i mm u n e h o m e o s t a s i sK e y wo r d s I n t e r l e u k i n -33 S T 2 I mm u n e r e g u l a t i o n L i v e r d i s e a s e s 白介素33(i n t e r l e u k i n -33,I L -33)是I L -1家族的成员,它广泛分布于全身多个组织器官㊂生理情况下,I L -33作为一种核内蛋白,表达于上皮细胞㊁内皮细胞㊁成纤维细胞和平滑肌细胞等部位㊂当细胞受损或坏死时,I L -33被动分泌到胞外,通过与其受体癌性抑制基因2(s u p p r e s s i o n o f t u m o r i g e n i c i t y2,S T 2)结合启动宿主免疫系统㊁诱导免疫应答㊁发挥内源性警报素的作用[1]㊂近年来研究[2]证明,肝脏疾病中,I L -33及其受体S T 2的表达水平均升高,I L -33/S T 2信号通路通过维持炎症和组织再生之间的平衡,促进损伤愈合和组织修复,在免疫性疾病中发挥关键作用㊂本文主要对I L -33/S T 2信号通路在肝脏疾病中的作用及机制作一综述㊂1 肝脏疾病状态时I L -33表达情况作为人体最大的器官,肝脏在自身代谢方面有着不可替代的作用㊂肝脏一旦发生疾病将严重影响身体健康㊂许多学者已证明,I L -33表达水平在脂肪肝㊁肝炎㊁肝纤维化㊁肝硬化和肝癌等多种肝脏疾病中均升高㊂1.1 I L -33与脂肪性肝病 I L -33在脂肪性肝脏疾病中的研究主要集中于非酒精性脂肪肝病(n o n a l -㊃14㊃热带病与寄生虫学 2021年2月第19卷第1期 J T r o p Di s P a r a s i t o l F e b 2021 V o l 19 N o 1c o h o l i c f a t t y l i v e rd i se a s e,N A F L D)㊂N A F L D通过肥胖和胰岛素抵抗促进肝脏炎性和纤维化发展,使肝脏从肝脂肪变性发展为非酒精性脂肪性肝炎(n o n a l c o h o l i c s t e a t o h e p a t i t i s,N A S H)和纤维化㊂此过程中,I L-33/S T2信号通路可参与肝脏N A S H 和纤维化的重塑[3]㊂在小鼠高脂饮食饲养引起N A F L D疾病模型中,I L-33m R N A以及蛋白水平相比对照组小鼠均升高,I L-33的表达主要来源于受损的肝脏细胞㊂在此模型上对小鼠给予外源性I L-33,可减轻饮食引起的肝脂肪变性,但加剧肝纤维化㊂N A S H的临床患者也表现出肝脏的I L-33 m R N A以及蛋白水平的升高[4]㊂1.2I L-33与肝炎初期肝损伤时,I L-33作为警示蛋白由受损的肝实质细胞㊁肝窦内皮细胞以及肝血管内皮细胞快速释放,促进肝脏炎症反应;随后,肝脏中巨噬细胞㊁肝星状细胞(h e p a t i c s t e l l a t e c e l l, H S C)也可以合成和释放I L-33,进一步介导肝脏免疫应答[5]㊂病毒性肝炎中,如乙型肝炎病毒(h e p a t i-t i s B v i r u s,H B V)和丙型肝炎病毒(h e p a t i t i s C v i-r u s,H C V)感染后,患者外周血和肝脏中的I L-33表达水平升高[6-7];经过抗病毒治疗后,I L-33的表达水平明显下降㊂此外,腺病毒(a d e n o v i r u s,A d)诱导的肝炎模型中,在感染的第一周,就检测到肝细胞高表达I L-33,且其表达程度与肝脏的损伤程度密切相关[8]㊂与病毒性肝炎一致,自身免疫性肝炎(a u-t o i mm u n e h e p a t i t i s,A I H)中,I L-33在肝细胞中迅速合成,患者血清I L-33水平高于健康对照㊂在对A I H小鼠给予外源性I L-33后,小鼠血清中谷草转氨酶(a s p a r t a t e a m i n o t r a n s f e r a s e,A S T)和谷丙转氨酶(a l a n i n e a m i n o t r a n s f e r a s e,A L T)比值下降[9]㊂此外,在实验性药物性肝炎的模型中,肝脏I L-33的升高早于炎症高峰期,并伴随着细胞因子I L-4㊁I L-7和I L-17的分泌[10]㊂1.3I L-33与肝纤维化肝纤维化是慢性肝病发展成肝硬化的必经阶段,主要由于肝星状细胞的活化㊁细胞外基质(e x t r a c e l l u l a r m a t r i x,E C M)的合成与降解失衡,导致E C M的过度增生和沉积所致[11]㊂大量研究证实,在小鼠和人类的肝脏纤维化中,I L-33表达水平上调,I L-33在肝纤维化中的主要来源是H S C,而活化的H S C是损伤的肝组织中最主要的胶原生成细胞[12]㊂此外,也有学者[13]认为I L-33本身表达的升高就足以驱动大量胶原纤维的表达,引起E C M的沉积,而且在I L-33基因缺陷的小鼠中,肝纤维化的程度得到明显改善㊂除上述疾病外,其他肝脏疾病中也出现I L-33的高表达㊂在肝癌中,I L-33在肝癌细胞和癌周组织中均高表达[14]㊂有证据[15]表明,I L-33表达水平的改变可能意味着癌症患者生存期的延长㊂在寄生虫感染的肝病模型中,如血吸虫感染的小鼠,I L-33参与肝脏虫卵肉芽肿形成的病理过程[16];利什曼原虫感染小鼠肝脏中,升高的I L-33可以抑制1型辅助性T细胞(T h e l p e r1c e l l,T h1)免疫反应[17]㊂此外,在肝脏缺血再灌注模型中,I L-33的上调也可以减轻肝脏损害[18]㊂2肝脏疾病状态时受体S T2的表达情况S T2有三种不同的亚型:跨膜型S T2(S T2l i g-a n d,S T2L)㊁分泌型S T2(s o l u b l e S T2,s S T2)和多变型S T2(S T2v a r i a n t f o r m,S T2V)[19]㊂S T2L具有膜锚定形式,主要在免疫细胞,如2型辅助性T 细胞(T h e l p e r2c e l l,T h2)㊁调节性T细胞(R e g u l a-t o r y T c e l l,T r e g)㊁2型固有淋巴细胞(i n n a t e l y m p h o i d c e l l t y p e2,I L C2)㊁树突状细胞(d e n d r i t i c c e l l s,D C)㊁肥大细胞㊁巨噬细胞中表达[20]㊂肝脏疾病中I L-33主要通过与免疫细胞表面的S T2L结合介导免疫反应㊂如在N A F L D疾病模型中,高脂饮食小鼠肝脏I L-33可与S T2高表达的巨噬细胞和T r e g细胞结合,减轻肝脏脂肪病变[4]㊂在H B V病毒感染模型中,I L-33可与高表达S T2的I L C2结合,使肝脏炎症趋于慢性化[21]㊂s S T2是中和I L-33的诱骗受体(d e c o y r e c e p-t o r),因其缺乏S T2L所有的跨膜结构域和胞质成分,可分泌到胞外与I L-33结合中断其信号转导[22]㊂慢性H C V感染中,自发消退的患者I L-33表达水平和健康对照一样,低于慢性患者,但是自发消退患者血清中s S T2明显高于健康对照组,证明s S T2可能作为诱骗受体中断I L-33/S T2L信号通路的转导[23]㊂此外,有临床研究[24]证明,s S T2的血浆水平与H B V相关的慢加急性肝衰竭的严重程度和死亡率有关,推测s S T2浓度升高可能表明肝细胞癌的预后差;而且,H B V感染的肝纤维化患者血清中s S T2表达水平高于非纤维化患者,推测外周循环中升高的s S T2可作为肝纤维化的生物学标志㊂3I L-33/S T2信号通路在肝脏疾病中的作用及机制3.1I L-33/S T2信号通路促进T h2型免疫应答在肝脏疾病中,I L-33既可以直接通过与T h2细胞㊃24㊃热带病与寄生虫学2021年2月第19卷第1期J T r o p D i s P a r a s i t o l F e b2021V o l19N o1表面的S T2结合,活化T h2细胞使其分泌细胞因子I L-4㊁I L-5㊁I L-13,调节肝脏免疫应答[25];也可以作为一种前炎性细胞因子,与I L C2㊁T r e g㊁D C㊁巨噬细胞㊁肥大细胞等表面的S T2L受体结合,使整个免疫环境朝着T h2型免疫应答的方向转变[26-27]㊂I L-33与S T2L结合后,募集下游的信号分子,如髓样分化因子88(M y e l o i d d i f f e r e n t i a t i o n f a c t o r88, M y D88)㊁I L-1受体相关激酶1(I L-1R e c e p t o r-a s s o-c i a t e d k i n a s e1,I R A K-1)㊁I L-1受体相关激酶4(I L-1R e c e p t o r-a s s o c i a t e d k i n a s e4,I R A K-4)和T N F受体相关因子6(T N F r e c e p t o r a s s o c i a t e d f a c t o r6, T R A F6),激活核因子κB(n u c l e a r f a c t o r-k a p p a B, N F-κB)和丝裂原活化激酶(m i t o g e n-a c t i v a t e d p r o-t e i n k i n a s e,MA P K)等,使细胞外信号调节激酶1/2(E x t r a c e l l u l a r s i g n a l-r e g u l a t e d k i n a s e1/2,E R K1/2)和p38丝裂原活化蛋白激酶激活,增加细胞因子的分泌,引起T h2型免疫应答[28]㊂3.2I L-33/S T2信号通路活化I L C2目前研究表明,I L C2在肝脏疾病中具有促进T h2型免疫㊁加剧肝纤维化以及参与组织保护和修复反应等作用㊂在病毒性肝炎中,I L C2表面的S T2L受体与肝细胞损伤坏死释放的I L-33结合,并激活MA P K和N F-κB 信号转录途径,释放I L-4㊁I L-5㊁I L-13等细胞因子,使病毒性肝炎趋向慢性化[21]㊂作为T h2型细胞因子的I L-13通过I L-4受体α链转导信号,或转录激活蛋白6信号通路启动H S C的活化和分化,激活的H S C通过增生和分泌E C M参加肝脏纤维化的形成[28]㊂此外,在胆道闭锁动物模型中,活化的I L C2s分泌I L-13促进胆管上皮细胞增殖及上皮修复[29]㊂在免疫性肝炎中,I L-33诱导I L C2释放双向调节蛋白(a m p h i r e g u l i n,A R E G),减轻肝脏病理损伤,促进组织修复[30]㊂3.3I L-33/S T2信号通路活化T r e g T r e g是机体内负反馈调控免疫反应的T细胞,具有特异性转录插头蛋白3(F o r k h e a d b o x p r o t e i n3,F o x p3),主要功能是抑制C D4+T细胞及多种细胞参与的免疫应答,产生免疫耐受,使机体处于免疫稳态㊂研究[31]表明,I L-33对T r e g的活化依赖于M y D88,I L-33与T r e g表面的S T2结合后激活M y D88,可使F o x p3+T r e g在体内大量扩增㊂早期炎症反应中,I L-33可以直接诱导T r e g表面S T2受体水平上调,分泌高水平的免疫抑制型细胞因子I L-10和转化生长因子-β(t r a n s f o r m i n g g r o w t h f a c t o r-b e t a,T G F-β),从而发挥T r e g的免疫抑制作用[32];但是过度的免疫抑制作用,会引起病原体逃逸,造成持续感染[33]㊂在C o n A诱导的免疫性肝炎中,I L-33可以同时特异性地扩增S T2+ F o x p3+T r e g和S T2+I L C2两种细胞群,但最终表现出以S T2+F o x p3+T r e g为主的免疫抑制效应,这种作用结果可能是I L-33/S T2信号通路活化T r e g 的作用大于其促进T h2型免疫应答的作用所致[34]㊂同时,有学者指出,在免疫性肝炎中,由I L-33诱导的T r e g也可能表现出T h2细胞的倾向性,通过表达G A T A3,与I L C2协同作用,发挥T h2型免疫效应[35]㊂在体外I L-33的诱导下,炎症部位S T2+ T r e g表达T h2型细胞因子I L-5和I L-13升高,这种变化与T r e g表达的T h2型转录因子G A T A3有关[36]㊂I L-33对T h2型免疫反应的促进作用,主要通过激活和募集G A T A3到F o x p3启动子区域直接调控F o x p3的表达,使T r e g失去免疫抑制作用,发挥T h2型免疫反应[36]㊂在肝纤维化和肝硬化中,I L-33通过和S T2+ T r e g结合可能发挥双向调节作用㊂一方面,活化的T r e g可以促进纤维化发生㊂慢性丙型肝炎中,纤维化的部位大量聚集T r e g,产生细胞因子I L-8,作用于H S C引起纤维化相关因子和胶原的表达上调[37]㊂此外,纤维化的发展与T r e g发挥类似T h2细胞的作用有关,I L-33的上调激活S T2+F o x p3+ T r e g,使其分化为T h2样细胞,促进纤维化的产生[38]㊂另一方面,T r e g通过分泌细胞因子I L-10发挥抗纤维化作用㊂在胆管结扎的大鼠模型中,抑制T r e g作用可导致I L-10的表达降低,肝脏纤维化的加重,并伴随着大量炎症细胞浸润[39]㊂在自身免疫性肝炎和丙型肝炎等肝脏炎性疾病中,T r e g释放的细胞因子I L-10和T G F-β1作用于肝星状细胞,发挥抑制免疫效应的作用,保护肝细胞并拮抗肝细胞损伤和肝纤维化㊂但是T G F-β1的分泌与肝脏的脂肪变性和纤维化呈正相关,提示T r e g在慢性肝病中可能发挥双向作用[39]㊂不同疾病模型中,I L-33活化的T r e g在组织损伤修复方面的功能有所差异㊂目前研究认为,此修复机制主要表现在两个方面:一是T r e g可以通过自身分泌T G F-β以及A R E G促进组织损伤修复;二是T r e g分泌的A R E G进一步促进组织内具有生物活性的T G F-β的低水平释放,诱导组织的持续再生[40]㊂虽然相关研究[41-42]证明,在肝脏疾病中,I L-33可以诱导大量S T2+T r e g产生并使其增殖活化,但是I L-33促进T r e g发挥组织修复作用的具体机㊃34㊃热带病与寄生虫学2021年2月第19卷第1期J T r o p D i s P a r a s i t o l F e b2021V o l19N o1制尚不清楚,有待深入研究㊂3.4I L-33/S T2信号通路活化其他免疫细胞依据功能不同,肝脏中的巨噬细胞可分为促进炎症的M1型巨噬细胞和抑制炎症的M2型巨噬细胞[43]㊂I L-33/S T2通路诱导T h2型细胞分泌相关细胞因子(I L-4㊁I L-13㊁I L-10等),活化巨噬细胞由M1型转变为M2型㊂M2型巨噬细胞可加强机体清除病原体的能力,并在炎症反应后期发挥抗炎作用,促进组织修复和纤维化[44]㊂纤维化阶段,I L-33/S T2通路诱导大量的T h2型细胞因子I L-13产生,I L-13使巨噬细胞极化为M2型,M2型巨噬细胞进一步释放T G F-β和I L-13,通过诱导成纤维细胞分化和刺激细胞外基质成分(如胶原)的产生,加速纤维化的进展[45-46]㊂同时,炎症反应中巨噬细胞本身就是I L-33的重要来源,因此,巨噬细胞可以通过释放I L-33和I L-13对纤维化的发展形成正向反馈调节机制[47]㊂此外,在肝损伤修复阶段,M2型巨噬细胞释放I L-10等抗炎细胞因子,发挥T h2型免疫抑制作用,加速组织重塑㊁诱导血管生成[48]㊂D