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DOI：10.3969/j.issn. 1005-1678. 2016. 09. 003糖代谢异常与肿瘤发生发展徐莺莺12,王健12,雷群英12A(1.复旦大学上海医学院基础医学院，上海200032;2.复旦大学上海医学院生物医学研究院，上海200032)[摘要]细胞代谢异常和肿瘤发生发展密不可分，糖代谢异常在肿瘤代谢异常中表现得尤为突出。
肿瘤细胞摄入大量葡萄糖，即使在供氧充足的情况下，也主要是通过糖酵解途径来产生能量和满足快速生长需求。
糖代谢异常与肿瘤发生发展互为因果，肿瘤 细胞代谢和信号转导网络互作来协同促进肿瘤发生发展。
肿瘤相关基因的异常表达调控代谢网络，反之，异常的代谢酶或代谢物能 够调控癌基因或抑癌蛋白。
代谢酶作为细胞代谢的直接执行者，在肿瘤细胞糖代谢异常和肿瘤发生发展中发挥着关键作用。
[关键词]肿瘤;葡萄糖;代谢异常；糖酵解[中图分类号]R73 [文献标识码]ADysregulation of glucose metabolism in tumorigenesis and tumor progressionXU Ying-ying1,2, WANG Jian1,2, LEI Qun-ying1,2A(1. School of Basic Medical Sciences, Fudan University, Shanghai 200032, China；2. Institutes ofBiomedical Sciences, Fudan University, Shanghai 200032, China)[Abstract] Dysregulation of cell metabolism, especially glucose metabolism, is implicated in tumorigenesis and tumor progression. Cancer cells uptake a large amount of glucose and prefer to perform glycolysis in the cytosol even under normal oxygen condition, which fuels fast cell growth and proliferation. Dysregulation of glucose metabolism leads to tumorigenesis and promotes cancer development. Conversely, the initiation and development of cancer reprograms glucose metabolism to confer cancer cells the ability to survive and proliferate. Oncogenes, tumor suppressors or non-coding RNAs could regulate glucose metabolism. Meanwhile, the enzymes and metabolites involved in glucose metabolism could regulate the expression of factors related to cancer. Enzymes, the direct executor of cell metabolism, play a key role in dysregulation of glucose metabolism, tumorigenesis and tumor development.[Keywords] tumor；glucose；dysregulation of cell metabolism；glycolysis细胞代谢的改变是肿瘤的一个重要特征，其与肿瘤的发生 发展互为因果。
