糖皮质激素受体与肾病综合征的关系

广　医　科　大　学　学　Ｒ报ＳＩ　２０１２　Ａｐｒ；２９（２）ｊｏＵＲＮＡ　ＯＦ　ＧＵＡＮＧＸＩ　ＭＥＤＩＣＡＬ　ＵＮＩＶＥＲＳＩＴＹ　Ｉ　

糖皮质激素受体与肾病综合征的关系　

王明军莫晓露　

（广西医科大学第一附属医院肾内科南宁５３００２１）　

关键词　肾病综合征；糖皮质激素；受体　中图分类号：Ｒ６９５　文献标志码：Ａ　文章编号：１００５　９３０Ｘ（２０１２）０２—０３２３—０３　

糖皮质激素受体（ｇｌｕｃｏｃｏｒｔｉｃｏｉｄ　ｒｅｃｅｐｔｏｒ，ＧＲ）ＧＲ是核　

受体超家族成员之一，它与糖皮质激素（Ｇｌｕｃｏｃｏｒｔｉｃｏｉｄ，ＧＣ）　

有高度的亲和力，而ＧＣ也必须与ＧＲ结合才可发挥其药理　

和生理作用。自从１９４８年美国风湿病学家Ｐｈｉｌｌｉｐ　Ｈｅｎｃｈ第　

一次将ＧＣ用于治疗１例类风湿关节炎患者，并取得较好的　治疗效果以来［１］，ＧＣ就被广泛应用于炎性疾病和自身免疫　

性疾病的治疗，如肾病综合征（ＮＳ）的治疗，并且大多数患者　

使用ＧＣ治疗取得满意的疗效，但仍有一部分患者使用ＧＣ　

治疗的疗效欠佳，甚至有出现ＧＣ抵抗的现象。近年来已有　

许多学者就ＧＣ治疗敏感性的发生机制进行大量研究，其中　

针对ＧＲ的研究占主要地位。ＧＣ必须要与ＧＲ结合才能在　

ＮＳ治疗中发挥其抗炎、抗免疫的作用，因此，本文就ＧＲ与　

ＮＳ的关系做～综述。　

ｌ　ＧＲ的分布及分型　

ＧＲ广泛存在于人体组织的所有有核细胞（除外红细胞）　

的细胞浆及细胞核中，已有研究表明肾脏组织亦存在ＧＲ，其　

中Ｆａｒｍａｎ［２　利用免疫组织化学原理，用ＧＲ单克隆抗体免疫　

组织化学染色方法对家兔肾脏组织的ＧＲ进行定位，发现除　

了在近端肾小管以外的远端　肾单位上都存在ＧＲ，且在肾乳　

头上皮细胞及间质细胞上也存在ＧＲ。早在Ｉ９８５年Ｈｏｌｌｅｎ—　ｂｅｒｇ等口　就发现人ＧＲ存在两种亚型即ＧＲａ和ＧＲＯ，其中　

ＧＲａ可直接与ＧＣ结合。ＧＲａ几乎表达于人体内所有的组　

织和细胞质中，且在绝大多数细胞中的含量也远远超过　

ＧＲ８。　

２　ＧＲ的效应机制　

ＧＲ是和甲状腺激素受体、维Ａ酸受体、性激素受体等一　

样，属于核激素受体超家族的成员，是存在于细胞浆中的由　

８００个氨基酸残基组成的多肽，与热休克蛋白９０（ＨＳＰ９０）、　

ＨＳＰ７０及亲免疫蛋白结合呈非激活状态　］。细胞浆中的ＧＲ　

与ＧＣ结合后，促使与ＧＲ结合的ＨＳＰ９０、ＨＳＰ７０及亲免疫　

蛋白分离，形成ＧＣ—ＧＲ复合物而进入细胞核后，与靶基因　

ＤＮＡ启动子上的ＧＣ反应元件（ｇｌｕｃｏｃｏｒｔｉｃｏｉｄ　ｒｅｓｐｏｎｓｉｖｅ　ｅｌ—　

