药物化学总结

1 药物化学第一章绪论

1、药物化学:发现与发明新药 合成化学药物、阐明药物的化学性质、研究药物作用规律、结构和生物活性的综合性学科。

2、化学药物:是疗效确切、化学结构明确的化合物(无机化学、化学合成的有机药物或天然药物中提取的有效成分或单体)

二、化学药物的任务

1、寻找和发现新药

2、为有效利用现有化学药物提供理论基础

3、为化学药物的生产提供经济合理的方法和工艺

先导化合物(lead compound):通过各种途径或方法得到的具有一定生物活性的化合物，可以用来进行结构修饰和结构改造的模型，进一步优化获得药理作用的药物

三、新药的设计:以受体、酶、离子通道和核酸作为药物作用的靶点

四、药物的名称

1、通用名是指列入国家药品标准的名称又称法定名称

2、国际非专利药名:INN 中国药品通用名称:CADN

第三章 药物的代谢反应

一、第Ⅰ相的生物转化

氧化反应、还原反应、脱卤素反应、水解反应

一、第Ⅱ相的生物转化

葡糖醛酸的结合、硫酸酯化结合、与氨基酸的结合、谷胱甘肽结合、乙酰化结合、甲基化结合

第五节 药物代谢在药物研究中的作用

一、设计和发现新药

（一）寻找和发现新的先导化合物（二）先导化合物的结构修饰

药物的潜伏化：是指将有活性的药物转变成非活性的化合物，后者在体内经酶或化学作用，生成原药，发挥药理作用。

二、优化药物的药动学性质

（一）通过修饰缩短药物的作用时间

（二）通过修饰延长药物的作用时间

（三）通过修饰提高药物的生物利用度

（四)指导设计适当的剂型

三、解释药物的作用机制

药物代谢反应对药物活性的影响

1有活性药物转化为无活性的代谢物②由无活性的药物转化为活性代谢物3有活性药物转化为仍有活性的代谢物4由无毒性或毒性小的药物转化为毒性代谢物⑤经生物转化改变药物的药理作用

第四章 中枢神经系统药物 2 第一节 镇静催眠药

一、苯二氮卓类

结构中具有1，2位的酰胺键和4，5位的亚胺键在酸性条件下两者都容易发生水解开环反应，生成二苯酮及相应的甘氨酸化合物。唑仑类因1，2位并合有杂环，对水解的稳定性增加。

4，5位开环你是可逆性反应，在酸性条件下水解开环，中性和碱性情况下脱水闭环，尤其是当7位和1，2位有强吸电子基团（如硝基、三唑环等）存在时，4，5位重新环合特别容易进行。所以硝西泮、氟硝西泮等口服后，在胃酸作用下，4，5位水解开环，开环化合物进入弱碱性的肠道，又闭环形成原药。因此，4，5位间开环，不影响生物利用度，也可以利用这一性质进行前体药物设计。

1、基本结构:1.4-苯二氮卓

2、构效关系

(1)七元亚胺内酰胺环为活性的必需结构

(2)C-7和C-2（C-5苯环取代的邻位）引入吸电子取代基，能显著增强活性

(3)1.2位或4，5位并入杂环可增强活性。（在1，2位并五元含氮杂环可增加1，2位的稳定性。在4，5位双键背包和或并入四氢恶唑环均能增加镇静和抗抑郁作用）

生物碱一般反应本品加碘化铋钾试剂生成橙红色沉淀。

地西泮上具有内酰胺及烯胺的结构，遇酸或放置或加热即水解开环，水解开环发生在1，2位或4，5位产生黄色的2-甲氨基-5-氯-二苯甲酮和甘氨酸。口服本品后，在胃酸作用下，4、5位间开环，当开环化合物进入碱性的肠道又闭环成原药。因此4、5位间开环为可逆性水解，不影响药物的生物利用度。

一、非苯二氮卓类

1. 咪唑并吡啶类结构药物唑吡坦用于失眠症的短期治疗。阿吡坦、酒石酸唑吡坦等

2. 吡唑并嘧啶类：扎来普隆、佐匹克隆

3. 其他非苯二氮卓类：

巴比妥类是巴比妥酸（丙二酰脲）的衍生物，由丙二酸酯和脲缩合而成故又称环状丙二酰脲。共同特征：5，5-二取代基的丙二酰脲类。

第二节 抗癫痫药药

一、酰脲类

1.巴比妥类

作用机制：与GABA受体-氯离子通道大分子表面的特定位点作用，形成复合物，通过影响与GABA偶联的氯离子通道的传导而发挥作用。

巴比妥酸本身无活性，只有当5位次甲基上的两个氢原子被烃基取代后才呈现活性。5位取代基的碳原子数之和为4是出现镇静催眠作用，7-8时作用最强，超过10时会产生惊厥。 巴比妥类药物作用强弱和快慢与药物的解离常数pKa和脂溶性有关，未解离的药物分子较其离子型更易透过血脑屏障发挥作用，巴比妥酸和5-苯基巴比妥酸在生理PH7.4条件下99%以上是离子状态，几乎不能透过细胞膜和血脑屏障，进入脑内的药量极 3 微，因此无疗效。而5，5-二取代基的巴比妥类药物未解离的分子较少，易于吸收进入大脑中枢发挥作用。