肿瘤的新十大特征肿瘤是医学领域常见的疾病之一，它是由异常细胞在体内不受控制地增殖而形成的一种疾病。
近年来，随着医学技术的进步和研究的深入，人们对肿瘤的了解也不断增加。
在这篇文章中，我们将重点介绍肿瘤的新十大特征。
1. 基因突变：近年来，研究人员发现肿瘤细胞中存在大量的基因突变。
这些突变可以导致细胞从正常的生长状态转变为恶性的肿瘤细胞，进而引发肿瘤的发生和发展。
2. 免疫逃逸：肿瘤细胞可以通过多种途径来逃避机体的免疫攻击，使肿瘤细胞能够无限制地生长和扩散。
这一特性对于肿瘤的治疗和预防提出了新的挑战。
3. 代谢异常：与正常细胞相比，肿瘤细胞的代谢方式存在明显的异常。
肿瘤细胞对葡萄糖的摄取和利用更高，而且其代谢产物会影响周围的正常细胞，进一步促进肿瘤的生长。
4. 组织微环境：肿瘤细胞往往能够改变其周围的组织微环境，包括改变血管结构、增加血管通透性和产生促血管生成因子等，从而为肿瘤提供足够的氧和营养物质。
5. 转移和侵袭：肿瘤细胞具有高度的转移和侵袭能力，可以通过血液或淋巴系统远离原发病灶并在其他部位生长和扩散。
这是肿瘤治疗中最具挑战性的一方面。
6. 组织异质性：肿瘤组织通常存在着异质性，即肿瘤细胞在形态、功能和遗传特性上具有不同的表现。
这使得对肿瘤的治疗变得更加困难，因为不同的细胞亚群对治疗的反应也不同。
7. 干细胞特性：部分肿瘤细胞具有干细胞特性，即它们具有自我更新和多向分化的能力。
这些肿瘤干细胞能够持续地产生新的肿瘤细胞，从而维持肿瘤的生长和扩散。
8. 促炎性环境：肿瘤组织通常处于促炎性的环境中，这是由于肿瘤细胞和免疫细胞之间的相互作用导致的。
炎性反应不仅可以促进肿瘤的生长，还可以降低对治疗的敏感性。
9. 肿瘤微环境：肿瘤生长不仅受肿瘤细胞本身的影响，还受其周围的微环境的调控。
这些微环境包括细胞外基质、细胞因子和细胞外囊泡等，它们与肿瘤细胞的相互作用对肿瘤的发生和发展起着重要作用。
10. 肿瘤异质性：肿瘤的细胞异质性不仅仅是在细胞水平上存在的，还可以在肿瘤组织的不同区域之间存在。
肺癌患者早期症状肺癌患者早期十大症状一、局部症状。
局部症状是指由肿瘤本身在局部生长时刺激、阻塞、浸润和压迫组织所引起的症状。
1、胸痛。
患者胸痛的疼痛程度是有一定区别的，而且这种区别不仅取决病情的严重程度，还取决于患者具体的个体素质。
2、咳血。
该症状主要是由于肿瘤细胞侵犯了支气管的黏膜所造成的，只是可能由于患者不同的机体素质而导致病情程度的深浅不同，而痰中血丝表现也不尽相同，随着病情的不断加重，一旦肿瘤细胞浸润到血管，就会造成大咳血，甚而危及患者的生命。
3、杵状指。
肺癌的早期常见症状可能还会出现杵状指，是指与趾第一节变得肥大，指甲也会突起变弯，而且常伴有疼痛，这也是不能忽视的肺癌早期症状。
4、咳嗽。
咳嗽是最常见的症状，以咳嗽为首发症状者占35%～75%。
肺癌所致的咳嗽可能与支气管黏液分泌的改变、阻塞性肺炎、胸膜侵犯、肺不张及其他胸内合并症有关。
肿瘤生长于管径较大、对外来刺激落敏感的段以上支气管黏膜时，可产生类似异物样刺激引起的咳嗽，典型的表现为阵发性刺激性干咳，一般止咳药常不易控制。
肿瘤生长在段以下较细小支气管黏膜时，咳嗽多不明显，甚至无咳嗽。
对于吸烟或患慢支气管炎的病人，如咳嗽程度加重，次数变频，咳嗽性质改变如呈高音调金属音时，尤其在老年人，要高度警惕肺癌的可能性。
5、痰中带血或咯血。
痰中带血或咯血亦是肺癌的常见症状，以此为首发症状者约占30%。
由于肿瘤组织血供丰富，质地脆，剧咳时血管破裂而致出血，咳血亦可能由肿瘤局部坏死或血管炎引起。
肺癌咳血的特征为间断性或持续性、反复少量的痰中带血丝，或少量咯血，偶因较大血管破裂、大的空洞形成或肿瘤破溃入支气管与肺血管而导致难以控制的大咯血。
6、胸痛。
以胸痛为首发症状者约占25%。
常表现为不规则的隐痛或钝痛。
大多数情况下，周围型肺癌侵犯壁层胸膜或胸壁，可引起尖锐而断续的胸膜性疼痛，若继续发展，则演变为恒定的钻痛。
难以定位的轻度的不适有时与中央型肺癌侵犯纵隔或累及血管、支气管周围神经有关，而恶性胸腔积液患者有25%诉钝痛。
肿瘤新十大基本特征分子靶点肿瘤新十大基本特征分子靶点肿瘤是一种严重的疾病，对患者的身体和心理都会造成巨大的影响。
