制药用水制备及控制技术

制药用水质量标准一、概述制药用水是药品生产过程中至关重要的一部分，其质量标准直接影响到药品的质量和安全性。

本标准规定了制药用水的纯度、微生物控制、化学污染物、水质监测、水处理设备、水储存和使用、水循环使用以及水处理记录等方面的要求。

二、水的纯度1.制药用水应具有高纯度，以最大限度地减少杂质和离子，确保药品的质量和安全性。

2.应根据制药工艺对水质的要求，选择适合的纯化技术，如蒸馏、反渗透、离子交换等。

3.制药用水应符合相关国家和行业标准，如《中国药典》等。

三、微生物控制1.制药用水应严格控制微生物污染，确保水中的微生物数量符合相关标准和规定。

2.应定期进行微生物检测，并对水处理设备进行清洁和维护，以防止微生物滋生。

3.若发现水中的微生物数量超过标准，应立即采取措施，如加强消毒、更换滤膜等。

四、化学污染物1.制药用水应尽可能减少化学污染物，如重金属、有机物、氨氮等。

2.应选择高质量的水处理设备，并定期进行水质检测，以确保水中化学污染物的含量符合相关标准和规定。

3.若发现水中的化学污染物超过标准，应立即采取措施，如更换滤膜、加强除氧等。

五、水质监测1.应定期对制药用水进行水质监测，以确保水质的稳定性和符合标准。

2.水质监测应包括微生物检测、化学污染物检测、物理参数检测等。

3.应建立完善的水质监测记录，并及时处理不符合标准的水质。

六、水处理设备1.制药用水处理设备应符合相关国家和行业标准，并经过验证和审批。

2.应定期对水处理设备进行维护和保养，以确保其正常运转和提高水的纯度。

3.水处理设备的清洁和维护应按照规定的程序进行，并做好相关记录。

七、水储存和使用1.制药用水应储存在清洁、卫生、干燥的地方，避免污染和微生物滋生。

2.使用制药用水前，应对其进行检测，确保符合药品生产的质量要求。

Part 1引言药品生产过程中需要使用大量的纯化水，利用机械过滤器以及活性炭过滤器对自来水进行过滤，再利用中间水箱、阴阳树脂混合床以及紫外线消毒等设备对水源进行纯化。

在此过程中，需要密切关注纯化水的pH 值、导电率、总有机碳等指标，采用传统的线下检测模式，不仅检测成本较高，且检测具有一定的滞后性。

为了提升纯化水检测效率，利用PLC 技术设计一套在线自动检测设备，实现对制药工程纯化水质量的远程监测。

Part 2制药用水持续生产过程控制对于制药用水的控制是确保药品质量的重要基础，为了满足药品生产线生产需求，制药用水采用持续生产模式，用水系统不间断运行。

2.1建立持续生产过程控制模型从整体上看，对于持续生产过程的控制主要分为两个方面，即生产管理层面以及实时控制层面。

前者主要包括制药企业制定的生产计划以及生产调度预案，后者主要包括药品生产管理、安全管理、供给管理等。

依据上述两方面内容，构建持续生产过程控制模型。

2.2明确制药用水系统控制目标生产药品过程中，用水系统的控制目标主要包括8项内容：①对于用水系统的控制要准确、灵活、快速；②通过远程控制的模式，对制药用水系统运行情况进行实时监控；③对控制方式进行优化，提升制水设备运行效率确，保制药用水品质符合药品生产要求；④针对制药用水的电导率、TQC 等关键参数要进行重点监控，确保其符合药典相关参数要求，避免由于重要参数不符合要求，导致制药用水被污染，影响药品质量；⑤利用远程控制技术，对制药用水系统中的设备、零件以及传感装置进行定期的维护与保养；⑥利用PLC 以及信号传输器实现对于制药用水设备参数的远程控制；⑦对制药用水系统搭配在线预警系统以及故障报修系统，确保该系统出现故障时，相关维修人员能够在第一时间进行处理，缩小制药用水系统故障影响范围；⑧在制药用水线控制系统中内嵌储存模块，自动储存重要参数，供相关工作人员随时查阅调取[1]。

