点评食管癌新辅助化放疗联合手术后行辅助化疗的研究

点评食管癌新辅助化放疗联合手术后行辅助化疗的研究

原文摘要

原文标题：Utility of Adjuvant Chemotherapy After

Neoadjuvant Chemoradiation and Esophagectomy for

Esophageal Cancer

原文作者：Bryan M. Burt, MD, Shawn S. Groth, MD, Yvonne H.

Sada, MD, MPH,yz Farhood Farjah, MD, MPH,Lorraine Cornwell,

MD, David J. Sugarbaker, MD, and Nader N. Massarweh, MD, MPH

刊载信息：Ann Surg ,2017 Aug; 266（2）:297-304

1 背景

食管癌的5年生存率只有19%。CROSS研究奠定了新辅助化放疗+食管切除术成为可切除食管癌患者的首选治疗模式。但是只有少数（29%）患者能够通过新辅助化放疗获得病理完全缓解（pCR），从而提高无复发率和改善总生存（OS），大多数接受新辅助化放疗的患者仍会有残留病灶，在这些病例中应用辅助化疗（AC）是一研究热点。目前文献尚没有证据明确AC可以使患者获益，哪些患者需要AC以及最终病理如何影响这些临床决策。

2 目的

探讨局部晚期食管癌新辅助化放疗+食管切除术后辅助化疗能否改善生存，并且评估新辅助治疗后病理缓解程度对辅助化疗疗效的影响。

3 方法

这是一项使用国家癌症数据库（NCDB）的回顾性队列研究。筛选出从2006—2012年诊断的18~80岁的食管癌患者。最终的队列包括3592例新辅助化放疗+食管切除术的患者。根据新辅助治疗后的病理反应对患者进行分类，有2种方法：1、具有任何残留病变或病理完全缓解（ypT+和/或N+ vs. ypT0 N0）；2、有残留淋巴结病变或没有（ypTany N+ vs. ypTany N0）。主要变量是食管切除术后接受AC，主要评价的是OS。采用了两种方法来解决潜在的选择偏倚：1、对术后住院时间短（LOS）的患者（定义为10 d和无计划外的30 d再入院）进行了 亚组分析。2、选择90 d以上的术后生存来解释潜在的生存者治疗偏倚。

结果：3592例食管癌患者（84.7%腺癌，15.2%鳞癌），335例（9.3%）接受了辅助化疗，其中300例（9.9%）腺癌和35例（6.4%）鳞癌。中位随访时间为25.7个月。辅助化疗并没有显著降低病理完全缓解（ypT0N0）和非残留淋巴结病变（ypT+N0）患者的死亡风险。在病理残留淋巴结病变（ypTanyN+）的患者中辅助化疗能够降低总体队列[HR 0.70（0.57~0.85）]和腺癌[HR 0.69（0.57~0.85）]患者30%死亡风险，应用术后90 d做为标志获得了同样的结果。其中术后住院天数≤10 d和无计划外再住院的患者中，辅助化疗能够降低 40%死亡风险。

4 讨论精简

很少有数据表明辅助化疗可能有生存获益。对于可切除的食管癌患者应用辅助化疗主要来自于两项围手术期化疗的随机试验结果（MAGIC和FNCLCC/FFCD）， 这两项试验包括胃癌和食管及食管胃交界部腺癌，与单独手术相比，围手术期化疗显著提高无进展/无病生存和OS。只有一些小型回顾性研究表明辅助化疗后OS有显著改善。对于新辅助治疗+食管切除术后有残留病变的患者应用辅助治疗，从现有的数据来看，得出的结论并不完全一致。本研究主要结果使用了具有里程碑意义的分析方法，应用短LOS、无计划外再入院以及术后超过90 d生存进行了进一步的分析，以减少选择偏倚。由于本研究入组病例以腺癌为主，鳞癌对新辅助化放疗有更好的病理反应，所以对于食管鳞癌的辅助化疗研究亟待开展。