为了更好地治疗肿瘤，科学家们一直在不断地探索肿瘤的发生机制和治疗方法。
在这个过程中，发现了许多肿瘤的基本特征分子靶点，这些靶点对于肿瘤的发生和发展起着至关重要的作用。
本文将为您介绍肿瘤新十大基本特征分子靶点，希望对您有所启发。
肿瘤新十大基本特征分子靶点：1. PI3K/AKT/mTOR信号通路：这是一个常见的肿瘤发生和发展的信号通路，其在调控细胞凋亡、增殖和生存中起着重要作用。
2. 肿瘤抑制基因：这一类基因通常能够抑制肿瘤的生长和扩散，对于肿瘤的治疗具有重要意义。
3. 转录因子：转录因子在肿瘤的发生和发展中扮演着关键角色，对于调控基因的表达和细胞功能至关重要。
4. 炎症调控因子：肿瘤常常伴随着炎症的发生，炎症调控因子对于肿瘤的发展起着重要作用。
5. 细胞周期调控：细胞周期调控是肿瘤细胞增殖的重要调节因子，对于肿瘤的治疗具有重要意义。
6. 紧张氧化应激：紧张氧化应激在肿瘤的发生和发展中扮演着关键角色，对于肿瘤的治疗具有重要意义。
7. 分化相关因子：分化是肿瘤细胞生长和扩散的重要调节因子，对于肿瘤的治疗具有重要意义。
8. 表观遗传调控：表观遗传调控在肿瘤的发生和发展中扮演着关键角色，对于肿瘤的治疗具有重要意义。
9. 血管生成因子：肿瘤的生长和扩散需要大量的营养和氧气供应，而血管生成因子则对此起着重要作用。
10. 免疫调控因子：免疫调控在肿瘤的发生和发展中扮演着关键角色，对于肿瘤的治疗具有重要意义。
这些肿瘤新十大基本特征分子靶点涵盖了肿瘤的发生和发展的多个方面，在科学家们的努力下，对于肿瘤的治疗提供了重要的思路和方法。
希望通过不断地研究和探索，我们能够找到更多的肿瘤治疗靶点，为肿瘤患者带来更多的希望。
总结回顾：本文介绍了肿瘤新十大基本特征分子靶点，从不同的角度全面探讨了肿瘤的发生和发展的重要因素。
CELL综述: 肿瘤新十大特征 Hallmarks of Cancer: The Next Generation2011年3月4号，Douglas Hanahan和Robert A. Weinberg在《Cell》发表综述，题目为：Hallmarks of Cancer: The Next Generation。
整个综述29页，简述了最近10年肿瘤学中的热点和进展（例如细胞自噬、肿瘤干细胞、肿瘤微环境等），并且将过去的6个特征扩增到10个特征，新增加的4个特征为：避免免疫摧毁(Avoiding Immune Destruction);促进肿瘤的炎症（Tumor Promotion Inflammation）;细胞能量异常（Deregulating Cellular Energetics）;基因组不稳定和突变（Genome Instability and Mutation）。
并且将过去的回避凋亡(Evading Apoptosis)，调整为抵抗细胞死亡(Resisting Cell Death)。
背景介绍我们已经提出了总共6种肿瘤标志，组成了一个基本原理，它提供了一个理解肿瘤性疾病显著差异的逻辑网络(Hanahan and Weinberg, 2000)。
我们的讨论中包含了这样的概念，肿瘤细胞逐渐进展成新生物，它们获得一系列标志性能力，而人类肿瘤形成的多步骤的过程可以用初始癌细胞获得使它们成为肿瘤并最终表现出恶性肿瘤的特征。
我们注意到由于附属结构的存在，肿瘤不只是癌细胞组成的岛状物。
它们是由多种不同类型的细胞组成的复合物，这些细胞之间存在异质的相互作用。
我们是这样描述招募来的正常细胞，它们以主要参与者的身份形成肿瘤相关基质，而不是作为旁观者；这样的话，这些间质细胞对于特定能力标志的发展和表达是有贡献的。
在接下来的十年中，这个概念已经得到确认和发展，就是肿瘤生物学不能只是通过对这些癌细胞特性描述来进行简单的理解，而是应该包括“肿瘤微环境”对肿瘤形成的贡献。
癌细胞的十大特征
癌细胞十大特征释义
众所周知，癌细胞几乎肆虐横行在人体的每一个部位，从大脑到各个器官，从表皮到骨骼，我们曾经在进化中得到的、在生物界引以为豪的人体，在癌细胞肆虐下往往显得那么脆弱，有时似乎变得不堪一击。
