下载文档原格式
第21篇离子通道概论及钙通道阻滞药第21章离子通道概论及钙通道阻滞药离子通道：细胞膜中跨膜蛋白质选择性通透离子。
研究方法：电压钳、膜片钳技术。
第一节离子通道概论一、离子通道分类电压门控性通道：膜电压变化激活的通道。
化学门控性离子通道：递质与通道蛋白结合而激活（钠、钙、钾、氯离子通道）（一）钠通道：允许钠离子通过，维持细胞膜兴奋和传导，均为电压门控性道。
（二）钙通道：通过Ca++，外Ca++内流通道。
分类：（1）电压门控性通道（VDC）：开放受膜电位控制，据点导值和动力学分类：L型：开放时间长10-20ms(心、血管平滑肌)，外Ca++内流最主要途径，被二氢吡啶类选择性阻滞。
T型：开放时间短（传导系统，特别窦房结，调节自律性）N型：非L、T型（中枢神经元和突触部位，调节递质释放）对二氢吡啶类不敏感。
P型：最早见于小脑蒲肯野细胞，失活慢，主要存在大脑。
Q型：存在小脑颗粒细胞、海马、脊髓的神经细胞。
R型：存在神经细胞。
（2）受体调控性离子通道（ROC）存在于细胞器肌质网、内质网，由ip3或Ca++激活细胞器上受体，促内钙释放。
有二种途径：①ryanoding 受体(RyRs)通道：存在骨骼肌、心、脑，咖啡因激活RyR，促内钙释放，胞浆Ca++↑。
②ip3受体通道：主要在心脏，未发现特异阻滞剂（三）钾通道允许钾离子跨膜通过，亚型最多，最复杂通道，广泛分布于各组织器官。
功能：调节细胞膜电位、兴奋性、平滑肌的舒缩。
（四）氯通道：允许氯离子跨膜通过功能：稳定膜电位，抑制动作电位产生发挥重要作用第二节作用于离子通道的药物一、作用于钠通道的药物：局部麻醉药、抗癫痫药、I类抗心律失常药二、作用于钾通道的药物（一）钾通道阻滞药（PCB）磺酰脲类降血糖药格列本脲：选择性阻滞ATP敏感钾通道，抑制K+外流，使膜去极化，促进电压依赖性钙通道开放，胞内Ca++↑，刺激胰岛素分泌↑（二）钾通道开放药（PCO）作用：作用于钾通道，细胞膜对K+通透↑，K+外流↑。
![第二十一章离子通道概论及钙通道阻滞药 [试题] (一)单选题 1.属于二](https://img.taocdn.com/s1/m/95378c7128ea81c759f57852.png)
第二十一章离子通道概论及钙通道阻滞药[试题](一)单选题1．属于二氢吡啶类钙通道阻滞药的药物是( )A、维拉帕米B、地尔硫卓C、硝苯地平D、氟桂利嗪E、普尼拉明2．下述哪一组药属于非选择性钙通道阻滞药( )A、奎尼丁、普萘洛尔、硝苯地平B、胺碘酮、哌克昔林、氟桂利嗪C、地尔硫卓、哌克昔林、普尼拉明D、维拉帕米、地尔硫卓、硝苯地平E、普尼拉明、哌克昔林、氟桂利嗪3．选择性钙通道阻滞药是( )A、氟桂利嗪B、普尼拉明C、哌克昔林D、硝苯地平E、桂利嗪4．L型钙通道有五个亚单位，其中主要功能单位是( )A、α1亚单位B、α2亚单位C、β亚单位D、γ亚单位E、δ亚单位5．下列何药对脑血管有选择性扩张作用( )A、硝苯地平B、尼莫地平C、尼群地平D、维拉帕米E、地尔硫卓6．半衰期最长的二氢吡啶类药物是( )A、硝苯地平B、尼莫地平C、氨氯地平D、尼群地平E、尼索地平7．关于硝苯地平的作用机制，哪一项是错误的( )A、主要作用于ROCB、主要作用于VDCC、作用于L型钙通道D、作用于α1亚单位E、无频率依赖性8．维拉帕米不能用于治疗( )A、心绞痛B、慢性心功能不全C、高血压D、室上性心动过速E、心房纤颤9．