抗体偶联药物(ADC)专题报告(2)--核心技术

[Table_Info1][Table_Date][Table_Report]2023年中国医药生物ADC行业深度系列调研报告目录1.“魔法子弹”高效杀伤肿瘤，精准靶向治疗时代呼之欲出 (4)1.1. 抗体+连接子+毒素—抗体偶联药物（ADC）兼具靶向性、杀伤性 (4)1.2. CDE频发指导意见规范ADC临床，为百亿赛道保驾护航 (5)1.3. ADC赛道交易不断，临床价值受国际认可 (6)1.4. ADC市场，大有可为 (11)1.5. 三次技术迭代造就今日ADC，治疗窗口扩充明显 (15)2. ADC药物协同共赢的技术核心—抗体、连接子、毒素、偶联技术 (19)2.1. 抗体与靶抗原—ADC的制导系统 (20)2.1.1. ADC靶点的选择 (20)2.1.2. ADC抗体的选择 (21)2.2. 毒素—ADC的杀伤系统 (22)2.2.1. ADC毒素的挑选原则 (22)2.2.2. ADC常用毒素介绍 (22)2.3. 连接子与偶联技术—ADC稳定性的关键因素 (24)2.3.1. 连接子的挑选原则和类型 (24)2.3.2. ADC偶联技术的介绍以及DAR值 (24)2.3.3. ADC药物DAR值的选择 (27)2.4. 海外核心ADC药物平台—Seagen (27)2.5. 海外核心ADC药物平台—第一三共 (29)2.6. ADC技术平台介绍—Synaffix技术 (31)2.7. CDMO企业ADC技术平台介绍 (33)1. “魔法子弹”高效杀伤肿瘤，精准靶向治疗时代呼之欲出1.1. 抗体+连接子+毒素—抗体偶联药物（ADC）兼具靶向性、杀伤性抗体偶联药物（antibody drug conjugate，ADC）最早起源于1913年，诺奖得主德国科学家保罗·埃尔利希Paul Ehrlich首次提出“Magic bullets”（魔法子弹）设想：将细胞毒药物安装在特异性靶向肿瘤细胞的载体上，便可实现在不伤害正常细胞的前提下精确杀死癌细胞。

干货抗体偶联药物（adc）深度研究报告目录一、行业背景针对病症历史沿革基本原理介绍二、核心技术抗体部分（1）靶点选择（2）抗体选择（3）抗体修饰（4）抗体内吞连接物部分（1）连接物（Linker）选择（2）连接方式及DAR（3）新技术Abzena的ThioBridge毒素部分核心专利-连接物与毒素排序三、效果对比：Kadcyla对比Herceptin四、核心公司竞争情况1.领先公司（1）Seattle Genetics （2）ImmunoGen （3）Immunomedics 2.规模较大公司（1）Abzena （2）Agensys （3）Celldex （4）Progenics Pharmaceuticals （5）Genmab （6）Sorrento旗下Concortis 3.大型药企在ADC领域的布局（1）Abbvie 及其旗下Stemcentrx （2）Roche旗下Genetech的情况（3）武田旗下Takeda Oncology （4）辉瑞ADC 产品Mylotarg（5）复星、药明、浙江医药与Ambrx （6）三生制药及三生国健（7）丽珠医药集团旗下丽珠单抗（8）江苏恒瑞医药（9）四川恒康旗下上海美雅珂生物（10）其他药企五、行业市场规模六、ADC成功要素分析独家技术优秀团队研发方向一、行业背景抗体偶联药物Antibody-drug Conjugate (ADC)是拥有强细胞毒性的化疗药物通过连接物与单抗偶联形成的，兼具小分子药物强大的杀伤力和纯单抗高度的靶向性，因而成为肿瘤靶向治疗的研究和发展热点。