癌细胞并非入侵的外族，它们与组成人体各个器官的正常细胞同文同种，但不同的是癌细
胞基因结构和功能的变化赋予了它们十种特殊“器物”，从而使得它们能够在人体内纵横
捭阖，所向披靡。
1.自给自足生长信号（Self-Sufficiency in Growth Signals），
2.抗生长信号的不敏感（Insensitivity to Antigrowth Signals），
3.抵抗细胞死亡(Resisting Cell Death)，
4.潜力无限的复制能力(Limitless Replicative Potential)，
5.持续的血管生成(Sustained Angiogenesis)，
6.组织浸润和转移(Tissue Invasion and Metastasis)，
7.避免免疫摧毁(Avoiding Immune Destruction)，
8.促进肿瘤的炎症（Tumor Promotion Inflammation），
9.细胞能量异常（Deregulating Cellular Energetics），
10.基因组不稳定和突变（Genome Instability and Mutation）
其一：生长信号的自给自足
在人体这个迄今为止最为复杂的系统中，倘若一个细胞想要改变其现有状态（如从静止到
生长分化状态的改变），必须接收到一系列相关指令，这一过程才能进行，就像军队中的
令行禁止一样。
就这样，数以万亿计的细胞各司其职，在和谐统一的秩序中维系着人体的
健康。
到目前为止，科学家在正常细胞中还没有发现一例例外。
这些改变细胞状态的指令，生物学上称之为信号分子，它们多是外源的，即由另一类细胞
产生，这也是人体保持自我平衡的重要机制。
信号分子通过与靶细胞上相应指令接收器
（受体）相结合，细胞状态改变这一过程得以实施。
在这方面，癌细胞是截然不同的，它们通过种种“奇巧淫技”把自己对外源生长信号的依
赖降到了最低限度。
首先癌细胞们获得自己发号施令的能力，也就是说它们可以自行其是
的合成生长分化所需的生长信号，无需依赖外源性信号。
比如科学家们发现在神经胶母细
胞瘤和恶性肉瘤中的癌细胞就分别获得了合成PDGF（血小板源生长因子）和TGFα（肿瘤
生长因子α）的能力。
其次癌细胞还会大量表达其表面的信号接收器，这样就可以富集周
围微环境中的生长信号从而进入生长分化状态（注：正常情况下，未经富集浓度的生长信
号不足以触发生长分化）。
此外癌细胞还会改造它周围的一些正常细胞成为生长信号的生
产工厂供其使用，并招募一些帮凶细胞，如成纤维细胞和内皮细胞来帮助它们生长分化。
其二：对抑制生长信号不敏感
平衡似乎是人体系统中最重要的关键词。
人体内除了有生长信号外，还存在着生长抑制信号。
在细胞分裂的不同阶段，都有一些分子如同看家护院的“爱犬”一般时刻检测这些细
胞的“身体状况”和周边环境，根据情况来决定细胞的未来的命运：或是继续生长分化，
或是仍然处于静止期，抑或丧失生长分化能力进入有丝分裂的后期。
这样正常细胞才能保
持动态平衡的状态，进行有序的生长分化。
对于癌细胞来说，如果想要扩大自己的地盘，
不断地生长分化，必须逃避这些“爱犬”分子的监控。
他们主要策略就是通过基因突变使
得这些“爱犬”分子失去活性，从而实现对抑制生长信号不敏感的目的。
其三：规避细胞凋亡
逃避细胞凋亡几乎是所有类型的癌细胞都具有的能力。
负责细胞凋亡的信号分子大体上可
以分为两类：一类如同上文所述的“爱犬”分子，如一种名叫p53的蛋白就是其中最重要
的成员之一；另一类则负责执行细胞凋亡。
前者监控细胞内外环境，一旦发现不正常情况
足以触发细胞凋亡，即指挥后者执行。
目前科学研究证实，DNA损伤，信号分子的失衡以
及机体缺氧都有可能触发细胞凋亡。
细胞凋亡是人体防癌抑癌的主要屏障。
在“爱犬”分子眼中，癌细胞就是一种状态不正常
的细胞，而癌细胞逃避细胞凋亡的主要方法是通过基因突变使p53蛋白失活。
统计显示大
约超过50%的人类癌症中发现p53蛋白的失活。
其四：具有无限的复制潜力
在细胞体外培养实验中，人们观察到，大多数正常细胞仅有60次左右的分裂能力。