C是典型的抗原提呈细胞,在机体免疫应答中起着重要作用,D C主要促进C D4+T细胞的分化方向[49]㊂D C表面表达S T2受体,R a n k等研究发现I L-33通过激活D C,促进C D4+T细胞向T h2型细胞分化,并释放I L-5和I L-13等炎性细胞因子㊂此外,M a t t a等[50]研究证明,I L-33通过活化D C,促进C D4+F o x p3+S T2+T r e g的扩增㊂因此,I L-33主要通过D C介导从而发挥T h2型免疫应答㊂肝脏疾病中,I L-33高表达的区域总能发现较多数量的肥大细胞,I L-33/S T2通路可以调控肥大细胞的增殖㊁存活及凋亡[27]㊂研究[51-52]发现,肝脏炎症中,I L-33在一定的条件下促进肥大细胞脱颗粒,释放I L-4㊁I L-5㊁I L-13,发挥免疫调控作用㊂肝纤维化过程中,肥大细胞既可以参与抗肝纤维化的T h2极化反应,产生I L-4和I L-10,也可以通过刺激T G F-β㊁血小板衍生生长因子㊁粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子等,促进肝纤维化的发生[53]㊂但是,不同肝脏疾病中I L-33活化肥大细胞的具体作用机制不明确,仍需进一步阐明㊂4结语综上所述,I L-33/S T2信号通路在肝脏疾病中高表达,是至关重要的免疫调节通路㊂肝脏损伤发生时,受损的肝实质细胞㊁肝窦内皮细胞㊁肝血管内皮细胞㊁肝脏巨噬细胞以及H S C等快速释放大量的I L-33,随后I L-33与免疫细胞(如T h2㊁T r e g㊁I L C2㊁D C等)表面的膜受体S T2L结合活化免疫细胞,活化的免疫细胞通过分泌相应的细胞因子(I L-5㊁I L-13㊁I L-10等)而发挥免疫效应㊂目前研究证实,I L-33/S T2信号通路在肝脏疾病中的作用主要包括调控免疫应答,促进肝脏纤维化以及促进损伤组织修复等㊂尽管关于此信号通路在肝脏疾病中的研究已经有很多报道,但不同疾病模型中,其具体作用机制不尽相同㊂因此,研究不同肝脏疾病模型中I L-33/S T2信号通路如何与下游免疫细胞结合及结合后不同的免疫调控机制,未来可以为肝脏疾病的临床治疗提供新的依据㊂参考文献[1] S c h m i t z J O w y a n g A O l d h a m E e t a l I L-33a n I n t e r l e u k i n-1-l i k e C y t o k i n e t h a t S i g n a l s v i a t h e I L-1R e c e p t o r-R e l a t e d P r o-t e i n S T2a n d I n d u c e s T H e l p e r T y p e2-A s s o c i a t e d C y t o k i n e sJ I mm u n i t y2005235479-4902 S u n Z J C h a n g B X G a o MM e t a l I L-33-S T2A x i s i n L i v e rD i s e a s e P r o g r e s s i o n a n d C h a l l e n g e J M e d i a t o r s I n f l a mm2017201753142133M a t t e o n i C A Y o u n o s s i Z M G r a m l i c h T e t a l N o n a l c o h o l i cf a t t y l i v e r d i s e a s e a s p e c t r u m o f c l i n i c a l a n d p a t h o l og i c a l s e-v e r i t y J G a s t r o e n t e r o l o g y199911661413-14194 G a o Y J L i u Y Y a n g M e t a l I L-33t r e a t m e n t a t t e n u a t e d d i e t-i n d u c e d h e p a t i c s t e a t o s i s b u t a g g r a v a t e d h e p a t i c f i b r o s i s JO n c o t a r g e t201672333649-336615 B a r b i e r L F e r h a t M S a l a méE e t a l I n t e r l e u k i n-1F a m i l y C y-t o k i n e s K e y s t o n e s i n L i v e r I n f l a mm a t o r y D i s e a s e s J F r o n-t i e r s i n I mm u n o l o g y20191020146 M e h r a j V P o n t e R R o u t y J P T h e D y n a m i c R o l e o f t h e I L-33S T2A x i s i n C h r o n i c V i r a l-i n f e c t i o n s A l a r m i n g a n d A d j u v a n-t i n g t h e I mm u n e R e s p o n s e J E B i o M e d i c i n e20169C37-447 D u X X S h i Y Y a n g Y e t a l D AM P m o l e c u l a r I L-33a u g m e n t sm o n o c y t i c i n f l a mm a t o r y s t o r m i n h e p a t i t i s B-p r e c i p i t a t e d a-c u t e-o n-c h r o n i c l i v e r f a i l u r e J L i v e r I n t2018382229–2388 L i a n g Y J i e Z H o u L e t a l I L-33I n d u c e s N u o c y t e s a n d M o d-u l a t e s L i v e r I n j u r y i n V i r a l H e p a t i t i s J J I mm u n o l2013190115666-56759M a L Z h a n g L Z h u a n g Y e t a l S e r u m L e v e l s o f I L-33a n dC o r r e l a t i o n w i t h I L-4I L-17A a n d H y p e r g a mm a g l o b u l i n e m i ai n P a t i e n t s w i t h A u t o i mm u n e H e p a t i t i s J M e d i a t o r s I n-f l a mm 20182018796465410 M e r y l i n C M a e v a N M a t t h e w S e t a l I n d r u g-i n d u c e d i m-m u n e-m e d i a t e d h e p a t i t i s i n t e r l e u k i n-33r e d u c e s h e p a t i t i s a n di m p r o v e s s u r v i v a l i n d e p e n d e n t l y a n d a s a c o n s e q u e n c e o fF o x P3+T-c e l l a c t i v i t y J C e l l M o l I mm u n o l2019168706-71711曾晓王洪武基于H S C的肝纤维化发病及治疗研究进展J国际免疫学杂志2011345293-29612 T h o m a s AW F i b r o t i c d i s e a s e a n d t h e T H1T H2p a r a d i g m㊃44㊃热带病与寄生虫学2021年2月第19卷第1期J T r o p D i s P a r a s i t o l F e b2021V o l19N o1J N a t R e v I mm u n o l200448583-59413 M a r v i e P L i s b o n n e M L'h e l g o u a l c'h A e t a l I n t e r l e u k i n-33o v e r e x p r e s s i o n i s a s s o c i a t e d w i t h l i v e r f i b r o s i s i n m i c e a n d h u-m a n s J J C e l l M o l M e d2010146b1726-173914 Y a n g Y W a n g J L i Y e t a l R o l e o f I L-33e x p r e s s i o n i n o n c o-g e n e s i s a n d d e v e l o p m e n t o f h u m a n h e p a t o c e l l u l a r c a r c i n o m aJ O n c o l L e t t2016121429-43615 B r u n n e r S M R u b n e r C K e s s e l r i n g R e t a l T u m o r-i n f i l t r a-t i n g i n t e r l e u k i n-33-p r o d u c i n g e f f e c t o r-m e m o r y C D8+T c e l l si n r e s e c t e d h e p a t o c e l l u l a r c a r c i n o m a p r o l o n g p a t i e n t s u r v i v a lJ H e p a t o l o g y20156161957-196716 L i Z Y X i a o L Z L i n G Y e t a l C o n t r i b u t i o n o f t i s s u e t r a n s-g l u t a m i n a s e t o t h e s e v e r i t y o f h e p a t i c f i b r o s i s r e s u l t i n g f r o mS c h i s t o s o m a j a p o n i c u m i n f e c t i o n t h r o u g h t h e r e g u l a t i o n o fI L-33S T2e x p r e s s i o n J P a r a s i t V e c t o r s201912130217 R o s t a n O G a n g n e u x J P P i q u e t-P e l l o r c e C e t a l T h e I L-33S T2A x i s I s A s s o c i a t e d w i t h H u m a n V i s c e r a l L e i s h m a n i a s i sa n d S u p p r e s s e s T h1R e s p o n s e s i n t h e L i v e r s o f B A L B c M i c eI n f e c t e d w i t h L e i s h m a n i a D o n o v a n J m B i o201345e00383-1318 F e n g L G u o Y C h e n g F e t a l E f f e c t s o f P r e t r e a t m e n t W i t hY i s h e n g I n j e c t i o n o n R e n a l W a r m I s c h e m i a R e p e r f u s i o n I n j u-r y i n M i c e J T r a n s p l a n t P r o c20104251545-154919 H a r d m a n C O g g G I n t e r l e u k i n-33f r i e n d a n d f o e i n t y p e-2i mm u n e r e s p o n s e s J C u r r O p i n I mm u n o l20164216-2420 G r i e s e n a u e r B P a c z e s n y S T h e S T2I L-33A x i s i n I mm u n eC e l l s d u r i n g I n f l a mm a t o r yD i s e a s e s J F r o n t I mm u n o l2017847521 P e n g M J Y a n g X F W e i X e t a l I n f l u e n c e o f h e p a t i t i s B v i-r u s i n f e c t i o n o n i n t r a h e p a t i c n a t u F i b r o t i c d i s e a s r a l k i l l e r c e l l sa n d i n n a t e l y m p h o i d c e l l2J J C l i n H e p a t o l201632101883-188722 S c h i e r i n g C K r a u s g e r u b e r T C h o m k a A e t a l T h e a l a r m i nI L-33p r o m o t e s r e g u l a t o r y T-c e l l f u n c t i o n i n t h e i n t e s t i n eJ N a t u r e20145137519564-56823 W a n g J C a i Y J F e n g J Y e t a l S e r u m I L-33l e v e l s a r e a s s o c i-a t e d w i t h l i v e r d a m a g e i n p a t i e n t s w i t h c h r o n i c h e p a t i t i s BJ J I n t e r f e r o n C y t o k i n e R e s2012326248-25324 L e i Z Y M a o Z S Z h u J Y e t a l S o l u b l e S T2p l a s m a c o n c e n t r a-t i o n s p r e d i c t m o r t a l i t y i n H B V-r e l a t e d a c u t 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L-33d i f f e r e n t i a l l y r e g u l a t e t h e f u n c t i o n