但是，ADC 本身并非在各方面强于纯单抗。

其疗效的显著提升是通过牺牲药品的均一性与稳定性实现的。

现在比较成熟的两种偶联技术分别侧重均一性与稳定性，有一些新式偶联技术能够在两方面同时改善。

1、针对病症ADC药物被用于癌症治疗，其针对病症由其中抗体所针对的靶点决定，能够对将该靶点高表达的肿瘤细胞进行针对性DNA破坏或抑制微管。

抗体偶联药物技术抗体偶联药物（Antibody-Drug Conjugate，ADC）技术是一种新型的靶向治疗方法，它将单克隆抗体与小分子细胞毒性药物通过连接子进行偶联，形成一种能够同时具有靶向性和杀伤性的药物。

以下是对抗体偶联药物技术的主要方面的详细介绍：1. 抗体选择在ADC技术中，抗体的选择是至关重要的。

理想的抗体应具有高亲和力、高特异性和高稳定性。

通常使用的抗体是针对肿瘤相关抗原的单克隆抗体，这些抗原通常在肿瘤细胞表面过度表达，而在正常细胞中不表达或低表达。

2. 药物载荷ADC中的药物载荷通常是小分子的细胞毒性药物，如化疗药物或毒素。

这些药物通过连接子与抗体进行偶联，形成ADC。

连接子的选择对于药物的稳定性、抗体的靶向性以及药物的释放至关重要。

3. 连接子连接子是ADC中的关键组成部分，它能够将抗体与药物载荷连接在一起。

理想的连接子应具有稳定性、可选择性、可降解性和低免疫原性。

常用的连接子包括硫醚连接子、腙连接子和二硫键连接子等。

4. 药代动力学优化ADC的药代动力学性能对其疗效和安全性具有重要影响。

研究人员通过改变抗体与药物载荷的比例、优化连接子的稳定性等手段来优化ADC的药代动力学性能。

优化后的ADC应具有较高的肿瘤组织浓度、较低的正常组织浓度以及较长的半衰期。

5. 安全性评估ADC的安全性评估是其开发过程中的重要环节。

在临床前研究中，需要对ADC进行全面的安全性评估，包括对动物的毒理学研究、药代动力学研究以及对免疫原性的评估等。

在临床试验中，需要对患者的安全性进行密切监测，包括对不良反应的记录和处理。

6. 临床试验ADC的临床试验通常分为多个阶段，包括初步安全性评估、剂量探索和扩大队列验证等。

在临床试验中，需要对患者的病情进行密切观察，并对ADC的治疗效果进行评估。

在试验结束后，需要对患者的生存期、生活质量等进行长期随访和评估。

总之，抗体偶联药物技术是一种具有巨大潜力的靶向治疗方法，它通过将单克隆抗体与小分子细胞毒性药物偶联在一起，实现对肿瘤细胞的精准打击和有效治疗。

抗体偶联物（antibody drug conjugates, ADCs）兼具抗体的靶向性和小分子化合物的细胞毒性，目前已经成为抗肿瘤药物研发的热点之一。

靶抗原、抗体、毒素、连接子或偶联方式的选择是影响ADCs 药物开发成功的要素。

本文介绍了ADCs 药物在开发和结构设计方面需考虑的主要因素，以及在此类产品申报时药学技术审评的要点，希望能为研发单位开发ADCs 药物提供参考。

关键词单克隆抗体；抗体偶联物；毒素；连接子；上市申请_正文_单克隆抗体作为靶向药物在近30 年来得到迅猛发展，相关药物已经大量进入临床试验阶段并陆续上市[1]。

相比于普通单抗药物仅靶向于细胞外或细胞表面抗原的局限，由抗体和小分子细胞毒药物偶联组成的抗体偶联物（antibodydrug conjugates，ADCs）则能进入肿瘤细胞内发挥靶向肿瘤杀伤作用，降低了单抗药物和小分子药物的用药剂量，极大提高了小分子细胞毒药物的治疗指数，使某些毒性强的小分子化合物的成药成为可能。