维拉帕米对下列何种心律失常的疗效最好( )A、房室传导阻滞B、阵发性室上性心动过速C、强心苷中毒所致的心律失常D、室性心动过速E、室性早搏10．下列药物中对心肌收缩力抑制作用最强的药物是( )A、硝苯地平B、地尔硫卓C、维拉帕米D、尼群地平E、尼莫地平11．下列药物中对心血管舒张作用最强者是( )A、维拉帕米B、地尔硫卓C、硝苯地平D、尼索地平E、尼卡地平12．下列关于硝苯地平的叙述哪项是错误的( )A、口服吸收迅速而完全B、生物利用度为60％～70％c、选择性阻滞心脏、血管平滑肌细胞的钙通道D、可用于治疗高血压及心绞痛E、可用于治疗心律失常(二)多选题1．维拉帕米具有下列哪些作用( )A、阻滞心肌细胞钙通道B、阻滞心肌细胞钠通道C、负性肌力作用D、负性频率作用E、负性传导作用2．维拉帕米对心脏作用是( )A、降低窦房结的自律性B、抑制心肌收缩力C、减慢房室传导，延长ERPD、减少或取消后除极引起的触发活动E、使心电图P-R间期延长3．硝苯地平可用于治疗( )A、心绞痛B、高血压C、肥厚性心肌病D、心房纤颤E、阵发性室上性心动过速4．硝苯地平的药理作用有( )A、选择性阻滞钙通道B、负性肌力作用C、负性频率作用D、舒张血管作用E、选择性扩张脑血管作用5．钙通道阻滞药能( )A、松弛支气管平滑肌B、减少组胺释放和白三烯D4的合成C、增加支气管粘液分泌D、松弛胃肠道平滑肌E、松弛输尿管及子宫平滑肌6．有选择性扩张脑血管作用的药物是( )A、硝苯地平B、尼莫地平C、维拉帕米D、地尔硫卓E、氟桂利嗪7．治疗变异型心绞痛可用( )A、硝酸甘油B、β受体阻断药C、硝苯地平D、维拉帕米E、地尔硫卓(三)填空题1．选择性钙通道阻滞药包括——类，——类，——类。
细胞膜离子通道结构和功能正常是细胞进行生命活动的基础，离子通道特定位点的突变将导致其激活、失活功能异常，引起细胞功能紊乱，形成各种遗传性疾病。
近年来，医学和生物学界开始关注细胞膜上的电压门控钠、钙、钾和氯离子通道功能改变离子通道基因缺陷或功能改变与某些疾病的密切关系。
随着分子生物学技术的发展，已知一些疾病的发生与特定通道基因的改变有关，即通道基因的突变会导致其相应的通道蛋白结构与功能异常，进而诱发机体发生遗传性疾病（即遗传性或原发性离子通道病），同时某些疾病又可使某种离子通道功能甚至结构发生改变（即继发性改变）。
随着离子通道生理学、病理学和分子遗传学等方面的研究进展，人们对离子通道病的发病机制有了更深入的认识，将有助于开辟离子通道病治疗的新途径。
离子通道病（Ion Channelpathies）是离子通道基因缺陷与功能改变所引起的先天性与获得性疾病，也称为离子通道缺陷性疾病。
近来大量研究表明，钠、钾、钙及氯通道的分子结构发生异常，都可以导致疾病的发生。
根据引起疾病通道的不同可分为钠通道病、钾通道病、钙通道病及氯通道病。
第一节钠通道病电压门控性钠离子通道（简称钠通道）是存在于大多数可兴奋细胞膜上的膜内蛋白质，它主要在快速去极化时引起动作电位的传播，参与心肌动作电位0期的形成。
钠通道蛋白结构及其编码基因发生改变，将引起相关疾病，即钠通道病。
一、骨骼肌钠通道疾病成年人骨骼肌钠通道α亚基的编码基因一旦发生突变后可造成一组临床上症状相似的遗传性疾病，研究资料表明人类染色体17q23位上钠通道α亚基SCN4A基因突变可诱发高血钾性周期性麻痹、先天性肌强直或非典型性肌强直等疾病。