a l s p e c i a l i s a t i o no f F o x p3+r e g u l a t o r y T c e l l s d u r i n g m u c o s a l i n f l a mm a t i o nJ M u c o s a l I mm u n o l2019123746-76034 G o n z a l e z-P o l o V P u c c i-M o l i n e r i s M C e r v e r a V e t a l G r o u p2i n n a t e l y m p h o i d c e l l s e x h i b i t p r o g r e s s i v e l y h i g h e r l e v e l s o fa c t i v a t i o n d u r i n g w o r s e n i n g o f l i v e r f ib r o s i s J A n n H e p a-t o l2019182366-37235 C h e n C C K o b a y a s h i T I i j i m a K e t a l I L-33d y s r e g u l a t e sr e g u l a t o r y T c e l l s a n d i m p a i r s e s t a b l i s h e d i mm u n o l o g i c t o l e r-a n c e i n t h e l u n g s J J A l l e r g y C l i n I mm u n o l201714051351-1363136736 W o h l f e r t E A G r a i n g e r J R B o u l a d o u x N e t a l G A T A3c o n-t r o l s F o x p3+r e g u l a t o r y T c e l l f a t e d u r i n g i n f l a mm a t i o n i nm i c e J J C l i n I n v e s t2011121114503-451537 L a n g h a n s B K räm e r B L o u i s M e t a l I n t r a h e p a t i c I L-8p r o-d u c i n g F o x p3+C D4+re g u l a t o r y T c e l l s a n df i b r og e n e s i s i nc h r o n i c h e p a t i t i s C J J H e p a t o l2013592229-23538 M a c D o n a l d K G D a w s o n N A H u a n g Q e t a l R e g u l a t o r y Tc e l l s p r od u ce p r of i b r o t i c c y t o k i n e s i n t h e s k i n o f p a t i e n t s w i t hs y s t e m i c s c l e r o s i s J J A l l e r g y C l i n I mm u n o l20151354946-955e939 K a t z S C R y a n K A h m e d N e t a l O b s t r u c t i v e j a u n d i c e e x-p a n d s i n t r a h e p a t i c r e g u l a t o r y T c e l l s w h i c h i m p a i r l i v e r Tl y m p h o c y t e f u n c t i o n b u t m o d u l a t e l i v e r c h o l e s t a s i s a n d f i b r o-s i s J J I mm u n o l201118731150-115640 D i e t m a r M Z C a r l o s MM J o h a n n a A K I mm u n e-a n d n o n-i m-m u n e-m e d i a t e d r o l e s o f r e g u l a t o r y T-c e l l s d u r i n g w o u n d h e a l-i n g J I mm u n o l o g y20191573190-19741 B r a n k a P M i j o G Jür g e n P e t a l I L-33S T2p a t h w a y d r i v e sr e g u l a t o r y T c e l l d e p e n d e n t s u p p r e s s i o n o f l i v e r d a m a g e u p o nc y t o m e g a l o v i r u s i n f e c t i o n J P L o S P a t h o g2017134e100634542 Z a i s s D M M i n u t t i C M K n i p p e r J A I mm u n e-a n d n o n-i m-m u n e-m e d i a t e d r o l e s o f r e g u l a t o r y T-c e l l s d u r i n g w o u n dh e a l i n g J I mm u n o l o g y20191573190-197[43]卢先明,张水军.肝脏巨噬细胞极化在肝脏缺血再灌注损伤中的作用及机制研究进展[J].河南医学研究,2019,28(11): 2109-2111.[44] P i n e r o s A R C a m p o s L W F o n s e c a D M e t a l M2m a c r o p h a-g e s o r I L-33t r e a t m e n t a t t e n u a t e o n g o i n g M y c o b a c t e r i u m t u-b e rc u l o s i s i n f e c t i o n J S c i R e p201774124045J o h n A E W i l s o n M R H a b g o o d A e t a l L o s s o f e p i t h e l i a l G qa n d G11s i g n a l i n g i n h ib i t s T G Fβp r o d uc t i o n b u t p r o m o t e s I L-33-m e d i a t e d m a c r o p h a g e p o l a r i z a t i o n a n d e m p h y s e m a J S c i S i g n a l20169451r a10446 C a y r o l C G i r a r d J P I n t e r l e u k i n-33I L-33a n u c l e a r c y t o-k i n e f r o m t h e I L-1f a m i l y J I mm u n o l R e v20182811㊃54㊃热带病与寄生虫学2021年2月第19卷第1期J T r o p D i s P a r a s i t o l F e b2021V o l19N o1154-16847 L i D G u a b i r a b a R B e s n a r d A G e t a l I L-33p r o m o t e s S T2-d e p e n d e n t l u n g f i b r o s i s b y t h e i n d u c t i o n o f a l t e r n a t i v e l y a c t i-v a t e d m a c r o p h a g e s a n d i n n a t e l y m p h o i d c e l l s i n m i c e J JA l l e r g y C l i n I mm u n o l201413461422-1432e1148 S u n Y Y L i X M e n g X M e t a l M a c r o p h a g e P h e n o t y p e i nL i v e r I n j u r y a n d R e p a i r J S c a n d J I mm u n o l2017853166-17449 H y e o n g j i n N M i n k y o u n g C Y e o n s e o k C R e g u l a t i o n o f T h2C e l l I mm u n i t y b yD e n d r i t i c C e l l s J I mm u n e N e t w o r k20161611-1250 M a t t a B M L o t t J M M a t h e w s L R e t a l I L-33I s a n U n c o n-v e n t i o n a l A l a r m i n T h a t S t i m u l a t e s I L-2S e c r e t i o n b y D e n d r i t-i c C e l l s T o S e l e c t i v e l y E x p a n d I L-33R S T2+R e g u l a t o r y TC e l l s J J I mm u n o l201419384010-402051 J u n t t i l a I S W a t s o n C K u mm o l a L e t a l E f f i c i e n t c y t o k i n e-i n d u c e d I L-13p r o d u c t i o n b y m a s t c e l l s r e q u i r e s b o t h I L-33a n d I L-3J J A l l e r g y C l i n I mm u n o l20131323704-71252 K o m a i-K o m a M B r o m b a c h e r F P u s h p a r a j P N I n t e r l e u k i n-33a m p l i f i e s I g E s y n t h e s i s a n d t r i g g e r s m a s t c e l l d e g r a n u l a t i o nv i a i n t e r l e u k i n-4i n n aïv e m i c e J A l l e r g y20126791118-112653W e i s k i r c h e n R M e u r e r S K L i e d t k e C e t a l M a s t C e l l s i n L i v e r F i b r o g e n e s i s J C e l l s20198111429收稿日期:2020-09-04本文编辑:张光明(上接第40页)138例晚期血吸虫病重度脾功能亢进患者围术期护理干预研究发现,经术前心理干预,观察组术后S A S㊁S D S评分较术前降低,该研究结果与文献[8-9]报道一致,表明对巨脾型晚期血吸虫病患者,尤其是重度脾功能亢进患者围术期实施针对性的心理干预,可有效改善患者焦虑㊁抑郁情绪,减轻心理症状,促进患者康复㊂本研究在进行一般护理的同时,观察组术后采取了饮食护理和管道护理,使肠道蠕动恢复㊁肛门排气后,开始进食少量流质等干预措施㊂两组患者恢复时间比较发现:观察组首次肛门排气时间㊁下床活动时间及排大便时间较对照组一致缩短;观察组患者的住院时间及医疗费用,比对照组减少,这些结果与文献报道[10-12]也基本一致㊂晚期血吸虫病门静脉高压症术后近期并发症的发生与门静脉内径㊁A/G比值㊁出血史㊁术中出血量㊁留置胃管时间及术后镇痛等因素密切相关,门静脉内径越大㊁A/G比值越低㊁有出血史㊁术中出血量越多㊁留置胃管时间越长的患者发生术后近期并发症的风险越大,且以术中出血量影响最大,而适当的术后镇痛有益于减少术后近期并发症的发生[13-14]㊂据报道[6],对在8240例门静脉高压症手术病例进行回顾性分析发现,术后1个月内并发症发生率为19.66%,其中肺部感染为3.73%,腹腔内出血为2.45%㊂本研究中,观察组患者近期并发症发生率为4.35%,而对照组并发症发生率为17.39%,观察组患者并发症发生率明显低于对照组㊂因此,做好门静脉高压患者手术前后的护理工作,对减少并发症的发生,促进患者早日恢复正常生活起关键作用[15]㊂综上所述,对巨脾型晚期血吸虫病患者采用术前心理干预护理,术后防腹腔内出血护理㊁防感染护理㊁防门静脉血栓形成护理,尤其是针对预防近期并发症的护理,对改善患者心理状态㊁降低并发症发生风险㊁促进患者快速康复有明显效果㊂参考文献[1]黄先龙,王方红,张建凯.晚期血吸虫病门脉高压症术后门静脉血栓形成的危险因素分析[J].中国血吸虫病防治杂志, 2015,27(2):177-179.[2]李绍琼.脾切除断流术后门静脉血栓形成的危险因素分析及健康教育对预防效果的影响[J].血栓与止血学,2016,22(4): 453-456.[3]李岳生.血吸虫病实用防治技术[M].北京:人民卫生出版社,2010:147-158.[4]来如意,何玉,李丽乐,等.埃及血吸虫病患者负性情绪个性化心理干预效果观察[J].热带病与寄生虫学,2016,14(2):106-107.[5]任光辉.临床血吸虫病学[M].北京:人民卫生出版社,2009:391-437.[6]陈学金,郭继雄,刘佳薪,等.门静脉高压症术后近期并发症的分析[J].中国普通外科杂志,2005,4(6):413-416. [7]薛薇.S P S S统计分析方法与应用[M].第3版.北京:电子工业出版社,2013:100-105.[8]周瑞红,刘佳新,潘洁,等.临床护理路径在巨脾型晚期血吸虫病快速康复外科流程中的应用[J].中国血吸虫病防治杂志, 2015,27(5):506-509.[9]潘洁,邵志伟,刘玲,等.心理干预对巨脾型晚期血吸虫病围术期患者负性情绪的影响研究[J].当代护士(下旬刊),2014(11):132-134.[10]姜淑娟.门静脉高压症手术治疗的术后护理要点分析[J].当代医学,2016,22(11):106-107.[11]张伯秀.门静脉高压症患者术后的护理[J].临床医药文献电子杂志,2016,3(11):2091,2094.[12]张苗.门静脉高压症患者手术前后常见问题的护理体会[J].中国现代药物应用,2014,8(21):214.[13]周瑞红,黄民主,明辉,等.血吸虫性门静脉高压症术后近期并发症危险因素研究[J].中国血吸虫病防治杂志,2011,23(1):42-47.[14]王俊.门静脉高压症脾切除术后血栓形成的危险因素分析及护理对策[J].临床护理杂志,2018,17(1):47-50. [15]纪付红,林红.肝硬化门静脉高压致上消化道出血的护理体会[J].东南国防医药,2016,18(3):319,322.收稿日期:2020-05-22本文编辑:王毓洁㊃64㊃热带病与寄生虫学2021年2月第19卷第1期J T r o p D i s P a r a s i t o l F e b2021V o l19N o1。