相比于普通抗体及小分子药物，ADCs 药物结合了化学小分子药物和抗体大分子药物的特征，其化学结构、作用机制、生物活性和工艺与质量控制都具有特殊性。

产品的开发从起始物料、工艺开发到终产品控制都需要化学和生物学等多学科参与，其关键质量属性（critical quality attributes, CQA）和关键工艺参数（critical process parameters, CPP）的研究具有一定的复杂性，而对ADCs类产品的认知也在不断提高和完善。

1ADCs 药物的结构特征ADCs 类药物的结构一般由3 部分组成：①抗体（即裸抗），一般为针对肿瘤细胞表面靶抗原设计的特异性单克隆抗体；②高活性细胞毒素；③连接子，可使毒素和抗体以共价键方式稳定连接。

由于抗体分子上存在大量的功能基团，偶联反应可能在多个偶联位点进行，这导致了ADCs 药物实际上是由不同药物–抗体比（drug–antibody ratio, DAR）以及随机性偶联位点的偶联物共同组成的高度异质性的混合物。

抗体偶联药物药学研究与评价技术指导原则抗体偶联药物(ADCs)是一种由抗体与药物物质共轭而成的复合物，该药物具有靶向癌细胞的能力，同时也可以释放药物物质来杀死癌细胞。

抗体偶联药物具有较高的药物选择性和活性，可以加强药物的疗效，并减少药物的毒副作用。

以下是抗体偶联药物药学研究与评价技术指导原则的一些建议：1. 抗体选择：选择具有高亲和力和特异性的抗体作为载体，确保药物能够精确地靶向癌细胞。

2. 药物物质选择：选择具有强烈杀伤癌细胞能力的药物物质，例如细胞毒素、放射性同位素或放疗剂。

药物物质应具有足够的稳定性，以确保在体内能够释放出来。

3. 载体选择：选择合适的化学链连接抗体和药物物质，确保药物物质可以稳定地连接在抗体上，并在适当的时机释放出来。

4. 药物释放机制：研究药物在体内的释放机制，例如在肿瘤细胞内的酶活性或pH变化等条件下释放。

这有助于提高抗体偶联药物的选择性和活性。

5. 药物代谢和清除：研究抗体偶联药物在体内的代谢和清除动力学，以及药物物质的代谢产物。

这有助于确定药物的剂量和给药方案。

6. 药效学评价：开展动物模型的药效学评价，研究抗体偶联药物的抗肿瘤活性、毒副作用和耐受性。

这有助于评估药物的疗效和安全性。

7. 客体工程：通过对抗体结构的修饰和改造，优化抗体偶联药物的效果。

例如，可以改变抗体的Fc区域，以增强药物的与免疫系统的相互作用。

8. 药物稳定性：研究抗体偶联药物在体内和体外的稳定性，包括在不同温度、酸碱度和光照条件下的稳定性。

这有助于确定药物的储存和使用条件。

总之，抗体偶联药物的药学研究与评价需要综合考虑抗体、药物物质、药物释放机制、药代动力学、药效学、客体工程和药物稳定性等因素。

这些技术指导原则可以指导抗体偶联药物的研发和评价。

抗体偶联药物（ADC）有效载荷最新研究进展2023抗体偶联药物（ADC）结合了单克隆抗体的精确靶向性和有效载荷的高效杀伤性等优点，显示出巨大的临床治疗价值。

ADC的有效载荷在决定ADC药物疗效方面起着关键作用，因此在该领域备受关注。

理想的ADC有效载荷应具有足够的毒性、低免疫原性、高稳定性和可修饰的功能基团。

常见的ADC有效载荷包括微管蛋白抑制剂和DNA损伤剂，其中微管蛋白抑制剂占临床开发ADC药物的一半以上。

然而，由于传统ADC有效载荷的临床局限性，如疗效不佳和获得性耐药性的产生,人们正在开发靶点多样、副作用较小的新型高效有效载荷。

本期小编结合一篇相关综述，梳理总结传统和新型ADC有效载荷的"前世今生"和相关研究内容，并进一步探讨ADC有效载荷的未来研究方向,旨在为开发具有高疗效、低毒性、足够稳定性和克服耐药性的新型ADC有效载荷提供有价值的参考和未来发展方向。