5 结论

辅助化疗可提高食管癌新辅助化放疗+食管切除术后伴有残留淋巴结病变患者的生存。研究结果提示食管癌辅助化疗可以使患者进一步获益，值得深入探索。

专家点评

食管癌术后辅助化疗的探索

原文标题：Testing the waters of adjuvant chemotherapy after

esophagectomy

原文作者：Tamar Nobel, Daniela Molena

刊载信息：Shanghai Chest 2017;1:45

尽管过去15年来食管癌的治疗取得了显著进展，但其死亡率仍然较高，可切除食管癌患者5年生存率大约15%~25%[1]。多联疗法已经被证明可以改善局部晚期患者的生存，这些治疗方法包括食管癌术前/术后的化疗/放疗的单用/联合应用。在考虑食管癌辅助化疗的疗效时，了解目前关于联合治疗的争议是非常重要的。

新辅助治疗被认为是提高食管癌患者生存最有效的联合治疗方法。近期33项随机对照研究的荟萃分析显示，新辅助治疗+手术优于单纯手术（HR=0.83，95% CI:0.76~0.90），而辅助治疗并没有优势（HR=0.87，95% CI:0.67~1.14）[1]。新辅助治疗的最佳方案尚未确定。在MRC OEO2研究的基础上，英国通常给予新辅助化疗+手术[2]。与之相反的是RTOG 8911研究未能证实新辅助化疗的生存优势，因此导致最佳新辅助治疗方案仍然缺乏国际共识[3-4]。虽然再加上术前放射治疗可以提高R0切除率并且减少局部复发率，但是新辅助化放疗+手术的模式已经被证实有较高术后心肺并发症值得关注[5]。CROSS研究表明新辅助同步化放疗对生存有获益，从而成为了美国的临床标准治疗[6]。关于哪种方案更好，目前仍然没有明确的答案，因为已经证明这两种方案都能显著降低死亡风险。

与新辅助治疗相比，辅助治疗的作用尚未明确。有专家建议辅助化疗或辅助放疗可能对选择性患者（如淋巴结阳性）有益，然而，在随机对照研究中均没有证实辅助化疗、辅助放疗或辅助化放疗有生存获益[1,7]。在最近一项利用国家癌症数据库进行的大规模研究中，食管切除术后加用辅助放疗可以改善淋巴结阳性与切缘阳性患者的生存[8]。由于食管切除术是一种创伤较大的手术，通常伴随着较长的术后恢复时间，所以辅助治疗的施用受到患者术后健康状况的限制，给予这些虚弱的患者群体采用辅助化疗是一种高风险的干预措施[1,9-10]。

随之而来的一个问题是，在辅助治疗获益不确定的情况下，其是否会对应用过新辅助治疗的患者有效。病理缓解已被证实是新辅助治疗后无病生存和总生存最重要的决定因素[6,11]，然而只有不到三分之一的患者可以达到这一结果，因此尚有残留病变的患者接受辅助治疗可能会受益。这个问题的提出是基于MAGIC和FNCLCC/FFCD两项随机对照试验，它们评价了胃癌、食管胃交界癌和食管癌患者围术期化疗的疗效，结果显示总生存有获益；然而需要谨慎解释的是只有不足50%的患者完成了术后计划化疗疗程[12-13]。因此，目前辅助化疗是有争议的。

只有有限的证据支持给予接受过新辅助治疗的患者实行辅助治疗。目前包括胃癌和食管癌的研究表明辅助化疗对于有残留病变的患者有治疗效果[14-17]。Brescia 等在一项101例食管癌患者的研究中发现，辅助化疗能显著改善残留淋巴结病变患者的总生存，其中92%的患者也接受了新辅助放疗[10]。相比之下，另一篇文献中对于食管癌患者仅仅应用新辅助化疗却没有得到类似的结果，也可能是与这些患者通常只是接受了一个周期化疗进而没有得到足够的治疗有关[18]，因为先前已经提出，至少2个周期的化疗与改善生存相关[14,16]。虽然Sisic等未能证实辅助化疗能够提高生存，但是他们发现辅助化疗可以延缓术后肿瘤复发[19]。