大黄酸对过敏性休克大鼠组织中IL-33、ST2表达研究发布时间：2023-06-28T11:23:42.106Z 来源：《中国医学人文》2023年2月2期作者：吕婷卢凤美通讯作者刘东璞纪晓璐薛超彭玲[导读]大黄酸对过敏性休克大鼠组织中IL-33、ST2表达研究吕婷卢凤美通讯作者刘东璞纪晓璐薛超彭玲（佳木斯大学基础医学院微生态-免疫调节网络与相关疾病重点实验室；黑龙江佳木斯154007）[摘要] 目的通过在大黄酸干预下检测OV A致过敏性休克大鼠组织中IL-33和ST2的表达变化情况，分析大黄酸对过敏性休克大鼠的影响，以期为大黄酸对过敏性休克的预防和治疗提供理论依据。

方法 SD雄性大鼠60只，随机分为正常对照组（Con）、过敏性休克模型组（AS）、大黄酸预防组（PG）、大黄酸治疗组（TG）各15只。

HE染色观察肺组织病理改变、IHC染色观察肺组织IL-33、ST2蛋白表达、qRT-PCR检测肺组织IL-33、ST2 mRNA表达。

结果 HE染色示Con组无明显异常。

AS组、PG组、TG组可见肺泡间隔断裂伴不同程度嗜酸性粒细胞浸润，毛细血管扩张充血。

IHC结果示AS组IL-33、ST2强阳性表达，PG组和TG组呈阳性表达，Con组呈阴性表达。

qRT-PCR结果示AS组IL-33、ST2表达明显高于PG组、TG组和Con组。

其中，TG组表达低于PG组，差异均具有统计学意义（P<0.05）。

结论大黄酸对OV A 致过敏性休克大鼠有预防治疗作用，且可能通过IL-33、ST2信号通路实现。

[关键词] 大黄酸；过敏性休克；IL-33；ST2；过敏性休克是指以IgE介导、引起炎症介质释放为基础的Ⅰ型变态反应导致的休克，发病急、风险高[1]。

流行病学调查发现我国的过敏性疾病发病率仍呈上升趋势[2]。

因此准确找到休克病因并积极开展治疗十分重要。

过敏性休克也是少见的可防可控的疾病之一[3]。

大黄、何首乌等传统中草药主要由大黄酸组成，药理作用极为宽泛，包括抗炎、抗肿瘤、降糖调脂等。

心脏标志物ST2是白细胞介素-1受体家族成员[1]。

1989年日本学者Shin-ichi Tominaga首次报道了ST2蛋白[2]。

2002年，美国哈佛大学医学院附属布莱根妇女医院的Richard Lee团队首次阐述了ST2与心脏的关系[3]。

2005年发现的白介素-33（IL-33）是其特异性功能配体[4]。

ST2蛋白有两个亚型直接与心脏病的进程密切相关：可溶性形式（简称可溶性ST2或sST2）和跨膜受体的形式（ST2L）。

在心脏应激状态下，可溶性ST2的表达上调。

IL-33与ST2L结合，在心脏疾病或损伤时，引起对心脏功能的保护作用。

可溶性ST2竞争性地和IL-33结合，从而减少IL-33和ST2L的结合，从而降低心脏保护[1]。

人类的ST2蛋白全称为生长刺激表达基因2蛋白（growth STimulation expressed gene 2），另一个别名为肿瘤发生抑制蛋白2（Suppression of Tumorigenicity 2）[5,6]。

后者是最早使用的名称。

人类的可溶性ST2蛋白（简称ST2或ST2蛋白）即可溶性生长刺激表达基因2蛋白。

美国FDA、欧洲CE和中国CFDA注册使用的名称为可溶性生长刺激表达基因2蛋白。

ST2蛋白目前已被纳入美国心衰管理指南和《中国心力衰竭诊断和治疗指南2014》。

它主要用于评估急性心力衰竭和慢性心力衰竭病人的危险分级、预后并指导医生药物治疗。

[7,8]可溶性ST2蛋白的特点：1．独立心衰预后效果，比绝大多数心脏标志物如半乳糖凝集素-3 (galectin-3) 、生长分化因子-15(GDF-15)和高敏肌钙蛋白T(hsTNT)有效[9,10]。

2．ST2的浓度不受如年龄、性别、种族、BMI指数、肾功能等因素的干扰。

3．ST2是一个单一阈值心衰标志物。

心力衰竭患者体内升高的ST2表明患者的心衰进程、再住院率、心脏移植和死亡风险加大[11~13]。

白细胞介素33与支气管哮喘的研究进展李敏【期刊名称】《医学综述》【年(卷),期】2012(018)007【摘要】白细胞介素33(IL-33)是IL-1家族的最新成员,它结合IL-1受体家族成员ST2介导其生物学效应.IL-33具有双重作用:作为一种细胞内核因子具有调节转录作用;作为一种前炎性细胞因子可引起组织特异性免疫病理改变.IL-33促进Th2细胞因子的产生,在哮喘等慢性炎症性疾病中发挥重要作用.IL-33在哮喘病发病机制中的作用并不清楚,科研人员仍在不断地对其进行深入研究.%Interleukin-33( IL-33 )is a most-recently discovered cytokine of IL-1 family, which combines with ST2, member of IL-1 receptor family, to mediate its biological effects. IL-33 can act both as a nuclear factor with the function of transcription regulation and as a pro-inflammatory cytokine wth the function of inducing tissue-specific immunopathological changes. IL-33 promotes Th2 cytokine generation, and it plays an important role in chronic inflammatory diseases such as asthma. IL-33 role in asthma pathologenesis is not clear yet,where continuous effort has been made in the research field so far.【总页数】3页(P964-966)【作者】李敏【作者单位】汕头大学医学院炎症与免疫性疾病研究所,广东,汕头,515041【正文语种】中文【中图分类】Q71;R392【相关文献】1.白细胞介素33及其受体肿瘤抑制素2的生物学作用及其在疾病中的研究进展[J], 刘君钊;刘铮;刘鸿;李燕2.白细胞介素33与乳腺癌关系的研究进展 [J], 李玉容;莫世友;刘新福;张辉3.支气管哮喘患儿白细胞介素33与气道炎性反应的相关性研究 [J], 刘淑萍;马冉;李祥安4.白细胞介素33与哮喘关系的研究进展 [J], 汪忆梦(综述);宋传旺(审校)5.白细胞介素33与慢性心力衰竭的相关性研究进展 [J], 董海秋;董梅(综述);任法新(审校)因版权原因，仅展示原文概要，查看原文内容请购买。

doi：10.3969/j.issn.1000-484X.2023.11.023IL-33及其受体ST2L在银屑病患者外周血T细胞及皮损组织中的表达①张丽丽刘霄霄孙瑞雪王菲杜红阳（锦州医科大学附属第一医院皮肤科，锦州121012）中图分类号R758.63 文献标志码 A 文章编号1000-484X（2023）11-2377-06［摘要］目的：研究IL-33及其受体ST2L在银屑病患者外周血T细胞和皮损组织中的表达。

方法：采用免疫组织化学法检测寻常型银屑病（PV组）、脓疱型银屑病（PP组）和色素痣切除者［为对照组（CON组）］皮损中IL-33、ST2L的表达和分布。

分别采用免疫印迹法和RT-PCR法检测经IL-17A诱导后Jurkat T细胞、HaCat角质形成细胞中IL-33及IL-33 mRNA的表达情况；用同样的方法检测经IL-33诱导后Jurkat T细胞、PV组T细胞、PP组T细胞、CON组T细胞中ST2L及ST2L mRNA表达情况。

结果：PV组和PP组患者的皮损中，观察到IL-33及其受体ST2L蛋白在表皮和真皮细胞中均有不同密度的阳性染色。

CON组T 细胞中表达微量IL-33蛋白，但在银屑病组中，包括PV组和PP组中T细胞有IL-33蛋白明显表达，PP组表达量大于PV组，差异有统计学意义（P<0.05）；IL-33诱导Jurkat T细胞、PV组和PP组患者T细胞表达一定量ST2L蛋白和mRNA，呈剂量依赖性；PV 组和PP组中ST2L蛋白表达高于在同一浓度CON组IL-33诱导产生的ST2L水平，差异具有统计学意义（P<0.05）；IL-17A诱导Jurkat T细胞产生IL-33蛋白和mRNA呈一定量效和时效关系；IL-17A诱导HaCat角质形成细胞表达IL-33蛋白和mRNA，呈剂量依赖性，IL-33蛋白主要在HaCat角质形成细胞的细胞核中表达，部分胞质有一定表达，且IL-17A高浓度刺激后，其表达量明显增加。