ADCs药物的前世今生尽管近年来免疫疗法和细胞疗法取得了长足进步，但化疗仍是癌症治疗中最常用的策略。

然而，由于传统化疗药物尽管对癌细胞具有强大的细胞毒性,但往往对健康组织产生毒性作用，从而大大限制了其临床疗效。

因此，开发高效且全身毒性有限的给药系统来治疗癌症可能是解决这一问题的有效策略。

因此，一种新概念——ADCS 应运而生（图1）。

通常情况下，ADC由靶向肿瘤特异性抗原或相关抗原的抗体和多个有效载荷通过适当的连接体组成,ADC结合了单克隆抗体(mAb)的高靶向能力和有效载荷在肿瘤组织中的高效，已成为近年来发展最快的肿瘤药物类别之一，ADC具有副作用小、治疗范围广和更高的治疗效力。

图1ADC的主要结构和作用机制。

(A)ADC的一般作用机制；(B)DNA抑制剂作为ADC有效载荷的机制；(C)剪接抑制剂作为ADC有效载荷的机制；(D)小管蛋白抑制剂作为ADC有效载荷的机制；(E)PROTAC分子作为ADC有效载荷的机理；(F)Bd-X1抑制齐IJ和蛋白酶体抑制齐IJ作为ADC有效载荷的机理；(G)NAMPT抑制剂作为ADC有效载荷的机理；(H)N1R-Prr作为ADC有效载荷的机理。

内容目录1、春风来不远，ADC 市场渐入佳境 (5)2、广大日已积，ADC 药物波折中不断发展 (9)2.1ADC 发展历程曲折 (9)2.2ADC 已发展3 代 (9)2.2.1第一代ADC 产品 (10)2.2.2第二代ADC 产品` (11)2.2.3第三代ADC 产品 (11)3、核心技术 (13)3.1抗体偶联药物的结构 (13)3.1.1抗体部分 (14)3.1.2连接物部分 (18)3.1.3毒素部分 (19)3.2“魔法导弹”ADC 药物的作用原理 (21)3.2.1ADC 药物的靶向杀伤肿瘤机制与路径 (22)3.2.2ADC 的旁观者（BYSTANDER）效应 (23)4、才高壁垒新，复杂性将促进ADC 的CMO 企业发展 (24)4.1复杂的工艺与质量控制 (24)4.1.1ADC 各组分组装的生产工艺复杂 (24)4.1.2ADC 药物质量控制要求严格 (25)4.2ADC 的药效学、药代动力学和安全性评价复杂 (26)4.2.1ADC 药物的常见生物分析方法 (26)4.2.2针对ADC 免疫原性的中和抗体分析 (28)4.3ADC 生产质控与分析的复杂性促进CMO 平台的发展 (29)5、创新药企主导ADC 产业链 (31)5.1ADC 产业链分析 (31)5.2ADC 平台技术外延价值 (32)6、ADC 中国市场测算 (33)7、他山之石——国外已上市经典ADC 分析 (34)7.1Kadcyla——罗氏乳腺癌的三驾马车 (34)7.2ENHERTU（DS8201）——可能成为Her2 阳性晚期乳腺癌患者新的治疗标准387.3Adcetris——改变了CD30 淋巴瘤治疗 (41)8、展望与推荐企业 (43)8.1荣昌生物——RC48 国内首个进批临床的ADC (43)8.2百奥泰：BAT8001-国产ADC 药物进展最快，已进入Ⅲ期 (45)8.3科伦药业——两款ADC 在ASCO 上显示良好潜力 (47)8.4多禧生物——浙江本地的ADC 未来之星 (49)8.5新理念——张江的ADC 潜力股 (50)9、风险提示 (50)4、才高壁垒新，复杂性将促进ADC 的CMO 企业发展ADC 集大分子与小分子的特性于一身，导致了 ADC 分子本身的复杂性。