（一）高血钾性周期性麻痹高血钾性周期性麻痹HyperPP（hyperkalemic periodic paralysis，又称Gamstorp,s disease）是一种显性遗传性肌肉疾病。
它的临床症状呈一过性肌无力或麻痹，通常在运动后休息时发作或因摄入富钾食物造成血液中K+浓度升高所引起。
第二十一章离子通道概论及钙通道阻滞药基本要求重点难点讲授学时内容提要
1 基本要求[TOP]
1.1 掌握离子通道特性、分类及生理功能；钙通道阻滞药概念、分类、药理作用及临床应用。
1.2 熟悉钙通道阻滞药的作用机制。
1.3 了解离子通道的分子结构及门控机制；作用于离子通道的药物。
2 重点难点[TOP]
2.1 重点
钙通道阻滞药概念、药理作用及临床应用。
2.2 难点
钙通道阻滞药药理作用及作用机制。
3 讲授学时[TOP]
建议3学时
4 内容提要[TOP]第一节第二节第三节
4.1 第一节离子通道概论
4.1.1 离子通道的特性：离子通道具有两大共同特征，即离子选择性及门控特性。
离子选择性包括通道对离子大小的选择性及电荷选择性；另一特征是指离子通道一般都具有相应的闸门，通道闸门的开启和关闭过程称为门控（gating）。
4.1.2离子通道的分类：离子通道按激活方式分为两类：（1）电压门控离子通道（voltage gated channels），即膜电压变化激活的离子通道。
通道开、关一方面是与膜电位有关（voltage-dependent），另一方面与电位变化的时间有关（time-dependent），按通过的离子命名，包括电压依赖型钠通道、钙通道、钾通道和氯通道等；（2）配体门控离子通道（ligand gated channels），由递质与通道蛋白分子上的结合位点相结合而开启，按递质或受体命名，如N型乙酰胆碱受体、 -氨基丁酸（GABA）受体。
4.1.3 离子通道的生理功能：决定细胞的兴奋性、不应性和传导性；介导兴奋-收缩耦联和兴奋分泌耦联；调节血管平滑肌的舒缩活动；参与细胞跨膜信号转导过程；维持细胞正常形态和功能完整性。
4.2 第二节作用于离子通道的药物[TOP]
4.2.1 作用于钠通道的药物
作用于钠通道的药物主要是钠通道阻滞药，临床常用的有局部麻醉药，抗癫痫药和I类抗心律失常药。
临床上使用的I类抗心律失常药为一类重要的作用于钠通道的抗心律失常药，见抗心律失常药。
4.2.2 作用于钾通道的药物
作用于钾通道的药物常被称为钾通道调控剂（potassium channel modulators），包括钾通道阻滞药和钾通道开放药，它们通过阻滞或促进细胞内K+外流而产生各种药理作用。
细胞外的K+浓度为4mmol/L，大大低于细胞内150mmol/L的水平。
因此，钾通道开放时，K+外流，膜超极化，动作电位时程缩短，继而降低钠通道和钙通道的开放几率，降低膜的兴奋性。
钾通道阻滞时，K+外流停止或减少，动作电位时程和有效不应期延长。
作用于钾通道的药物，通过影响钾通道闸门的启闭而发挥药理作用。
4.3 第三节钙通道阻滞药[TOP]
4.3.1钙通道阻滞药分类
目前应用于临床的钙通道阻滞药主要是选择性作用于电位依赖性Ca2+通道L亚型的药物，作用于T、N、P、R、Q亚型的阻滞药仍在研发中。
选择性作用于L型钙通道的药物，根据其化学结构特点，分为3亚类：