Part 3制药用水自控系统适配各生产环节每种药品的制备工艺不同，设备的选择也存在很大差异。

制药用水的工艺设计制药用水是指在制药过程中所需的各类水源，包括原水、供水、工艺水、冲洗水、注射用水、纯化水、高纯水等。

在制药过程中，水质的稳定性、纯度和微生物控制都是非常重要的，因此需要进行严格的工艺设计。

一、原水处理在选定用水后，首先需要进行原水处理，以消除悬浮颗粒、杂质和微生物等，使水质达到制药水质标准。

原水处理一般包括以下几个步骤：1. 沉淀：利用重力作用，将悬浮颗粒沉淀到底部，以便对悬浮颗粒进行分离。

2. 过滤：通过不同种类的过滤器，去除水中的颗粒和可溶性杂质。

3. 活性炭吸附：利用活性炭对一些有机物进行吸附，提高水质。

4. 软化处理：针对硬度高的原水采用离子交换或反渗透等技术，去除钙、镁、铁、锰等。

5. 灭菌处理：利用紫外线、臭氧等方法，消除水中的微生物，确保水质达到制药要求。

二、供水系统设计制药厂的供水系统是制药过程中最重要的环节之一，对水的输送、存储和处理都需要进行严格的设计与控制。

1. 储水系统：包括水源储备池、清洗池、备用池等，保证用水量的平稳供给。

2. 输送系统：包括水泵、管道、阀门等进行水的输送和控制。

3. 消毒系统：采用紫外线、臭氧、过氧化氢等灭菌方法，确保水的纯度符合制药水质标准。

三、工艺水处理工艺水是指制药过程中所需的各种水源，通常采用反渗透等技术进行处理，去除亚微米级别的颗粒、菌落、有机物等，使水质符合制药过程中的需求。

四、纯水和高纯水处理在制药过程中，除了工艺水外，还需要一些更纯净的水源，例如纯化水和高纯水。

这些水源往往采用离子交换、反渗透等复杂技术进行处理，以达到极高的纯度和微生物控制要求。

总之，制药用水是一项复杂的工程，需要进行科学的工艺设计和实际操作，以确保水质符合制药要求。

GMP认证制药用水标准要求在世界许多发达国家如美国，注射用水(Water for Injection, WFI)必须由蒸馏工艺制备这一局限早已被突破，技术更先进、更节能、品质更稳定可靠的高纯水(Highly Purified Water, HPW)及其制备工艺早在1975年已经得到正式确认(美国药典第19版:USP19)；现在，美国药典已经在其连续7个版本中明确确认了以反渗透(RO)为基础的HPW 工艺可以作为制取注射用水的法定工艺，并且历经数十年的医药实践，HPW注射用水生产技术已被证明是最先进、可靠的方法之一，以至于在美国的药物专利25条中，反渗透方法是最常用的注射用水生产工艺，由于HPW符合甚至超过WFI的各项理化参数指标，自2002年6月起正式被欧洲认可为第三水质级别。

今天，以RO为基础的HPW已经为代表医药先进技术的世界主要发达国家所确认，成为医用纯化水的标准制备方法之一。

在与国际接轨过程中我国药典亦对医药用水的法定制备方法进行了重新定义。

中国药典（2000年版）中所收载的制药用水，因其使用的范围不同而分为纯化水、注射用水及灭菌注射用水，首次将过去的蒸馏水改为纯化水，并且对纯化水具体定义为“纯化水为采用蒸馏法、离子交换法、反渗透法或其它适宜的方法制得供药用的水”，实际上放弃了对生产工艺“必须为蒸馏法”的限定，为相关企业采用国际上广为流行的反渗透HPW方法制备纯化水奠定了法律基础。