抗体偶联药物（ADC）的涅槃重生抗体偶联药物（antibody-drug conjugate, ADC）是将抗体与细胞毒性药物连接起来，通过抗体的靶向作用将细胞毒药物靶向肿瘤，进而降低化疗中常见的药物非特异性的全身毒性。

抗体偶联药物（antibody-drug conjugate, ADC）的研究可以追溯到1980s，，但是直到2000年，首个抗体偶联药物gemtuzumab ozoga micin（商品名Mylotarg，Pfizer研发）才被FDA批准用于治疗急性粒细胞白血病，但由于偶联技术、靶向性、有效性等受限，完整的抗体偶联药物在血液不稳定，导致致死性毒性的产生，于2010年撤市。

这使得本就不明朗的ADC药物研究，更蒙上了一层阴影。

但是随着Takeda/Seattle Genetics 通过对原有技术的改进，利用自己的新型抗体偶联技术开发了brentuximab vedotin（SGN-35，商品名Adcetris，）新型抗体偶联药物，并与2011年被FDA批准用于治疗霍奇金淋巴瘤和系统性间变性大细胞淋巴瘤。

2013年抗体偶联药物再次取得突破，Genentech/ImmunoGen联合开发的Ado-trastuzumab emtansine（T-DM1，商品名Kadcyla）被FDA批准用于HE R2阳性乳腺癌，这是首个针对实体瘤的抗体偶联药物。

随着这两个药物的研发成功，ADC药物再次以火热的状态进入人们的研究视野。

1、进入临床阶段ADC药物截至目前大概有30多种ADC药物进入临床开发阶段（表1），统计表中30种药物针对适应症发现，其中仅有4种药物针对实体瘤。

主要原因：抗体难于透过毛细管皮层和穿过肿瘤细胞外间隙到达实体瘤的深部。

而使用抗体片段，如Fab，制备分子量较小的偶联物，可能提高对细胞外间隙的穿透性，增加到达深部肿瘤细胞的药物量。

因此“抗体的小型化或适度的小型化将会是研制ADC药物的重要途径”。

带你了解双抗ADC抗体偶联药物（ADC）包括抗体、连接子和细胞毒性有效载荷。

与传统化疗相比，ADC靶向肿瘤有望减轻全身毒性作用，提供更广泛的治疗窗口和更高的治疗指数。

在过去的十年里，ADC在治疗实体瘤和血液肿瘤方面逐渐成熟，成为抗肿瘤药物研究的一个革命性领域。

虽然ADC的发展取得了显著的成功，但意外毒性和耐药性的出现带来了巨大的挑战。

各种因素导致了普遍存在的临床困境，特别是实体瘤。

这些因素包括：（1）实体瘤的异质性限制了靶向单一抗原的临床疗效；（2）治疗压力诱导抗原下调、表位突变和旁路通路的激活，导致显著的ADC耐药性；（3）正常组织中的靶抗原表达、连接子不稳定性和其他变量等因素导致脱靶毒性；（4）靶抗原对内化的抗性妨碍了足够治疗效果。