Burt等2017年发表文章，他们利用医院的癌症数据库来评价食管癌患者新辅助化放疗+食管切除术后辅助化疗的疗效[20]。这项利用国家癌症数据库[21]进行的回顾性分析是迄今为止评估新辅助化放疗后辅助化疗对患者生存影响的最大宗研究。在被评估的患者中，335/3 592（9.3%）接受了辅助化疗。术后病理无残留病变或残余非淋巴结病变的患者接受辅助化疗生存未获益；然而，残留淋巴结病变的患者如果接受辅助化疗则死亡风险降低30%（HR=0.70，95%

CI:0.57~0.85）[20]。

Burt承认他们的研究有几个局限性，包括NCDB回顾性分析的性质，另外NCDB没有提供食管切除术后并发症或患者治疗意向的信息。它不包含患者功能和营养状况的数据，而这些因素可动摇患者耐受治疗的决心。因此，意向接受辅助化疗但不能够接受治疗的患者未纳入进来，这可能会引起选择偏倚。为了解决这个问题，作者进行了亚组分析，包括住院时间短（≤10 d）和非计划外30 d再入院的患者，其结果是相似的，有残留淋巴结病变的患者给予辅助化疗其死亡风险降低约40%（HR=0.63，95% CI:0.48~0.84），并以此来支持他们的总体调查结果。此外，NCDB没有收集该机构肿瘤医生的可用数据的以及化疗方案/剂量。如上所述，这可能对所得出的辅助化疗改善生存这个结果产生影响[6]。最后，作者指出，与CROSS研究类似，选取的患者大部分是腺癌。他们通过对腺癌患者进行单独分析发现其结果与整体队列分析结果相似[20]。

对于新辅助治疗+手术后有残留病变患者的最佳治疗方案尚待确定[14-17]。Burt等的这个大型系列分析提示对于新辅助化放疗+食管切除术后残留淋巴结病变的食管癌患者，辅助化疗可提高其生存[20]，并产生了几个在未来研究中非常重要的问题。鉴于食管癌复发率高，确定新辅助治疗后接受辅助治疗的最佳人群可 能有助于提高生存。虽然上述几项研究发现残留淋巴结病变和病理缓解差的患者生存率有所提高[22]，但是Burt等仅发现残留淋巴结病变患者的生存得到改善。此外，上述大多数研究包括食管–胃交界癌和胃癌患者，这些肿瘤的治疗方法是有区别的，因此这些结果可能不能一概而论地适用于食管癌。根据0116组间实验结果，对于淋巴结阳性的食管–胃交界癌患者，目前接受的治疗是新辅助化疗+术后序贯辅助化放疗。其他可能影响辅助治疗疗效的特性应该进一步研究。目前NCCN指南基于组织学类型提出了不同的推荐:对于接受术前化疗/化放疗+手术的患者，腺癌不用考虑病理缓解状况都可进行辅助治疗；而对于鳞癌接受化放疗+食管切除术的患者，不论残留病变如何，术后随访即可。就如CROSS研究所显示的，49%的鳞癌患者与23%的腺癌患者达到了病理完全缓解，Burt等注意到了这一区别的重要性[6,20]。Burt等使用的数据来自美国，他们的标准治疗是新辅助化放疗，而此文献只评价了辅助化疗的疗效。进一步的研究可能会考虑，新辅助化疗和辅助化放疗联合是否会取得更好的结果。此外，还需要确定最佳的化疗方案和剂量。目前，有几项正在进行的随机对照试验可能有助于回答一部分问题，并评价新的系统性治疗的作用[23-24]。此外，正在进行的Neo-AEGIS研究把CROSS试验的方案与围手术期化疗方案（如同MAGIC试验）相比较，希望能够为最佳治疗方案提供进一步的见解[1,4,25]。

目前这些数据并不能提供明确的答案指导新辅助治疗+食管切除术的食管癌患者的治疗，但是Burt等的初步工作表明一部分有选择的患者可以受益于辅助化疗。鉴于食管癌患者长期预后不佳，这是一个令人振奋的信息。

参考文献（向上滑动👆）

[1] Pasquali S，Yim G，Vohra R，et al. Survival a er

neoadjuvant and adjuvant treatments compared to surgery alone

for resectable esophageal carcinoma:A network meta-analysis.