二氢吡啶类（dihydropyridines, DHPs）：硝苯地平（nifedipine）、尼卡地平（nicardipine）、尼群地平（nitrendipine）、氨氯地平（amlodipine）、尼莫地平（nimodipine）等。
苯并噻氮卓类（benzothiazepines BTZs）：地尔硫zhuo（diltiazem）、克仑硫zhuo（clentiazem）、二氯呋利（diclofurine）等。
苯烷胺类（phenylalkylamines, PAAs）：维拉帕米（verapamil）、加洛帕米（gallopamil）、噻帕米（tiapamil）等。
非选择性钙通道调节药主要有普尼拉明（prenylamine）、苄普地尔（bepridil）、卡罗维林（caroverine）和氟桂嗪（flunarizine）等。
4.3.2 钙通道阻滞药的作用机制
L-型钙通道α1亚基至少含有三种不同类的钙通道阻滞药（二氢吡啶类，硫氮艹卓类及苯烷胺类）的结合受体。
这些结合受体是不同的，其中苯烷胺类（如维拉帕米）及硫氮艹卓类结合点在细胞膜内侧，二氢吡啶类（如硝苯地平）的结合位点在细胞膜外侧。
钙通道阻滞药与通道上的受体结合后，通过降低通道的开放概率（p）来减少外Ca2+内流量。
近来还发现钙通道阻滞药与钙通道的结合力和膜去极化呈正比，即通道开放概率越高，钙通道阻滞药与通道结合力越强。
4.3.3 钙通道阻滞药的药理作用及临床应用
【药理作用】
1．对心肌的作用
（1）负性肌力作用
（2）负性频率和负性传导作用
2．对平滑肌的作用
（1）血管平滑肌：因血管平滑肌的肌浆网的发育较差，血管收缩时所需要的Ca2+主要来自细胞外，故血管平滑肌对钙通道阻滞药的作用很敏感。
该类药物能明显舒张血管，主要舒张动脉，对静脉影响较小。
动脉中又以冠状血管较为敏感，能舒张大的输送血管和小的阻力血管，增加冠脉流量及侧枝循环量，治疗心绞痛有效。
脑血管也较敏感，尼莫地平舒张脑血管作用较强，能增加脑血流量。
钙通道阻滞药也舒张外周血管，解除其痉挛，可用于治疗外周血管痉挛性疾病。
三种钙通道阻滞药对心血管作用的比较见表21-1。
（2）其他平滑肌：钙通道阻滞药对支气管平滑肌的松弛作用较为明显，较大剂量也能松弛胃肠道、输尿管及子宫平滑肌。
3．抗动脉粥样硬化作用
4．对红细胞和血小板结构与功能的影响
5．对肾脏功能的影响
【体内过程】钙通道阻滞药口服均能吸收，但因首关效应强，生物利用度都较低。
其中以氨氯地平为最高，生物利用度65%~90%。
钙通道阻滞药与血浆蛋白结合率高。
几乎所有的钙通道阻滞药都在肝脏被氧化代谢为无活性或活性明显降低的物质，然后经肾脏排出。
【临床应用】钙通道阻滞药的临床应用主要是防治心血管系统疾病，近年也试用于其他系统疾病。
1．高血压
2．心绞痛
3．心律失常
4．脑血管疾病尼莫地平、氟桂嗪等可预防由蛛网膜下腔出血引起的脑血管痉挛及脑栓塞。
5．其他钙通道阻滞药用于外周血管痉挛性疾病，硝苯地平和地尔硫卓可改善大多数雷诺病患者的症状。
还用于预防动脉粥样硬化的发生。
【不良反应】钙通道阻滞药相对比较安全，但由于这类药物的作用广泛，选择性相对较低。
不良反应与其钙通道阻滞、血管扩张以及心肌抑制等作用有关。
其一般不良反应有：颜面潮红、头痛、眩晕、恶心、便秘等。
维拉帕米及地尔硫卓严重不良反应有低血压及心功能抑制等。
