常见血液病-MPN

Advances in Clinical Medicine 临床医学进展, 2021, 11(3), 878-883Published Online March 2021 in Hans. /journal/acmhttps:///10.12677/acm.2021.113125MPV和PDW在骨髓增生异常综合征中的临床意义葛金铭，王占聚*潍坊医学院临床医学院，山东潍坊收稿日期：2021年2月8日；录用日期：2021年2月28日；发布日期：2021年3月9日摘要目的：研究血小板参数——平均血小板体积(Mean platelet volume, MPV)、血小板分布宽度(Platelet distribution width, PDW)在骨髓增生异常综合征(Myelodysplastic syndrome, MDS)病人诊断中的意义。

方法：回顾性分析2015年6月至2020年10月在潍坊医学院附属医院34例MDS病人的临床资料。

绘制ROC曲线并计算曲线下面积、最佳临界值(Cutoff值)、敏感度和特异性。

结果：MDS患者的MPV、PDW 均显著高于对照组，差异具有统计学意义。

采用ROC曲线分析得出：MPV曲线下面积70.3%，最佳临界值为9.95 fl，最佳临界值处的敏感性和特异性分别为61.8%和85.7%。

PDW曲线下面积78.9%，最佳临界值为16.55 fl，最佳临界值处的敏感性和特异性分别为67.6%和82.9%。

结论：MPV/PDW在MDS中具有诊断意义，可作为MDS的筛查及诊断指标之一。

关键词骨髓增生异常综合征，平均血小板体积，血小板分布宽度Clinical Significance of MPVand PDW in MyelodysplasticSyndromeJinming Ge, Zhanju Wang*Clinical Medicine Department, Weifang Medical University, Weifang ShandongReceived: Feb. 8th, 2021; accepted: Feb. 28th, 2021; published: Mar. 9th, 2021*通讯作者。

2023原发性血小板增多症诊断和治疗原发性血小板增多症（ET）是费城染色体阴性的慢性骨髓增殖性肿瘤（MPN）中较常见的亚型，年发病率为1~2.5∕10万,发病高峰年龄在50-70岁。

ET 起源于骨髓造血干/祖细胞的克隆性疾病，表现为巨核细胞过度增殖从而导致血小板计数明显增高。

ET的发病机制为基因突变或其他因素导致JAK-STAT信号通路高度活化。

ET的驱动基因突变包括JAK2V617F、钙网蛋白基因（CALR）及骨髓增殖性白血病蛋白基因（MPL）突变，分另!!占50%~60%、15%~35%及2%~4%.20%~30%的患者存在MPN非特异性基因突变（包括信号通路、转录因子、DNA甲基化、组蛋白甲基化以及剪接基因等\一、典型病例患者，女，28岁，因孕检发现”血小板增多4周”入院。

入院4周前血常规：WBClo.53χ109/L、RBC4.6×1012∕L x HGB123g∕L x红细胞压积（HCT）36%、PLT1180×109/L、中性粒细胞绝对计数ANC）7.4×109/L,无不适症状。

3d前复查血常规：WBC9.46χ109/L、RBC4.8×1012∕L x HGB130g/L、HCT38%、PLT1460×109∕L s ANC6.9×109∕L z未治疗。

既往体健，无吸烟、饮酒史，妊娠16周，孕1产0,否认家族类似病史及遗传病史。

入院后血常规：WBC9.56χ109/L、RBC4.7×1012∕L x HGB125g/L、HCT37%、平均红细胞体积（MCV）85.7fl、平均红细胞血红蛋白含量（MCH）28pg、平均红细胞血红蛋白浓度（MCHC）327g/L、PLT1582×109∕L.ANC7.1×109∕L;外周血乳酸脱氢酶（LDH）176U∕L（参考值0~248U/L）;血管性血友病因子（VWF）抗原77%（参考值50%~160%）,VWF活性58.1%（参考值48.8%~163.4%）;肝肾功能、电解质、铁代谢、C反应蛋白、凝血功能、肿瘤标志物、抗核抗体谱、狼疮抗凝物及抗磷脂抗体均未见异常。