更为重要的是，新的国家药典将注射用水定义为“纯化水经蒸馏所得的水”，从而使RO技术进入注射用水制备过程成为可能。

2000年版国家药典在制约用水技术上朝国际先进领域迈进了一大步。

与传统的蒸馏法相比较，以反渗透法为基础的联合了最新电去离子(EDI)技术的新工艺具有明显的优越性和先进性。

1.高效节能。

蒸馏法系历史最为悠久的医药用水制备工艺，主要有多级蒸馏、高压分级蒸馏和离心净化蒸馏几种工艺。

所有蒸馏方法均在120℃高温状态下进行，所以可以得到完全无菌的水。

随着《药品生产质量管理规范（2010年修订）》的发布与实施和制药公用工程技术的不断发展，制药用水（纯化水、注射用水）的水质越来越受到制药企业的重视和关注。

制药用水（纯化水、注射用水）储存及分配系统作为从制水设备到使用点的重要组成部分，其消毒及灭菌方式对系统水质和运行成本产生重要影响。

2010年版的GMP对纯化水和注射用水的水质提出了明确要求。

根据不同的微生物控制水平要求和生产成本，纯化水储存和分配系统主要微生物的控制方式为消毒，注射用水的控制方式为灭菌。

消毒与灭菌技术是制药用水储存及分配系统控制微生物指标的主要的技术,也是快速降低制药用水系统微生物负荷的有效手段。

消毒通常是指杀死病原微生物的繁殖体,但不能破坏其芽孢,所以消毒是不彻底的,不能代替灭菌。

制药用水储存及分配系统中的微生物指标会随着时间的推移而增长,使用者需采取合适的微生物抑制手段进行消毒或灭菌,以保证水中微生物符合药典的要求。

目前，纯化水的消毒方式主要有巴氏消毒法，臭氧消毒法，紫外杀菌法，纯蒸汽杀灭法及化学灭菌等。

注射用水的灭菌方式主要有纯蒸汽灭菌和过热水灭菌两种。

巴氏消毒纯化水系统的巴氏消毒主要是将储存及分配系统中的纯化水加热到80℃，然后在此温度下循环1~2h，完成对纯化水储存及分配系统的消毒。

巴氏消毒的加热对象为纯化水，无外界介质进入，安全性高。

纯化水的水量多少对加热时间和蒸汽耗量及系统运行安全有较大影响，因此加热前需要对储罐中的水量进行控制。

如果水量过多，加热时间和蒸汽耗量会增加，增加了运行成本；如果过少，当纯化水加热后容易造成循环泵汽蚀，损坏循环泵密封。

巴氏消毒的加热方式为储罐夹套加热和换热器加热两种，由于采用储罐加热方式时间长，温度均匀性差，目前新建系统中多采用换热器加热。

巴氏消毒主要控制加热纯化水的温度，检测方便，准确性高，控制过程简单，消毒效果比较稳定。

因此，巴氏消毒法是目前纯化水储存和分配系统中使用最多的消毒方式。

由于在巴氏消毒过程中需要用工业蒸汽将纯化水加热，在一些没有工业蒸汽的车间使用就会受到限制。

USP <1231>制药工艺用水在药物制品的生产、流程和合成中，水是最常用的一种物质，原料或者成分。

在水净化、贮存、输送期间，无处不在的微生物有可能在水中扩散，因此对制品上述过程中的水中的微生物质量控制是极其重要的。

如果未经控制即直接用于最终产品上，那些微生物或者它们的代谢产物最终对药品产生不利的后果。

用在药品早期阶段和作为各种净化水的原料或供水者必须达到环境保护组织（EPA）公布的国家饮用水标准（NP DWR）（40 CFR 141）。