ｅｍｅｎｔ，ＧＲＥ）结合，改变（诱导或抑制）其下游基因的转录，影　

收稿日期：２０Ｉ卜Ｉ　２－２８　响ｍＲＮＡ和蛋白质的合成而产生各种生物效应Ｌ５］。已有研　

究表明，ＧＣ的效应主要通过ＧＲｑ介导　，ＧＲ８并不与ＧＣ结　

合。如上所述，组织细胞浆中的ＧＲａ与ＧＣ结合后，ＧＣ才可　发挥作用，其分子机制主要有ｌ４］：①结合于ＤＮＡ启动子上　

的ＧＲＥ，调控各种细胞因子的表达，减少转录因子激活蛋白　

１的诱导作用，并与转录因子激活蛋白一１结合抑制其活性；②　

与核转录因子ＮＦ—　Ｂ结合抑制其活性，并促进核转录因子抑　

制因子的表达；③通过允许作用增加儿茶酚胺的收缩血管作　

用，减轻充血，降低毛细血管的通透性，减轻渗出和水肿。另　

外还与下列机制有关　］：①诱导炎症抑制蛋白生成，减少炎　

症介质中具有扩张血管作用的前列腺素和具有趋化作用的　

白三烯等炎症介质；②抑制细胞因子的产生及影响其生物效　

应的发挥；③诱导炎症细胞凋亡；④诱导淋巴细胞凋亡及其　

ＤＮＡ降解；⑤抑制淋巴细胞中共ＤＮＡ、ＲＮＡ和蛋白质的生　

物合成，减少淋巴细胞中ＲＮＡ聚合酶的活性及ＡＴＰ的生成　

量。　

３　ＧＣ的作用　

ＧＣ在应激状态下对维持内环境稳定、调节代谢和保护　脏器功能起着重要作用，ＧＣ应用于ｌ临床疾病治疗时主要有　

抗炎作用、免疫抑制作用、抗过敏、抗休克等多种作用　］，在　

维持内环境稳定、调节代谢和保护脏器功能方面及减轻机体　

对刺激及伤害的反应也同样具有其他药物无法取代的作用。　

ＧＣ通过抑制炎症反应、抑制免疫反应，影响肾小球基底膜通　

透性等综合作用而发挥其利尿、消除尿蛋白的作用，目前已　

经成为治疗ＮＳ的一线药物。　

４　ＧＲ与ＮＳ　

ＮＳ是由免疫介导的炎症性肾小球疾病导致的一组ｌ临床　

综合征，主要临床表现为大量蛋白尿、低蛋白血症、高脂血　

症、水肿。根据ＮＳ患者对ＧＣ治疗的敏感程度，可分为ＧＣ　

敏感型（用ＧＣ后８～ｌ２周内缓解）、ＧＣ依赖型（ＧＣ减量到　

一定程度后复发）、ＧＣ抵抗型（ＧＣ治疗无效）３种类型。在使　

用ＧＣ治疗过程中，对ＧＣ敏感的患者占绝大多数，ＧＣ抵抗　

的发生率虽不高，但其一但出现便会严重影响ＮＳ患者的预　

后，近年来学者们对ＧＣ与ＮＳ关系的研究主要集中在ＧＣ治　

疗敏感程度及可能发生的相关机制上。其中以对机体ＧＲ的　广西医科大学学报２０１２　Ａｐｒ；２９（２）　

亚型ＧＲａ、ＧＲＢ表达水平变化的研究占主要地位。　４．１　ＧＲ与ＧＣ敏感型ＮＳ：ＧＣ治疗的敏感程度与ＧＲ的数　量及其亲和力有着密切的关系＿８］。赵薇等＿９］学者的研究也　