(2) 性质:①弱酸性②水解性③与金属离子反应

(4)构效关系:

①巴比妥类药物的5-位碳上必须是双取代基，有2-5碳链取代，或有一为苯环取代，碳原子数在4~8个最好

③2-位碳上的氧原子用硫原子代替，增大脂溶性，起效快，作用时间短。

④氮原子上引入甲基，起效快

⑤当5-位碳上的取代基为直链烃或芳烃（长效支链烃或不饱和烃）短效。

2、典型药物:苯巴比妥

1.性质:①弱酸性(烯醇式结构)②水解性（双内酰亚胺结构)

③与金属离子反应在碳酸钠溶液和硝酸银试液作用，生成白色可溶性的银盐，加入过量的硝酸银试液，可生成白色不溶性的二银盐沉淀:与吡啶-硫酸铜试液作用显紫红色，含硫巴比妥显绿色;具有苯环，与亚硝酸钠-硫酸试液作用，显橙黄色，随即转为橙红色

2、乙内酰脲类及其类似物

苯妥英钠(治疗癫痫大发作和局限性发作的首选药):与吡啶-硫酸铜作用显蓝色

本品水溶液中加入二氯化汞试液，可生成白色沉淀，在氨试液中不溶。巴比妥类虽也有汞盐反应，但所得沉淀溶于氨试液中，可以区别。

二、二苯并氮杂卓类

卡马西平、奥卡西平（前体药)

卡马西平：干燥和室温下稳定，本品长时间光照、固体表面有白色变橙色，部分成二聚体和10，11-环氧化物，故需避光保存。

奥马西平耐受性比卡马西平好，具有不良反应低、毒性小的优点。

二、GABA类似物

加巴喷丁、普洛加胺（γ氨基丁酰胺的前药）

丙戊酸：丙戊酸钠、丙戊酰胺（丙戊酸的酰胺衍生物）

苯基三嗪类：拉莫三嗪（新型抗癫痫药）

第三节 抗精神病药

可分为：抗精神病药、抗抑郁药、抗躁狂药、抗焦虑药

一、吩噻嗪类

1、构效关系

(1)分噻嗪环上的2位取代基是活性必需基团，有吸电子基团取代时，药物的活性增加

(2)吩噻嗪环的10位多为3个碳原子侧链并与具有叔胺的碱性基团相连。其中含哌嗪基的侧链最强，侧链改变会影响油水分配系数，缩短或延长，或出现分支，导致药效减弱或消失。

(3)硫原子可由-C-或-C-C-、-C=C-取代，仍具有抗精神病活性。

(5) 氮原子可用-C-替代并通过双键与碱性侧链仍保持药效。

典型药物:盐酸氯丙嗪(冬眠灵)不能与碱性药物配伍使用;

吩嚓嗪环易被氧化，在空气或日光中放置逐渐变为红色，日光及重金属离子对氧化有催 4 化作用，遇氧化剂则被迅速氧化破坏；遇光分解生成自由基，自由基与体内一些蛋白质作用时，发生过敏反应。长期服用可引起锥体外系反应

二、噻吨类亦称硫杂蒽类抗精神病药

通常顺式异构体的活性大于反式异构体。

三、丁酰苯类

较吩噻嗪类药物抗精神病作用强，同时还可作为抗焦虑药

氟哌啶醇本品的锥外体系副作用高达80%，而且有致畸作用

四、二苯并二氮卓类及其衍生物

氯氮平：特点是对5-HT₂及多巴胺DA₂受体有拮抗活性，疗效高，没有或较少有锥体外系和迟发性的运动障碍等副作用。非经典型抗精神病药物的代表。副作用是粒细胞缺乏症，因此不做首选药物。