Il-33及其受体ST2与子痫前期相关性的研究的开题
报告
一、研究背景
子痫前期是孕妇晚期患上的一种妊娠并发症，是导致产妇病亡和胎儿病变的主要原因之一。

近年来，研究表明，IL-33及其受体ST2在子痫前期发病机制中可能发挥了重要作用。

二、研究目的
本研究旨在探究IL-33及其受体ST2在子痫前期中的表达情况及其与该疾病的发病风险的相关性，为该疾病的诊断和治疗提供科学依据。

三、研究内容及方法
选取25例健康孕妇和25例子痫前期孕妇，采用酶联免疫吸附试验（ELISA）检测其血清IL-33水平；采用免疫组化法、实时荧光定量PCR 技术和Western印迹法检测IL-33及其受体ST2在孕妇子宫内膜组织中的表达情况；同时，分析IL-33与其受体ST2在孕妇子宫内膜组织中的亚细胞定位。

四、研究预期结果
预计在子痫前期孕妇中，IL-33及其受体ST2在孕妇子宫内膜组织中的表达和血清水平明显高于健康孕妇；同时，IL-33与其受体ST2在子痫前期孕妇子宫内膜组织中可能存在特定的亚细胞定位。

五、研究意义
本研究将深入探究IL-33及其受体ST2在子痫前期中的作用机制，为该疾病的诊断和治疗提供新的科学依据，有望为孕妇的健康保障提供重要帮助。

白细胞介素33在支气管哮喘中的作用及其研究现状白细胞介素33（Interleukin-33，IL-33）是一种新发现的细胞因子，属于白细胞介素-1家族。

它被广泛表达在多种细胞类型中，包括上皮细胞、内皮细胞和巨噬细胞等。

IL-33通过结合其受体ST2L，参与多种炎症反应和免疫调节。

近年来，研究者们逐渐认识到IL-33在支气管哮喘中的重要作用，并对其进行了广泛的研究。

支气管哮喘是一种慢性气道炎症性疾病，主要特征是气道高反应性和可逆的气流受限。

IL-33在支气管哮喘中发挥重要作用的证据包括：（1）IL-33和ST2L在哮喘患者的气道组织和分泌物中表达增加；（2）动物实验发现，IL-33能引起气道高反应性、黏液过度分泌和肺部嗜酸性粒细胞浸润，这些是哮喘的典型特征；（3）抑制IL-33信号通路可以减轻哮喘的病理改变和症状。

因此，IL-33被认为是支气管哮喘发展和进展的重要因子之一IL-33通过结合其受体ST2L，激活多种信号通路，包括NF-κB、MAPK和STAT等。

在气道上皮细胞中，IL-33的信号通路激活可导致炎症介质的产生，如IL-6、IL-8和TNF-α等，这些介质进一步诱导气道炎症和肺部组织损伤。

IL-33还能调节免疫细胞的功能，特别是调节Th2细胞的活化和分泌，进一步促进气道炎症的发生。

此外，IL-33还能影响调节性T细胞（Treg）的数量和功能，降低Treg的抑制作用，使得炎症反应更加活化。

总之，IL-33通过多种途径参与支气管哮喘的发生和发展。

目前，关于IL-33在支气管哮喘中的研究主要集中在以下几个方面：（1）IL-33及其受体ST2L在哮喘患者中的表达水平变化及其与疾病的密切关系。

研究发现，哮喘患者的IL-33和ST2L表达较健康对照组明显升高，并与哮喘的严重程度相关。

（2）IL-33通过调节炎症介质的产生和免疫细胞的活化，进一步参与气道炎症的形成和持续。

研究显示，抑制IL-33信号通路可以减轻气道炎症和改善肺部功能。

・综述・ 白细胞介素33及其受体肿瘤抑制素2的生物学作用及其在疾病中的研究进展刘君钊　刘铮　刘鸿　李燕【摘要】白细胞介素33及其受体肿瘤抑制素2近年来受到越来越多的关注，在自身免疫性疾病、感染性疾病、超敏反应性疾病等方面均发挥着相应作用，其不同程度的激活对疾病产生不同调节作用，影响着疾病的发展及转归。

本文对其生物学作用及近年来在多种疾病中的研究进展作相关综述。

【关键词】 白细胞介素类； 肿瘤抑制蛋白质类Biological functions and research progress of interleukin-33 and its receptor ST2 in diseases LiuJunzhao, Liu Zheng, Liu Hong, Li Yan. Department of Emergency, the Second Hospital of Shanxi MedicalUniversity, Taiyuan 030001, ChinaCorresponding author: Li Yan, Email: liyan981014@【Abstract】Interleukin-33 (IL-33) and its receptor suppression of tumorigenicity 2 (ST2) are underincreasing attentions in recent years, they play respective roles in autoimmune diseases, infective diseasesand allergic diseases. Their activation degree attributes to the extend of diseases and gives an impact on theoutcome of diseases. This essay reviewed the biological functions and recent research progress of IL-33and ST2.【Key words】 Interleukins;Tumor suppressor proteins白细胞介素（interleukin，IL）-33是IL-1家族中的新成员，研究证实，其水平可在自身免疫性疾病中明显升高，且升高程度与病情严重程度明显相关，对于皮肤感染、脓毒症等感染性疾病，IL-33水平的持续升高可对机体产生保护作用，进而改善疾病预后。