证实了在未使用ＧＣ治疗之前，外周血单个核细胞（ＰＢＭＣ）　ＧＲ表达水平高的ＮＳ患者在使用ＧＣ治疗过程中，对ＧＣ治　

疗的敏感程度较外周血单个核细胞ＧＲ表达水平低的ＮＳ患　

者高；亦有学者发现ＧＣ敏感型ＮＳ患者肾组织中ＧＲａ的表　达高于ＧＣ抵抗型ＮＳ患者＿１ｏ］；ＧＣ治疗敏感患者ＧＲａ与ＧＣ　

的亲和力明显高于ＧＣ治疗不敏感患者　。　４．２　ＧＲ与ＧＣ抵抗型ＮＳ：自从１９６８年Ｓｃｈｗａｒｔｚ等＿１　在　

１９６８年报道部分支气管哮喘患者对大剂量的ＧＣ治疗后症　

状无明显好转，并首次提出了ＧＣ抵抗的概念以来，学者们对　ＧＣ抵抗的机制进行了大量的研究，其中Ｂａｍｂｅｒｇｅｒ等＿１　在　

１９９５年发现ＧＲ８能使ＧＲａ介导ＧＣ的生物学效应降低，并　

首次提出了ＧＲｆｔ是一种内源性ＧＣ效应的拮抗因子后，ＧＲｆ］　

的作用开始受到重视。　何庆南等［６］应用免疫细胞化学等方法，同时检测不同　

ＧＣ效应ＮＳ患者和正常对照组ＰＢＭＣ中ＧＲａ和ＧＲ８表达，　

发现ＮＳ患者ＰＢＭＣ内ＧＲａ和ＧＲ０表达比例失调、ＧＲＩ３表　达亢进可能与ＧＣ抵抗的发生有关，随后又提出ＮＳ患者体　

液中的某些成分可促进和上调ＧＲｆｔ表达从而产生ＧＣ抵　

抗ｌ１　；何小解等　５＿应用免疫组织化学技术对ＩＮＳ肾活检组　

织ＧＲａ和ＧＲ８进行检测，发现ＧＣ敏感组与ＧＣ耐药组原发　性ＮＳ患儿。肾活检组织中ＧＲ　表达低于正常对照组，而ＧＲＩ３　

却高于正常对照组，提出ＮＳ肾局部ＧＲｔ３过表达与ＧＣ耐药　

发生有关；如上所述，ＧＲ在非激活状态下是与体内ＨＳＰ９０　

等结合存在细胞浆中，待ＧＣ进入细胞与非激活的ＧＲ结合　后，才与ＨＳＰ９０等分离而转入细胞核内发挥其抗炎、免疫抑　

制等作用，欧阳涓等＿１　发现ＧＣ抵抗组患者ＨＳＰ９０ｍＲＮＡ　

表达显著高于ＧＣ敏感组，认为ＨＳＰ９０在细胞浆中表达异常　及其与ＧＲ的结合障碍，会直接影响其与ＧＣ结合而产生ＧＣ　

抵抗。刘同强等＿ｌ　检测不同ＧＣ反应患者的ＰＢＭＣ细胞质　

和细胞核中ＧＲ　的表达水平，结果显示使用ＧＣ治疗后，ＧＣ　

敏感型ＮＳ患者细胞质中ＧＲａ的蛋白表达减少，而细胞核中　ＧＲａ的表达增多，ＧＣ抵抗型ＮＳ患者细胞质和细胞核ＧＲａ　

蛋白表达水平都无明显变化，认为ＧＣ抵抗的患者ＰＢＭＣ可　

能存在ＧＲａ核内转位过程的障碍，致使核内ＧＲ　无明显增　多，ＧＣ无法发挥相应的作用，而产生ＧＣ抵抗。亦有学者认　

为超抗原金黄色葡萄球菌肠毒素（ＳＥＢ）通过阻碍ＧＲ　的核　

转位从而诱导ＰＢＭＣ产生糖皮质ＧＣ抵抗口　。随着对ＮＳ　

使用ＧＣ治疗过程中出现抵抗现象的研究的进展，亦有学者　从人类ＧＲ基因（ＮＲ３Ｃ１）方面阐述ＧＣ抵抗型ＮＳ的可能相　

关机制，通过综合分析ＮＲ３Ｃ１基因的突变筛选和基因分型　

结果发现，单倍型３和单倍型５在ＧＣ耐药型ＮＳ组中的频　

率要高于敏感型ＮＳ组，提出这两种的基因单倍型可能与ＧＣ　耐药有关　。　

５结语与展望　

目前ＧＣ已经被广泛应用于ＮＳ的治疗，是治疗ＮＳ的首　选药物，然而不同患者、不同的病理类型对ＧＣ治疗的敏感性　

不同，甚至有部分患者出现ＧＣ抵抗，如果不明ＧＣ抵抗发生　

的机制，而盲目的加大ＧＣ剂量，不仅不能达到预期的疗效，　

相反可能带来极大地不良反应，因此，针对ＧＣ抵抗发生机制　

的研究十分重要综上所述，学者们已经研究发现，ＧＣ治疗　