欧盟或日本类似的饮用水规定也是可以接受的。

这些规定保证水中不含有大肠杆菌。

如果确定水中含有这种污染源，这也许预示或者表明还存在其它微生物污染源，其中包括使人致病的一些病菌。

另外，达到国家饮用水标准并不排除没有考虑到水中含有现在认为还不是关系公众健康的其它的微生物，这些微生物是药品成分和产品合成的一个危害因素，或影响其药品效果。

基于这个原因，现在把制药工艺用水分为不同的级别。

水的归类饮用水——虽然饮用水没有通过专题来论述，但它必须遵循EPA NPPWR（见上）或者欧盟和日本有类似的标准。

饮用水可以从不同的水源获得，其中包括公共事业用水或私人使用水（例如：水井）或者多种方式相结合。

饮用水可以用在化工合成的初期阶段和制药设备初期阶段的清洗。

它是作为生产制药用水指定的供水源。

饮用水的质量的差异受季节变化的影响，因此，生产制药用水的操作步骤应考虑到这一点而进行设计。

净化水——净化水（参见美国药典专著）在成药的正式生产中作为赋形剂，同样用于制药方面和清洗一定的机器设备和化学药用原料的成药。

净化水必须达到离子有机化学药品纯度的要求，同时还要避免微生物扩散。

通常使用饮用水作为供给水，通过一系列操作使水纯化。

这些操作包括去离子、蒸馏、离子交换、反向渗透、过滤或者其它适宜的程序。

净化水系统必须通过证实。

净化水系统是在环绕的环境中对水进行生产、贮存和循环，因而极易受粘性微生物膜的感染。

制药用水系统的污染及控制一、制药用水系统的污染制药用水系统的污染可分为外源性污染和内源性污染两种。

〔一〕水系统的外源性污染外源性污染主要是指源水及系统外部原因所致的污染。

源水的污染是制药用水最主要的外源性污染源。

美国药典、欧洲药典及中国药典均明确要求制药用水的源水至少要到达饮用水的质量标准。

制药用水系统存在假设干外源性污染源，诸如贮罐的排气无保护措施或使用了劣质气体过滤器，用于混和床阴阳离子树脂的压缩空气中存在污染菌，地漏的缺陷以及更换活性炭和去离子树脂带来的外源性污染等。

〔二〕水系统的内源性污染内源性污染是指制药用水系统运行过程中所致的污染。

它与制水系统的设计、选材、运行、维护、贮存、使用等因素息息相关；与外源性污染也有十分密切的相关性。

饮用水系统的微生物污染有可能导致纯化水细菌内毒素的增加，使制药用水的质量发生波动，饮用水带来的外源性污染物还有可能使树脂床中毒，使反渗透膜受损甚至失效，而影响到整个水系统的处理能力。

内源性污染物包括微生物、细菌内毒素、有机物和微粒。

水系统的组成单元均可能成为微生物内源性污染源，源水中的微生物被吸附或滞留于活性炭、离子树脂、过滤膜和其他设备的外表上，并开始形成生物膜，一般的消毒剂难以将它杀灭。

如果其中某些微生物从生物膜脱落并被冲往水系统的其他区域时，那么在它的下游就能形成了菌落。

另一个内源性污染源存在于分配系统，当管路中用水量严重偏离设计参数时，在实际使用中管道的某些部位流量很低，甚至可能出现间歇性停水现象时，此时微生物易在这些部位的管道外表、阀门和其他区域生成菌落并在那里大量繁殖，从而成为污染源。