原发性血小板增多症诊疗规范2022版原发性血小板增多症（essentia1.thrombocythemia,ET）系主要累及巨核细胞系的MPN。

其特征为外周血中血小板持续增多,且伴功能异常，骨髓中巨核细胞过度增殖，临床表现有自发出血倾向及或有血栓形成,约半数患者有脾大。

年发病率为（1.~2.5）∕10万。

中位发病年龄60岁（范围2~90岁），好发于50~70岁。

女：男为1.3：1。

【病因与发病机制】ET的发病机制仍不明确，皿2V617F突变发生率为23%~57%,MP1.W5/5Z/K基因突变见于3%-5%的ET和8%~10%的PMF患者。

在67%~82%的ET和80%~88%的PMF患者中检测到钙网蛋白（Ca1.retiCUIin,CA1.R）基因突变。

CA1.R突变可激活JAK-STAT信号传导通路，并可能存在其他分子机制。

其出血机制是由于血小板量虽多，但有功能缺陷，如血小板黏附及聚集功能减退、释放功能异常、血小板第3因子活性降低、5-轻色胺减少等;部分患者有凝血功能异常，如纤维蛋白原、凝血酶原、因子V、因子呱的减少，可能是由于凝血因子消耗过多引起。

活化的血小板产生血栓素，引起血小板强烈的聚集释放反应，形成微血管栓塞,进一步发展为血栓。

【临床表现】（一）一般症状起病隐匿。

约有20%的患者，尤其年轻患者,发病时无症状，偶尔因血小板增多及脾大进一步检查而确诊。

（二）血栓形成及出血出血为自发性，可反复发作，以胃肠道出血常见，也可有鼻及齿龈出血、血尿、呼吸道出血、皮肤及黏膜瘀斑，偶有脑出血，引起死亡。

血栓发生率较出血少。

血栓形成是ET发病和死亡的主要原因，国内统计30%病例有动脉或静脉血栓形成，动脉血栓形成多见,可发生在中枢、冠状动脉、外周动脉引起相应的疾病和症状。

静脉以脾、肠系膜及下肢静脉为血栓好发部位。

（三）脾大见于50%-80%的病例，一般为轻到中度肿大，少数患者有肝大，巨脾少见。

（四）骨髓纤维化转化部分ET可以进展至骨髓纤维化，在诊断为ET后第一个10年及第二个10年,骨髓纤维化发生率分别为3%~10%及6%-30%o发生ET后骨髓纤维化的临床预后与PMF相似。

mpn诊断标准
MPN，即骨髓增殖性肿瘤，是一类疾病的统称，包括慢性粒细胞白血病、真性红细胞增多症、原发性血小板增多症、骨髓纤维化等。

MPN的诊断标准主要包括以下几个方面：
1. 临床表现：MPN患者可能出现疲劳、乏力、腹胀、体重减轻、盗汗、发热等症状。

2. 血常规检查：MPN患者血常规检查常出现白细胞计数升高、血小板计数升高、红细胞计数升高或降低等异常。

3. 骨髓检查：骨髓检查是诊断MPN的重要手段，通过骨髓穿刺获取骨髓样本，观察骨髓细胞的形态、数量、分布等情况，以及是否存在异常细胞等，有助于确定是否存在MPN。

4. 分子生物学检测：分子生物学检测可以检测是否存在与MPN相关的基因突变或融合基因等异常，如BCR-ABL融合基因、JAK2基因突变等，有助于确诊MPN的病因。

综上所述，对于疑似MPN的患者，医生会根据临床表现、血常规检查、骨髓检查和分子生物学检测等结果进行综合判断，以确定是否符合MPN的诊断标准。

BCR/ABL阴性骨髓增殖性肿瘤的诊断和治疗1.概念根据2008年WHO造血与淋巴组织肿瘤分类1所提出的概念，骨髓增殖性肿瘤（MPN）包括以下8种类型：慢性髓性白血病BCR/ABL1阳性（CML），真性红细胞增多症（PV），原发性血小板增多症（ET），原发性骨髓纤维化（PMF），慢性中性粒细胞白血病（CNL），慢性嗜酸性粒细胞白血病非特质型（CEL,not otherwise specified），肥大细胞增多症（Mastocytosis），以及骨髓增殖性肿瘤未分类型（MPN-U）。