因此，抗体、连接子和有效载荷的优化成为下一代ADC面临的挑战。

解决上述临床挑战的一种前瞻性方法是将双特异性抗体（BsAbs）与连接子-有效载荷复合物进行偶联，从而产生了双特异性抗体偶联药物（BsADCs）。

与传统的ADC相比，BsADCs独特的双表位/靶点结合模式不仅能够与实体瘤中共表达的抗原结合以增强选择性，而且还显著改善内化。

这些独特的优势使BsADC成为下一代ADC领域的一支重要力量。

目前，至少10种以上的BsADC正在进行临床试验。

BsADCs 的设计不仅仅是“1+1=2”，其结合模式的改变影响整体疗效，包括了BsAbs、连接子和有效载荷的全面协调和优化。

BsADC的设计目前已知BsADC 的靶点主要集中在HER2、EGFR和c-MET上。

ADC的各个成分，包括抗体、连接子和有效载荷都需要独立的优化，对这些关键成分中的任何一个进行微小的修改都会导致临床特征的实质性改变。

因此，在设计未来的BsADCs时，抗体、连接子-有效载荷复合物的优化和偶联策略应被视为相互连接的网络，需要一种整体的方法。

双特异性抗体构建BsADCs的首要考虑因素在于明智地选择合适的靶标组合。

ADC的耐药机制抗体偶联药物（ADC）是一种利用单克隆抗体选择性靶向表达特定抗原的细胞，并递送细胞毒性有效载荷的新型药物，旨在最大限度地减少化疗药物的脱靶毒性。

近年来，ADC 在乳腺癌和其他恶性肿瘤中的成功试验表明，ADC可以有效地杀伤肿瘤细胞并限制毒性，在某些情况下可以取代传统的化疗。

虽然这些药物取得了显著的成功，特别是在转移性环境中，但几乎所有接受ADC治疗的晚期患者都会产生耐药性。

潜在的耐药性机制可以根据抗体偶联药物的复杂结构进行分类。

分为抗原表达的变化、ADC的处理以及有效载荷变化的临床前和临床耐药性机制。

用这种方法对耐药性机制进行分类为未来的研究提供了方向，以进一步了解这些机制和药物开发的新靶点，从而扩大ADC的疗效。

抗原表达的变化在T-DM1的早期试验中，观察到HER2表达更高、更均匀的肿瘤更有可能对治疗产生反应。

鉴于HER2可能具有相当异质性的表达，需要一致更高HER2表达的药物在HER2水平发生任何变化时都会遇到耐药性。

这一假设的进一步证据包括观察到HER2+肿瘤在治疗后表现出较低的HER2表达，并且更多的异质性表达与更高的复发率和更低的生存率相关。

一项针对接受新辅助T-DM1和帕妥珠单抗治疗的早期HER2+乳腺癌患者的研究发现，治疗前存在的HER-2异质性与治疗反应呈负相关。

在那些具有异质性预处理活检的患者中，没有患者获得病理学完全缓解（pCR），而55%的非异质性患者在T-DM1和帕妥珠单抗的联合作用下获得pCR。