ＮＳ的敏感性主要可能与ＧＲａ的数量、ＧＲａ和ＧＲＩ３表达比例　

失调、ＧＲ０表达亢进、ＨＳＰ９０在细胞浆中表达异常及其与　

ＧＲ的结合障碍、ＧＲａ核内转位过程的障碍、ＧＲ基因多态性　

及超抗原等因素有关。以往针对ＧＣ治疗ＮＳ敏感性的研究　

大部分是通过观察外周血单个核细胞（ＰＢＭＣ）ＧＲ的表达水　

平来预测的，他们的研究成果为将来的研究或开发新的治疗　

方案提供了线索和依据。　

原发性ＮＳ有多种病理类型，包括微小病变型肾病、系膜　

增生性肾小球肾炎、系膜毛细血管性肾小球肾炎、膜性肾病、　

局灶性节段性肾小球硬化。不同病理类型对ＧＣ治疗的反应　存在一定的差别，其中微小病变型肾病约有９Ｏ　的患者对　

ＧＣ敏感，局灶性节段性肾小球硬化约有５Ｏ　对ＧＣ敏感，系　

膜增生性肾小球肾炎对ＧＣ的敏感性与系膜增生的程度有　

关，系膜毛细血管性肾小球肾炎和膜性肾病则对ＧＣ治疗的　

反应较差。肾脏是ＧＣ的靶器官，通过肾组织观察肾脏组织　

本身ＧＲ的表达来阐述ＧＣ与ＮＳ的关系的研究报道仍较少　

见，相信随着研究的发展，ＧＲ与ＮＳ的关系将会进一步被人　

们认识、了解，并将取得重大的突破。　

参考文献：　

［１］Ｓｔｅｒｎｂｅｒｇ，Ｅｓｔｈｅｒ　Ｍ．Ｃｏｎｆｅｒｅｎｃｅ　Ｓｕｍｍａｒｙ　ａｎｄ　Ｃｏｎｃｌｕ一　

［２］　

［３］　

［４］　

［５］　

［６］　

［７］　

［８］　ｓｉｏｎｓ：Ａ　Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ　Ａｐｐｒｏａｃｈ　ｔＯ　Ｐｒｅｄｉｃｔｉｎｇ　ａｎｄ　

Ｍａｎａｇｉｎｇ　Ｍｏｏｄ　Ｅｆｆｅｃｔｓ　ｏｆ　Ｇｌｕｃ０ｃｏｒｔｉｃｏ｜ｄｓ［Ｊ］．Ａｎｎ　Ｎ　

Ｙ　Ａｃａｄ　Ｓｃｉ，２００９，１　１７９：２２９—２３３．　

Ｆａｒｍａｎ　Ｎ．Ｉｍｍｕｎｏｌｏｃａｌｉｚａｔｉｏｎ　ｏｆ　ｇｌｕｃｏ　ａｎｄ　ｍｉｎｅｒａｌｏ—　ｃｏｒｔｉｃｏｉｄ　ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ　ｉｎ　ｒａｂｂｉｔ　ｋｉｄｎｅｙ　Ｅ　Ｊ］．Ａｍ　Ｊ　Ｐｈｙｓｉｏｌ　

Ｃｅｌｌ　Ｐｈｙｓｉｏｌ，１９９１，２６０（２）：Ｃ２２６一Ｃ２３３．　Ｈｏｌｌｅｎｂｅｒｇ　ＳＭ，Ｗｅｉｎｂｅｒｇｅｒ　Ｃ．Ｐｒｉｍａｒｙ　ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ　ａｎｄ　

ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ　ｏｆ　ａ　ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ　ｈｕｍａｎ　ｇｌｕｃｏｃｏｒｔｉｃｏｉｄ　ｒｅｃｅｐ—　ｔｏｒ　ｅＤＮＡ［Ｊ］．Ｎａｔｕｒｅ，１９８５，３１８（６　０４７）：６３５—６４１．　

叶任高，杨念生，郑智华，等．肾病综合征［Ｍ］．北京：人　

民卫生出版社，２００３：９５．　

杨藻晨，江明性，钱家庆，等．药理学和药物治疗学［Ｍ］．　

北京：人民卫生出版社，２０００：１　１９０—１　２１９．　

何庆南，易著文，何小解，等．肾病综合征患儿外周血单　

个核细胞内ＧＲａ和Ｇ即表达的意义［Ｊ］．中华儿科杂