㊃综 述㊃D O I :10.3760/c m a .j.i s s n .1673-436X.2016.17.010作者单位:200240复旦大学附属上海市第五人民医院呼吸内科通信作者:揭志军,E m a i l :j i e z jl x h @163.c o m I L -33/S T 2轴在呼吸道病毒感染免疫中的作用陈家君 冯净净 揭志军ʌ摘要ɔ I L -33是I L -1家族的新成员,它能通过结合I L -1受体家族中的孤儿受体S T 2发挥其生物学效应㊂很多研究证实呼吸道病毒感染可刺激机体多种细胞显著表达及分泌I L -33,I L -33作用于靶细胞表面S T 2受体,从而启动T 辅助细胞(Th e l p e r ,T h )2型免疫反应,介导呼吸道病毒感染相关疾病㊂抗I L -33抗体或抗S T 2抗体阻断I L -33/S T 2轴及上述免疫反应,从而有可能为治疗呼吸道病毒感染相关疾病提供新靶点㊂ʌ关键词ɔ 白细胞介素33;呼吸道病毒感染基金项目:国家自然基金项目(81370131);上海市卫生系统优秀学科带头人(13B 034)T h e r o l e o f I L -33/S T 2a x i s i nt h e i m m u n e r e s p o n s e s i n d u c e db y r e s p i r a t o r y vi r a l i n f e c t i o n C h e nJ i a j u n ,F e n g J i n g j i n g ,J i e Z h i j u n .D e p a r t m e n to f R e s p i r a t o r y M e d i c i n e ,t h e F i f t h P e o p l e ᶄs H o s p i t a lo f S h a n g h a i ,F u d a nU n i v e r s i t y ,S h a n g h a i 200240,C h i n a C o r r e s p o n d i n g a u t h o r :J i eZ h i j u n ,E m a i l :j i e z jl x h @163.c o m ʌA b s t r a c t ɔ I n t e r l e u k i n (I L )-33i sar e c e n t l y d i s c o v e r e dc y t o k i n eo fI L -1c y t o k i n ef a m i l y,w h i c h c o m b i n e sw i t hS T 2,a no r p h a n I L -1f a m i l y r e c e p t o r ,t om e d i a t e i t s b i o l o gi c a l e f f e c t s .P r e v i o u s s t u d i e s h a v e r e v e a l e d t h a t r e s p i r a t o r y v i r a l i n f e c t i o n c o u l d s t i m u l a t e t h e c e l l s a n d i n d u c e s i g n i f i c a n t l y e x p r e s s i o no f I L -33m R N Aa n d p r o t e i n .I L -33,c o m b i n i n g w i t hS T 2e x p r e s s e do nt a r g e tc e l l s ,i n i t i a t e d T h e l p e r2-t y pe i nf l a mm a t o r y r e s p o n s e s .H o w e v e r ,a n t i -I L -33a n t i b o d y o ra n t i -S T 2a n t i b o d y c a ni n h i b i tT h 2r e s p o n s e s ,w h i c hm igh t p r o vi d e a n e w p o t e n t i a l t h e r a p e u t i c a p p r o a c h t o t r e a t t h e d i s e a s e s i n d u c e db y r e s p i r a t o r y vi r a l i n f e c t i o n .ʌK e y w o r d s ɔ I n t e r l e u k i n -33;R e s p i r a t o r y v i r a l i n f e c t i o n F u n d p r o g r a m:N a t i o n a lN a t u r a lS c i e n c eF u n d (81370131);O u t s t a n d i n g A c a d e m i cL e a d e ro fH e a l t h S y s t e mi nS h a n gh a i (13B 034) 与大多数病毒感染作为经典T h 1型免疫反应启动者不同,呼吸道病毒感染可刺激机体产生T h 2型免疫反应㊂最近国内外一些研究表明,呼吸道病毒感染可诱导机体产生I L -33,I L -33通过其受体S T 2调节T h 2细胞㊁肥大细胞㊁嗜酸粒细胞(e o s i n o p h i l ,E O S )及平滑肌细胞等诱导T h 2型细胞因子的产生,从而介导炎症和免疫反应㊂现就I L -33/S T 2轴的生物学功能及其在呼吸道病毒感染免疫中的作用予以综述㊂1 I L -33的生物学特性1.1 I L -33结构与表达 I L -33最初被命名为高内皮微静脉的一种核因子(n u c l e a rf a c t o rf r o m h i g h e n d o t h e l i a l v e n u l e s ,N F -H E V )[1]㊂2005年I L -33被S c h m i t z 等[2]使用计算机序列分析鉴定为一种促炎性细胞因子,属于I L -1家族新成员㊂I L -33主要表达在机体屏障或防御系统组织的细胞中[3],尤其是暴露在外界环境的内皮细胞和上皮细胞,例如皮肤㊁胃肠道和肺组织的上皮细胞和(或)内皮细胞[4]㊂并发现在大多数组织的大小血管的内皮细胞㊁人类多种肿瘤内皮细胞核内均有表达㊂根据其主要表达于上皮细胞和内皮细胞的特征,推测I L -33可能是一种警报素,在内皮细胞或上皮细胞遭到损伤或炎症因素损害时作为一种内源性的危险信号向免疫系统发出警报[4]㊂1.2 I L -33受体 I L -33是I L -1受体家族成员S T 2的配体,S T 2主要表达于肥大细胞和T h 2细胞[2],在E O S ㊁嗜碱粒细胞㊁自然杀伤(n a t u r a l k i l l e r,N K )细胞及自然杀伤T (N K T )细胞等多种细胞均有一定数量的表达㊂S T 2基因转录成前体m R N A ,经选择性剪切㊁翻译成两种蛋白异构体㊂一种是膜结合受体(S T 2L ),可与配体I L -33结合发挥生物学效应;另一种是可溶性受体s S T 2,可作为诱骗受体结合I L -33从而阻断I L -33/S T 2通路[5],L e e 等[6]证明s S T 2和抗I L -33抗体均能负性调节卵清白蛋白(o v a l b u m i n ,O V A )介导的过敏性气道炎症,提示这两种治疗均能减少E O S ㊁T h 2型细胞因子的产生以及减轻哮喘㊃9231㊃国际呼吸杂志2016年9月第36卷第17期 I n t JR e s p i r ,S e pt e m b e r 2016,V o l .36,N o .17小鼠的气道高反应性㊂1.3I L-33的生物学特性I L-33作为一种I L-1家族中的警报素细胞因子,在T h2型免疫反应的启动中起到了重要作用[7]㊂I L-33能作用于表达其受体S T2的细胞,包括T h2细胞㊁N K细胞㊁N K T细胞㊁肥大细胞㊁E O S㊁树突状细胞等多种细胞,并诱导T h2型细胞因子的产生[2-3,8]㊂近期研究表明,2型固有淋巴细胞(t y p e2i n n a t e l y m p h o i d c e l l s,I L C2s)也能表达S T2,并且是I L-33重要的靶细胞之一[9-11]㊂当机体感染病毒时,细胞受损并分泌释放I L-33㊂I L-33刺激表达S T2的靶细胞,显著表达T h2型细胞因子,进而启动T h2型免疫反应,介导包括支气管哮喘在内的多种异质性疾病[12-15]㊂阻断I L-33/S T2轴,可减轻T h2型细胞因子产生,从而为治疗此类异质性疾病提供可能[12,16]㊂2I L-33/S T2轴在呼吸道病毒致免疫反应中的作用2.1呼吸道合胞病毒(r e s p i r a t o r y s y n c y t i a l v i r u s,R S V) R S V属于副黏液病毒科肺病毒属,是一种有包膜的单负链R N A病毒[17]㊂R S V是人呼吸道感染的重要病原体之一,几乎90%的成年人都感染过R S V,它是婴幼儿时期下呼吸道感染最常见的病因[17-18]㊂S i g u r s等[19]通过长期随访研究,发现R S V感染组有明显的哮喘㊁反复喘息和皮肤过敏的发生率,同时R S V感染的患儿也出现肺功能的下降㊂B a c h a r i e r等[20]认为婴幼儿时期严重R S V感染可增加其成年后哮喘发生的风险,也有研究表明在哮喘患儿中,R S V 感染可引起哮喘急性加重[21]㊂R S V感染可刺激肺巨噬细胞及树突状细胞产生I L-33,进而诱导T h2型免疫反应㊂Q i等[22]在R S V感染小鼠中观察到肺巨噬细胞㊁肺树突状细胞数量以及细胞内I L-33m R N A表达显著增加,尤其是在感染早期㊂在体外,分别应用R S V感染小鼠巨噬细胞系R AW264.7㊁鼠树突细胞系D C2.4,均可在此细胞内检测到I L-33m R N A表达明显增加㊂鉴于R S V可被T o l l样受体(t o l l l i k er e c e p t o r, T L R)7及T L R3识别,应用T L R7激动剂或T L R3激动剂与R S V感染的肺巨噬细胞及树突状细胞体外共同培养,可见这两种细胞内I L-33m R N A表达相对增加㊂而应用T L R拮抗剂可显著减少细胞内I L-33m R N