〔三〕特殊污染物——细菌内毒素药剂学上的“热原〞通常是指细菌产生的热原，指那些能致热的微生物代谢产物。

药典以“细菌内毒素〞工程对其加以监控。

大多数细菌和许多霉菌都能产生热原。

致热能力最强的是革兰氏阴性杆菌的产物。

微生物代谢产物中的内毒素是造成热原反响的最主要因素。

二、制药用水系统污染的警戒和纠偏为了有效地控制制药用水系统的运行状态，作为系统运行状态的控制依据，可制定出“警戒水平〞和“纠偏限度〞。

冻干无菌原料药典型的工艺流程一、制药用水制备制药用水是指用于药品生产、制备过程中使用的各种水质，其质量应符合国家相关标准。

在冻干无菌原料药的生产过程中，制药用水主要用作溶剂、洗涤水、稀释水等。

为确保水质安全，制药用水应采用纯化水或蒸馏水等高纯度水。

制备制药用水的方法包括蒸馏、反渗透、离子交换等，应根据水质要求和水源情况选择合适的方法。

二、原料准备冻干无菌原料药的原料包括天然药物、化学合成药物等，应根据生产需求选择合适的原料。

原料应具备高纯度、高质量、安全可靠等特点。

在领取原料时，需严格检查原料的质量、有效期、标识等，确保原料符合生产要求。

同时，应对原料进行合理保管，防止污染和交叉污染。

三、溶解与调配将原料药溶解和调配成适合进行冻干的溶液。

在溶解过程中，应控制好溶剂种类、浓度、温度等因素，确保原料药充分溶解。

调配过程中，应根据生产要求和配方比例，将原料药溶液进行混合、稀释，以获得稳定的混合物。

同时，应对调配好的溶液进行检验，确保其符合质量标准。

四、过滤与除菌为确保冻干无菌原料药的质量和安全性，需要对调配好的溶液进行过滤和除菌。

过滤是为了去除溶液中的不溶物和颗粒物，提高溶液的澄明度。

除菌则是为了杀灭溶液中的微生物，防止药品污染和变质。

在过滤与除菌过程中，应选择合适的过滤器和除菌剂，并严格控制操作条件，确保过滤和除菌效果。

五、冻干冻干是冻干无菌原料药生产的核心环节。

将过滤和除菌后的溶液进行冻干处理，使其脱去溶剂并保留药物的有效成分。

冻干机应具备较高的性能和稳定性，以保证药品的质量和生产效率。

在冻干过程中，需控制好温度、真空度等参数，以及注意避免产生结晶、沉淀等现象。

同时，应对冻干后的产品进行质量检测，如外观、水分、含量等指标的检查。

六、检测与包装在完成冻干环节后，应对冻干无菌原料药进行质量检测，包括理化性质、药效成分含量、杂质含量等方面的检测。

如需进一步加工制成制剂，还需按照制剂的生产要求进行包装。

包装材料应符合相关标准，并具备良好的密封性、阻隔性等性能。

GMP制药用水及制药用蒸汽技术指南（讨论稿）2009-10-29GMP工程技术中心发布目录一、引言二、适用范围三、水的质量标准（一）饮用水（二）纯化水（三）注射用水（四）其他级别的水四、不同级别的水在药品生产中的应用五、制水系统的设计（一）总体设计要求（二）纯化水系统（三）纯蒸汽发生器及蒸馏水机六、储罐和环路的设计（一）总体设计要求（二）典型的纯化水储存及分配环路模式（三）典型的注射用水储存及分配环路模式（四）储罐（五）呼吸滤器（六）管道（七）循环泵（八）热交换器（九）使用点（十）过程检测与控制七、制药用水材料及安装工艺要求（一）接触材料（二）保温（三）清洁与钝化（四）其他八、工艺用水管理九、水系统运行与验证（一）试运行（二）系统确认文件（三）系统确认及其取样程序（四）验收标准与确认报告十、水系统的日常监控（一）水系统的日常监测（二）特定工艺用水系统（三）纯化水与注射用水（四）制药用水常见问题十一、制药用水系统的消毒和灭菌（一）部分细菌和真菌在不同温度条件下的生长情况（二）常见细菌的致死时间（三）制药用水中热源的去除（四）紫外线杀菌在水处理中的应用（五）臭氧灭菌在水处理中的应用十二、水系统日常运行及维护保养十三、实验室用水十四、取样（一）取样规程（二）纯化水和WFI监控点阀门的选用（三）取样和检测十五、制药用蒸汽（一）引言（二）蒸汽的制备和分配（三）蒸汽质量属性及其检测（四）纯蒸汽系统的性能确认（五）纯蒸汽系统的常规监测与再确认十六、术语十七、参考文献一、引言水是药物生产中用量最大、使用最广的一种原料，用于生产过程及药物制剂的制备。

不同要求的药品，决定了对水的不同质量的需求。

Water is the most widely used substances, raw material, or ingredient in the production, processing, and formulation of compendial articles. (USP General Informationsection 1231)在水的处理、储存和分配的过程中，水的质量（包括微生物学和化学质量）控制是人们关注的焦点。

中药制备及水处理的步骤如下：
1.分档：中药材在水处理过程中，应按大小、粗细、软硬程度等
分别处理，注意掌握气温、水量、时间等条件。

除必须浸泡者外，一般都应坚持“少泡对润”、“药透汁尽”的原则。

2.漂洗：将药物置于宽水或长流水中，反复地换水，以除去杂质、
盐味及腥味。

3.浸泡：将质地松软或经水泡易损失有效成分的药物，置于水中
浸湿立即取出，称为“沾水”；而将药物置于清水或辅料药液中，使水分渗入，药材软化，便于切制，或用以除去药物的毒质及非药用部分，称为“泡”。

4.润制：根据药材的质地老嫩、水分多少及季节气候等因素，各
有不同。

如对根及根茎类药材，需淋浇至透心润；对果实类药材，则宜适当翻拌，使其受水均匀；对花类药材，则宜松散堆放；对含盐分或黏性成分较多的药材，宜用少量水浸润后，及时翻拌并淋去所沾附的水分。

5.切制：根据临床用药要求及药物性质，将处理好的药材软化后，
按照规格标准进行切制。