除了异常的抗原表达水平外，抗原与另一个细胞表面受体的二聚化可能能够介导对ADC的耐药性。

NRG-1β，一种已知可引发HER2/HER3异二聚化的配体，在HER2扩增的乳腺癌细胞系亚群中抑制了TDM-1的细胞毒性活性。

这种耐药性可以通过添加帕妥珠单抗来克服，帕妥珠单抗是一种阻断HER2/HER3二聚化和下游信号传导的单克隆HER2抗体。

TDM-1和Pertuzumab的组合在体外和体内肿瘤异种移植物研究中均显示出协同作用。

抗体偶联药物ADC抗体药物偶联物(ADC) 是一种靶向疗法，旨在选择性地将细胞毒剂递送至癌细胞。

抗体药物偶联物(ADC) 由一种抗体组成，该抗体靶向癌细胞表面的特定蛋白质或抗原，并与旨在杀死癌细胞的细胞毒性药物分子相连。

抗体药物偶联物(ADC) 的抗体成分识别并结合癌细胞表面的特定蛋白质或抗原。

一旦ADC 与癌细胞结合，细胞毒性药物分子就会释放并进入细胞，从而杀死癌细胞。

这种有针对性的方法可以更精确地将细胞毒剂递送至癌细胞，同时最大限度地减少对健康细胞的损害。

抗体药物偶联物(ADC) 已显示出治疗各种类型癌症的前景，包括乳腺癌、淋巴瘤和白血病。

与传统化疗相比，它们具有提高疗效和减少副作用的潜力。

抗体-药物偶联物(ADC) 的结构示意图抗体药物偶联物ADC简介抗体-药物偶联物或ADC是一类生物制药药物，设计用于治疗癌症的靶向疗法。

与化学疗法不同，ADC 旨在靶向并杀死肿瘤细胞，同时保留健康细胞。

截至2023 年5月，约有433 家制药公司正在开发ADC。

ADC 是由与具有生物活性的细胞毒性（抗癌）有效载荷或药物相连的抗体组成的复杂分子。

抗体-药物偶联物是生物偶联物和免疫偶联物的一个例子。

ADC 结合了单克隆抗体的靶向特性和细胞毒性药物的抗癌能力，旨在区分健康组织和患病组织。

抗体药物偶联物ADC作用机制抗癌药物与靶向特定肿瘤抗原（或蛋白质）的抗体偶联，理想情况下，该抗原仅存在于肿瘤细胞内或肿瘤细胞上。

抗体附着在癌细胞表面的抗原上。

附着时发生的生化反应会触发肿瘤细胞中的信号，然后肿瘤细胞会吸收或内化抗体以及连接的细胞毒素。

ADC 被内化后，细胞毒素会杀死癌症。

他们的靶向能力被认为可以限制癌症患者的副作用，并提供比其他化疗药物更广泛的治疗窗口。

抗体药物偶联物ADC的历史1900 年，德国诺贝尔奖获得者保罗·埃利希(Paul Ehrlich)构想出针对肿瘤细胞而忽略其他细胞的药物想法；由于其靶向特性，他将这些药物描述为“灵丹妙药”。

ADC偶联药物生产工艺一、介绍ADC（Antibody Drug Conjugates）是一种新型的药物形式，将抗体与化学药物偶联在一起，以提高药物的靶向性和疗效。