A的表达,提示R S V刺激I L-33表达是依赖T L R信号通路㊂S a r a v i a等[11]的研究发现,R S V感染新生小鼠可引起肺组织I L-33㊁I L-13蛋白的增加,而R S V感染成年小鼠和U V-R S V感染小鼠却未检测到相关变化㊂与成年小鼠相比较,R S V感染新生小鼠可使肺I L C2s数量增加3~4倍,同时新生小鼠I L C2s细胞表面能表达更多的S T2㊂应用抗I L-33抗体阻断I L-33或I L-33受体敲除能阻止R S V感染小鼠的相关免疫病理反应(例如气道高反应性,T h2型免疫反应,E O S反应,黏液高分泌)㊂推断I L-33在R S V介导的呼吸道感染中起重要作用,并能作用I L C2s启动T h2型免疫反应,并且与年龄有明显的相关性㊂R S V感染刺激小鼠产生C D45+S T2+淋巴细胞,并导致I L-13的分泌增加,抗S T2抗体能减少C D45+S T2+淋巴细胞的产生[23]分离C D45+S T2+淋巴细胞,体外应用重组鼠I L-33进行刺激,可观察到I L-13m R N A的明显上调[23]㊂Z e n g等[24]研究发现R S V感染B A L B/c小鼠肺内I L-33蛋白及其m R N A显著增加,同时在小鼠肺内见大量C D45+S T2+细胞浸润,且S T2m R N A与I L-33蛋白的释放呈正相关㊂R S V感染可促进T h2型细胞因子(尤其是I L-13,I L-5,I L-4)的表达,也可使T h1型细胞因子干扰素(i n t e r f e r o n,I F N)-γ和T h17型细胞因子I L-17A表达增加㊂抗S T抗体可显著减少I L-13㊁I L-5和I L-17A的表达,并明显减少B A L F中细胞总数和E O S计数等,也可减少支气管周渗出细胞及产生黏液的杯状上皮细胞㊂但是却不影响病毒生长或清除,因此阻断I L-33/S T2轴并不会影响机体的保护性细胞免疫反应㊂2.2流感病毒(i n f l u e n z av i r u s,F L U) F L U属正黏病毒科,系R N A病毒,膜上有两种糖蛋白突起,即血凝素(h e m a g g l u t i n i n,HA)和神经氨酸酶(n e u r a m i n i d a s e, N A),均具有抗原性㊂根据其内㊁外蛋白的抗原性可将其分为三型(A㊁B及C型)㊂其中,流感A型病毒(I n f l u e n z aAv i r u s,I A V)可引起世界大流行㊂I A V感染可导致中到重度肺部疾病,随后其感染细胞会释放大量的促炎细胞因子,这种不可控的炎症反应可导致死亡[25]㊂为证实I A V感染中细胞因子释放并致呼吸道炎症,L e G o f f i c等[26]在H1N1感染小鼠早期,检测到肺组织I L-33m R N A过度表达(4.3倍于未感染小鼠),同时检测到促炎因子m R N A的过度表达,包括肿瘤坏死因子α(t u m o r n e c r o s i s f a c t o r,T N F-α),I F N-γ和I L-6等㊂这些经典促炎因子的m R N A与I L-33的m R N A增长呈现基本相同的趋势,提示I L-33可能是促炎因子㊂I A V感染可刺激多种细胞产生分泌I L-33㊂分别应用H1N1㊁H3N2㊁H6N2体外感染鼠呼吸道上皮细胞系M L E-15㊁人呼吸道上皮系A549细胞,均检测到细胞内I L-33m R N A过度表达[26]㊂G o r s k i等[27]在H1N1感染第1天小鼠B A L F中检测到I L-33蛋白增加,至第7天达高峰,并在N K T细胞及肺巨噬细胞中检测到I L-33m R N A㊂I A V感染诱导的I L-33刺激I L C2s并启动T h2型免疫反应㊂G o r s k i等[27]在H1N1感染小鼠肺组织中检测到I L-5 m R N A,并观察到依赖I L-5的E O S显著聚集㊂随后的实验证明,I L-5m R N A主要表达于I L C2s内㊂然后应用重组鼠I L-33体外直接刺激I L C2s,可检测到I L C2s高表达S T2,并产生更多I L-5蛋白㊂C h a n g等[28]在H3N1感染小鼠肺巨噬细胞中检测到I L-33表达,并观察到I L-33结合I L C2s表达的S T2进而刺激I L C2s释放T h2型细胞因子(I L-4,I L-5及I L-13),诱导E O S聚集,引起小鼠气道高反应性,导致气道炎症[29]㊂而另外一些研究证实,I L-33可通过一种双调蛋白(a m p h i r e g u l i n,A r e g)修复气道损伤发挥保护作用㊂M o n t i c e l l i等[30-31]研究发现H1N1感染小鼠中,I L-33可协同I L-2㊁I L-7刺激肺C D90+C D25+T1-S T2+I L C s分泌A r e g维持气道完整和保护肺功能㊂从H1N1感染第3天开始,小鼠肺组织中可检测到A r e g及其m R N A的快速增加㊂㊃0331㊃国际呼吸杂志2016年9月第36卷第17期I n t JR e s p i r,S e p t e m b e r2016,V o l.36,N o.17肺组织中A r e g总量与肺调节性T细胞(r e g u l a t o r y T, T r e g)紧密相关,缺少T r e g细胞产生A r e g,小鼠肺功能及血氧饱和度会快速下降㊂H1N1感染刺激小鼠肺T r e g细胞表达S T2增多,在体外应用I L-33刺激T r e g细胞,可观察到T r e g细胞扩增及A r e g的显著增加[32]㊂K a y a m u r o 等[33]鼻饲小鼠含有I L-33和重组HA的黏膜疫苗,观察到针对HA的特异性I g G抗体以及分泌性I g A抗体显著产生分泌,同时也检测T h1型细胞因子(I F N-γ)和T h2型细胞因子(I L-4,I L-5)的显著表达,进而诱导细胞毒性淋巴细胞反应保护机体,推断I L-33可作为疫苗佐剂针对I A V 病毒感染㊂在这些特殊情况下,根据实验模型和诱导的病理反应,I L-33可以起到保护作用㊂因此,阻断I L-33合成作为针对I A V感染的治疗策略有必要谨慎考虑㊂2.3鼻病毒(r h i n o v i r u s,R V) R V是小R N A病毒科鼻病毒属,为无包膜的单正链R N A病毒,有120多个血清型,是人类感染病毒血清型最多的病毒㊂R V与学龄前儿童及成人哮喘诱发和加重有关,几乎半数患儿合并喘息[34]㊂该病毒多与其他呼吸道病毒合并感染,全年均可发生,尤其以春秋季为多[35]㊂R V感染支气管平滑肌细胞(b r o n c h i a l s m o o t h m u s c l e c e l l s,B S M C s),可在胞内检测到I L-33m R N A表达及I L-33蛋白分泌增多,给予地塞米松可抑制I L-33m R N A表达[36]㊂而紫外线灭活R V不能刺激B S M C s产生I L-33,提示R V诱导I L-33可能依赖病毒复制㊂另一方面,R V感染的B S M C s可检测到升高的A T P,并观察到三磷酸腺苷(A T P)可刺激细胞表达更多的I L-33m R N A,而提前给予B S MC s细胞增殖抑制剂苏拉明(s u r a m i n),I L-33表达将显著减少[36]㊂J a c k s o n等[37]应用R V分别感染健康者和哮喘患者,观察到哮喘患者下呼吸道E O S聚集增加,鼻腔及支气管内T h2型细胞因子(I L-4,I L-5,I L-13)明显增加㊂R V在体外感染人原代支气管上皮细胞(b r o n c h i a l e p i t h e l i a l c e l l s, B E C s),在B E C s上清液中检测I L-33水平显著上调㊂分别将无极化C D4+T细胞(T h0细胞)㊁人I L C2s与此R V感染B E C s上清液共同培养,均观察到T h2型细胞因子(I L-4㊁I L-5㊁I L-13)显著增加,而这一T h2型免疫反应可被抗S T2抗体完全抑制[37]㊂R V感染也可通过抑制T r e g 细胞,打破鼻饲卵白蛋白建立的耐受模型,上调I L-33等诱导T h2型免疫反应[38]㊂冠状病毒㊁腺病毒等也可引起呼吸道感染,但其作用机制与I L-33/S T2轴是否相关,目前尚不明确㊂3I L-33/S T2轴在治疗方面的作用I L-33/S T2轴在呼吸道病毒感染免疫中起重要作用㊂R S V及R V感染可刺激机体多种细胞产生及分泌I L-33,同时I L-33结合靶细胞表面的S T2,进而启动T h2型免疫反应,释放T h2型细胞因子,介导呼吸道感染免疫反应,导致包括支气管哮喘在内的过敏性疾病㊂抗S T抗体㊁抗I L-33抗体阻断通路可抑制上述反应,为治疗R S V及R V 感染介导的呼吸道炎症和免疫反应提供新的策略㊂但I A V 感染模型中I L-33/S T2轴的作用存在争议,I L-33/S T2轴可启动T h2型反应,进而导致呼吸道炎症和免疫反应的发生,也可通过A r e g起修复保护作用㊂也有研究者提出I L-33作为疫苗佐剂针对I A V感染㊂因此,阻断I L-33通路作为针对I A V感染的治疗策略有必要谨慎考虑㊂4总结呼吸道病毒感染可致机体过度表达I L-33,I L-33/S T2轴启动T h2型免疫反应,释放T h2型细胞因子,介导呼吸道感染免疫反应㊂阻断I L-33/S T2轴有可能为治疗呼吸道病毒感染炎症和免疫反应提供新的靶点,需要进一步研究证实㊂但部分病毒可表现出不同的免疫反应,其机制仍需要进一步研究㊂参考文献[1] B a e k k e v o l dE S,R o u s s i g néM,Y a m a n a k aT,e ta l.M o l e c u l a rc h a r a c t e r i z a t i o no f N F-H E V,an u c l e a rf a c t o r p r e f e r e n t i a l l ye x p r e s s e di n h u m a n h i g h e n d o t h e 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IL-33及其受体sST2在SLE 患儿血清中的表达及意义王 霞， 索明环， 胡 婷， 胡耀宗， 温冬梅（中山大学附属中山医院检验医学中心，广东 中山 528403）摘要：目的　探讨系统性红斑狼疮（SLE ）患儿血清白细胞介素（IL ）33及其受体可溶性致癌抑制因子2（sST2）的表达及意义。