五、苯甲酰胺衍生物类

甲氧氯普胺

第四节 抗抑郁药

一、单胺氧化酶抑制剂:吗氯贝胺

二、去甲肾上腺素重摄取抑制剂（多为三环类化合物）:盐酸丙米嗪

三、5-羟色胺重摄取抑制剂

与三环类抗抑郁药相比，疗效相当，选择性强，对胆碱、组胺和肾上腺素受体作用小或几乎没有作用，副作用轻，患者易于耐受。

氟西汀、去甲氟西汀、氟伏沙明、曲舍林、帕罗西汀（四环类，有两个手性碳，S-型异构体的活性最高）、曲唑酮、草酸艾司西酞普兰

第五节 镇痛药

一、吗啡及其衍生物

吗啡：由五个环稠和而成，天然吗啡为左旋体，为μ受体激动剂

1、构效关系

(1)吗啡的3-位酚羟基烷基化后得到可待因，镇痛活性降低，成瘾性也降低。可待因为镇痛药和镇咳药。3，6位的2个羟基乙酰化后得到海洛因，镇痛及麻醉作用强于吗啡，毒性也大5-10倍，成瘾性更大

(2)将吗啡结构中7、8位间双键氢化还原，6位醇羟基氧化成酮得氢吗啡酮，在羟吗啡酮分子中14位引入羟基，得羟吗啡酮，二者均用于临床，镇痛作用强于吗啡，但副作用也大。

(3)17位N-甲基的改变对活性有较特别的影响。去N-甲基吗啡，镇痛作用及成瘾性均降低。

(4)6、14桥和7位取代结构改造：在C环的C-6与C-14之间引入一桥链乙烯基，形成一个新的稠环，可得到镇痛活性成百倍增高的高效镇痛药埃托啡。

吗啡拮抗剂：将羟吗啡酮结构中17位N-甲基换成烯丙基或环丙基，分别得到得到纳洛酮和纳曲酮，纳洛酮是研究阿片受体功能的重要工具，也可作为吗啡类药物中毒的解毒剂。 5 2、性质

(1)酸碱两性:3位酚羟基具弱酸性，易氧化。17位N-CH₃叔氨基具碱性，可用于成盐

(2)还原性:在光照条件下能被空气氧化，光照氧化生成毒性大的伪吗啡和N-氧化吗啡

(3)脱水重排:在酸性溶液中加热，可脱水进行分子重排，生成阿扑吗啡

(4)氧化性:具有邻苯二酚结构，易氧化，用稀硝酸氧化成邻苯二醌而显红色，用作鉴别。

3、鉴别反应

(1)吗啡盐酸盐水溶液+三氯化铁，显蓝色，可待因无此反应:(2)与钼硫酸试液反应呈紫色，随后变蓝色最后变为绿色。(3)与甲醛硫酸，显蓝紫色。

盐酸哌替啶

(1)具有酯的结构，酸催化易水解

(2)本品的乙醇溶液可与三硝基苯酚反应，生成黄色结晶性沉淀。

七、阿片样镇痛药的构效关系

(1)分子中具有一个平坦的芳环结构(2)有一个叔氮原子碱性中心，能在生理PH条件下大部分电离为阳离子，碱性中心和平坦结构在同一平面

(3)含有哌啶或类似于哌啶的空间结构，而哌啶或类似哌啶的烃基部分，应凸出于由芳环构成的平面上。

第五章 外周神经系统药物

第一节 拟胆碱药

一、胆碱受体激动剂

1. 胆碱受体激动剂的分类：毒蕈碱型受体（M受体）、烟碱型胆碱受体（N受体）

2. 胆碱脂类胆碱受体激动剂

乙酰胆碱分为季氨基、亚乙基桥、乙酰氧基三个部分

氯贝胆碱：选择性M受体激动剂

主要用于手术后腹胀气、尿潴留乙及其他原因所致的胃肠道或膀胱功能异常。

3. 生物碱类胆碱受体激动剂

毛果芸香碱：属于叔胺类化合物，内酯环在碱性条件下可被水解开环，在碱性条件下，毛果芸香碱的C-3位还可发生差向异构化，生成无活性的异毛果芸香碱。

用于治疗原发性青光眼。

4. 选择性作用于M受体亚型的激动剂

西维美林

二、乙酰胆碱酯酶抑制剂

毒扁豆碱

溴新斯的明：可逆性胆碱酯酶抑制剂，用于重症肌无力和术后腹胀气及尿潴留。

大剂量时可引起恶心呕吐、腹泻、流泪、流涎等，可用于对抗阿托品。

本品加氢氧化钠溶液，加热即水解生成3-二甲氨基酚钠盐，加入重氮苯磺酸试液后，偶合成偶氮化合物而显红色。

第二节 抗胆碱药

抗胆碱药通常分为两类：M受体拮抗剂、N受体拮抗剂