科学家已经证实，细胞的分裂能力与染色体末端的一段数千个碱基的序列有关。
这段序列成为端粒，每经一个分裂周期，这段序列就会减少50～100个碱基，随着分裂次数的渐多，端粒
变得越来越短，后果就是其无法再保护染色体的末端，染色体也就无法顺利复制，进而导
致细胞的衰老死亡。
研究结果表明，所有类型的癌细胞都有维持端粒的能力。
这种能力主要是通过过量表达端
粒酶实现的。
端粒酶主要功能是为端粒末端添加所需碱基，以保证端粒不会因复制而缩短。
其五：持续的新生血管形成
对细胞来说，血管就是最重要的“粮道”。
这个“粮道”对于细胞正常生长并良好地行使
其功能是如此重要，以至于一个细胞与其最近的毛细血管的距离不能超过100微米。
通常情况下，在组织形成和器官发生这些生理过程中，血管生成是受到精细调控的，而且
这种情况下的血管形成也是暂时的，当上述生理过程结束后，血管生成即会停止。
促进和
抑制血管生成的信号分子通常处于“势均力敌”的平衡状态。
癌细胞获得持续的新生血管形成能力就是通过打破这种平衡状态开始的。
科学家们在许多
类型的肿瘤当中发现，一些促进血管形成的信号分子如VEGF（血管内皮生长因子)和FGF （成纤维细胞生长因子）的表达水平都远高于相应的正常组织对照，而一些起抑制作用的
信号分子如thrombospondin-1或β-interferon的表达则下降。
其六：侵袭和转移
人体中的正常细胞除了成熟的血细胞外，大多数需要粘附在特定的胞外基质上才能存活并
正常行使功能，比如上皮细胞及内皮细胞，一旦脱离细胞的胞外基质则会发生细胞凋亡。
将这些细胞粘附在胞外基质或互相粘附在一起的分子称为细胞粘附分子，它们如同“锚”
把船固定在港口一样发挥着锚定的作用。
E-钙粘素是目前研究最深入的细胞粘附分子之一。
它在上皮细胞中广泛表达，而在大多数
上皮细胞癌中则发现活性的丧失，而丧失的方式有多种多样，如基因水平上突变导致的失
活及蛋白水平上活性区域被降解导致的失活等。
科学家们认为E-钙粘素在上皮细胞癌中发
挥着广泛的抑制癌细胞侵袭和转移的作用。
它的活性的丧失标志着癌细胞在获得第六种武
器的道路上迈出了重要的一步。
其七：免疫逃避
无论是固有免疫还是适应性免疫系统在肿瘤清除中都起着重要的作用。
而实体肿瘤却都具
有不同的逃逸人体免疫系统监视的功能，从而确保它们不被免疫细胞如T细胞，B细胞，
巨噬细胞和自然杀伤细胞的杀伤和清除。
在结肠癌和卵巢癌患者中，那些体内含有大量CTLs和NK杀伤细胞的病人状况要比缺少这些免疫细胞的病人好得多。
而在那些具有高度
免疫原性的癌细胞中，它们通常会通过分泌TGF-β或其它免疫抑制因子来瘫痪人体的免疫
系统。
其八：调控细胞代谢
即便在有氧气的条件下，癌细胞也会通过调控，使其能量主要来源于无氧糖酵解的代谢方式，这被称为“有氧糖酵解”。
目前已经有研究证实了在神经胶质瘤和其它种类的癌细胞中，异柠檬酸盐脱氢酶功能上的突变也许和细胞能量代谢方式的改变有关，它能提高细胞
中氧化物的含量从而影响基因组的稳定性，还可以稳定细胞中的HIF-1转录因子以提高癌
细胞的血管生成和浸润能力。
其九：基因不稳定性和易突变
肿瘤复杂的发生过程可以归根于癌细胞基因的不断突变。
在需要大量基因突变来诱导肿瘤
发生时，癌细胞常常会提高其对可诱导基因突变物质的敏感性，从而加快它们基因突变的
速度。
在该过程中，由于某些稳定和保护DNA的基因发生突变，会显著提高癌症的发生几率。
尽管在不同类型的肿瘤中基因突变的种类不同，但均可以发现大量稳定和修复基因组DNA的功能缺失。
提示我们肿瘤细胞的一大重要特征就是固有的基因组不稳定性。
其十：引发炎症反应
在过去数十年中，大量的研究证实了炎症反应（注：主要由固有免疫细胞引起）和癌症发病机理之间的关系：炎症反应可为肿瘤微环境提供各种生物激活分子，例如包括生长因子（可维持癌细胞的增殖信号）、生存因子（可抑制细胞死亡）、促血管生成因子和细胞外基质修饰酶（可利于血管生长，癌细胞浸润和转移）、以及其它诱导信号（可激活EMT和癌细胞的其它一些特征）。
此外，炎性细胞还会分泌一些化学物质，其中ROS可以加快临近癌细胞的基因突变，加速它们的恶化过程。