本文将对ADC偶联药物的生产工艺进行全面、详细、完整且深入的探讨。

二、ADC的工作原理1.抗体选择：选择适合的抗体作为药物载体，确保其能够与靶标特异性结合。

2.链接技术：通过化学手段将抗体与化学药物偶联，常用的链接技术包括带硫醇的链接剂、带酐的链接剂、海因斯结构和光敏感结构等。

3.稳定性改进：针对ADC在体内易发生的非特异性结合和降解等问题进行改进，提高ADC的稳定性和血浆半衰期。

三、ADC生产工艺步骤1. 抗体生产1.细胞培养：培养表达产生特定抗体的细胞株，如CHO细胞、NS0细胞等。

2.抗体纯化：采用亲和层析、离子交换层析、凝胶过滤等技术将抗体从培养物中纯化出来。

2. 化学药物合成1.药物设计：选择合适的化学药物，根据靶标特异性进行药物设计。

2.合成路线设计：设计合理的合成路线，选择适当的合成方法和反应条件。

3.化学合成：根据设计合成路线进行化学合成，得到所需的化学药物。

3. 抗体与化学药物的偶联1.偶联试剂选择：根据化学药物的特性选择合适的偶联试剂，如SMCC、MCC-DM1等。

2.偶联反应：将抗体与化学药物进行偶联反应，形成ADC。

3.副反应去除：去除偶联反应中产生的副产物和未反应物。

4. ADC的质量控制1.纯化：采用亲和层析、凝胶过滤等技术对ADC进行纯化。

2.结构鉴定：采用质谱和核磁共振等技术对ADC的结构进行鉴定。

3.稳定性测试：通过离子交换层析、动态光散射等技术测试ADC的稳定性。

4.生物活性测试：通过细胞毒性实验等测试手段评价ADC的生物活性。

四、ADC生产中的关键问题和挑战1.抗体选择：选择合适的抗体具有重要意义，需考虑抗体的特异性、亲和力和内化效率等。

2.偶联稳定性：偶联反应后产生的ADC需要具有一定的稳定性，避免在体内发生非特异性结合和降解。

ADC药物管线成功的关键指标抗体药物偶联物（ADC）疗法近几十年来发展迅速，目前全球已有15种产品获得批准，140多种ADC正在临床试验中。

到2030年，ADC市场将达到150亿美元以上。

ADC 的基本原理：通过将单克隆抗体的特异性与有效小分子药物的细胞毒性相结合，ADC可以精确地向肿瘤输送毒素。

然而，尽管FDA已经批准了多种ADC药物，但在临床开发过程中，ADC的失败率仍然很高。

ADC固有的复杂性是一把双刃剑，它为提供更好的治疗提供了机会，同时也增加了治疗失败的混杂因素。

ADC设计驱动其药代动力学和药效学，并且需要比常用的Cmax和曲线下面积（AUC）指标更深入的分析，以获得最佳剂量应用到临床。

目前FDA批准的靶向实体肿瘤的ADC具有一些共同特征，包括人源化IgG1抗体结构域、高表达肿瘤受体和大剂量抗体。

这些共同特征对于临床药代动力学和作用机制具有潜在影响，并为所有临床开发阶段的ADC设计提供了参考。

最近批准的ADC遵循的3个设计标准最近批准的三种实体瘤ADC强调了重要的设计标准。

尽管ADC的几个组件显示出显著的不同，但其共有特性值得注意。

FDA批准的四种用于实体瘤ADC的结构非常不同，包括不同的连接子类型（可裂解与不可裂解、不同的释放机制、不同的稳定性）、特异性和非特异性结合、不同的靶点、癌症类型和药物抗体比（DAR）。

有趣的是，这些ADC具有三个共同特征：（i）高表达靶点（105–106个受体/细胞），（ii）高抗体剂量（3周内3.6 mg/kg或更大剂量），以及（iii）IgG1同种型抗体骨架这三个共同特点对药物的递送和分配有重大影响。

事实上，由于ADC使用已知的细胞毒性有效载荷（如微管抑制剂）和已知的靶向抗体，因此其临床成功的一个关键特征就是递送——以可耐受的剂量靶向每个肿瘤细胞的有效载荷。

这些共有的设计特征对有效载荷的肿瘤靶向递送具有各自的影响。

高表达靶点HER2、Nectin-4和Trop-2是高表达的肿瘤抗原，每个肿瘤细胞有超过105个受体，在健康组织中的表达显著降低。

新型药物研发中的ADC技术
ADC（Antibody-drug conjugates）是一种新型药物研发技术，
在目前临床药物研发中得到广泛关注。

它的研发可谓是一个革命
性的突破，因为它可以优化药物在体内的分布和作用，同时可以
减少药物的副作用，从而提高临床治疗效果并增强患者的生命质量。

所谓的ADC技术，即是将药物与抗体结合为一体。

ADC的研
发过程非常复杂，需要研发人员对药物的选择、结合抗体、连接
技术、稳定性等多个方面进行研究。

通过对药物的选择和抗体的
定位，可以使药物精度地定位到目标癌细胞上，并在那里释放药
物以杀死癌细胞。

相比于传统治疗方案而言，ADC技术具有很多优势，最主要的是它可以更为精准地杀死癌细胞，而不会给身体带来太多的伤害。

同时，ADC技术可以在早期发现癌症的同时阻止它的恶化，因此
在肿瘤治疗方面有着广泛的前景和应用价值。

ADC技术的研究和开发吸引了全球医药行业的关注，已经有许多公司将其视为一个战略性的技术研发方向。

例如，美国西雅图
遗传学公司、Swiss Roche公司、英国Immunogen公司及日本大塚制药公司等都在行业内处于领先地位。

不过，ADC技术的应用还存在一些挑战。

目前，ADC技术的研发复杂度较高，研究资金和时间投入较大，由于药物特性、抗体的选择、匹配等方面的因素，使得ADC技术的开发和商业化的过程相对缓慢，需要更多研究人员投入到其研发中，才能更好地实现其广泛的临床应用价值。

总之，ADC技术的研发具有较高的应用价值，并在临床治疗上显示出了极大的前景，它提供了更精准的治疗方案，可以在未来的药物研发和临床医疗中扮演越来越重要的角色。