方法　采用酶联免疫吸附试验（ELISA ）检测32例SLE 患儿（SLE 组）和50名体检健康儿童（正常对照组）的血清IL-33、sST2水平，并分析二者与疾病活动度[系统性红斑狼疮疾病活动度指数2000（SLEDAI-2000）、抗双链DNA （抗dsDNA ）抗体]的关系。

结果　SLE 组血清IL-33、sST2水平均明显高于正常对照组（P <0.01）。

Spearman 相关分析结果显示，SLE 患儿血清IL-33、sST2水平与SLEDAI-2000评分均呈正相关（r 值分别为0.399、0.502，P 值分别为0.024、0.003），与抗dsDNA 抗体滴度也均呈正相关（r 值分别为0.395、0.529，P 值分别为0.025、0.002）。

结论　IL-33、sST2可能在儿童SLE 的发病过程中起重要作用。

关键词：白细胞介素33；可溶性致癌抑制因子2；系统性红斑狼疮；疾病活动度Expressions and roles of serum IL-33 and sST2 in children with systemic lupus erythematosus WANG Xia ，SUO Minghuan ，HU Ting ，HU Yaozong ，WEN Dongmei. （Department of Clinical Laboratory ，Zhongshan Hospital of Sun Yat-sen University ，Zhongshan 528403，Guangdong ，China ）Abstract ：Objective To investigate the expressions and roles of serum interleukin 33（IL-33）and soluble suppression of tumorigenicity 2（sST2） in children with systemic lupus erythematosus （SLE ）. Methods Serum levels of IL-33 and sST2 in 32 children with SLE （SLE group ） and 50 healthy children （healthy control group ） were determined by enzyme-linked immunosorbent assay （ELISA ）. The correlations between IL-33，sST2 and systemic lupus erythematosus disease activity index 2000（SLEDAI-2000），anti-double-stranded DNA （anti-dsDNA ） antibody were evaluated. Results Serum levels of IL-33 and sST2 were higher in SLE group than those in healthy control group （P <0.01）. Spearman correlation analysis showed that serum levels of IL-33 and sST2 in children with SLE were positively correlated with SLEDAI-2000（r =0.399 and 0.502，P =0.024 and 0.003，respectively ）. Serum levels of IL-33 and sST2 in children with SLE were positively correlated with anti-dsDNA antibody （r =0.395 and 0.529，P =0.025 and 0.002，respectively ）. Conclusions Serum IL-33 and sST2 may play roles in the pathogenesis of SLE among children.Key words ：Interleukin 33；Soluble suppression of tumorigenicity 2；Systemic lupus erythematosus ；Disease activity基金项目：中山市科技计划项目（2016B1019）作者简介：王　霞，女，1986年生，硕士，主管技师，主要从事临床生化检验工作。