基于Dameshek2最初对于骨髓增殖性疾病的归纳，PMF、PV、ET与CML合称为经典MPN，流行病学特点、临床表现及实验室特征均有别于其他四种“非经典MPN”。

而其中CML存在特异性分子学异常BCR/ABL基因的重排，具有诊断意义。

而相应的靶向药物受体酪氨酸激酶抑制剂（TKI）伊马替尼一线应用所累积的大量临床资料和目前二代TKI的临床试验结果均证明，对大部分CML患者的治疗现在已能够达到细胞遗传学甚至分子学起效，并且能够实现预防疾病进展，延长生存期，改善生活质量，甚至治愈疾病的目标。

因此除CML之外其余各类型MPN可统称为BCR/ABL阴性MPN3。

随着对JAK2等分子标志的研究不断深入，有学者认为ET、PV、PMF可能是同一种疾病在不同时期的表现，类似于CML分三期但本质是一个连续的整体，进而提出了“连续统一体模型（continuum model）”的假设4：高危PMF和AML可能代表了疾病进展状态，而ET和PV则体现了疾病慢性期的特点；在这种由ET、PV“进展”至PMF、ET/PV后骨纤，再“进展”至AML的过程中，JAK2等位负荷、遗传不稳定性、有丝分裂重组、基因组环境、获得其他突变以及临床治疗等因素都可能起到了调控作用；与CML不同，这种“进展”速度很慢而且并非必然，且患者可能在整个病程中的任何时点“发病”。

骨髓增生异常综合征(myelodysplastic syndromes，MDS) 是起源于造血干细胞的一组异质性髓系克隆性疾病，特点是髓系细胞发育异常，表现为无效造血、难治性血细胞减少，高风险向急性髓系白血病(AML) 转化。

为进一步提高我国MDS 的诊治水平，中华医学会血液学分会在《骨髓增生异常综合征诊断与治疗专家共识（2012）》的基础上，结合近年来MDS 领域的最新临床研究成果和国内的实际情况，达成以下共识。

一、诊断1．诊断标准：MDS 诊断需满足两个必要条件和一个确定标准。

(1) 必要条件：①持续一系或多系血细胞减少：红细胞(HGB<110 g/L)、中性粒细胞[中性粒细胞绝对计数(ANC)<1.5×109/L]、血小板(PLT<100×109/L)；②排除其他可以导致血细胞减少和发育异常的造血及非造血系统疾患。

(2) 确定标准：①发育异常：骨髓涂片中红细胞系、粒细胞系、巨核细胞系中发育异常细胞的比例≥10%；②环状铁粒幼红细胞占有核红细胞比例≥15%；③原始细胞：骨髓涂片中达5%～19%；④MDS 常见染色体异常。

(3) 辅助标准：①流式细胞术检查结果显示骨髓细胞表型异常，提示红细胞系和（或）髓系存在单克隆细胞群；②遗传学分析提示存在明确的单克隆细胞群；③骨髓和（或）外周血中祖细胞的CFU（±集簇）形成显著和持久减少。

当患者符合必要条件、未达确定标准（不典型的染色体异常、发育异常细胞< 10%、原始细胞比例≤4% 等）、存在输血依赖的大细胞性贫血等常见MDS 临床表现、临床表现高度疑似MDS 时，应进行MDS 辅助诊断标准的检测。

符合者基本为伴有骨髓功能衰竭的克隆性髓系疾病，此类患者诊断为高度疑似MDS。

若辅助检测未能够进行，或结果呈阴性，则对患者进行随访，或暂时归为意义未明的特发性血细胞减少症（idiopathic cytopenia of undetermined significance,ICUS)。

髓外造血（EH）：正常情况下，胎儿出生2个月后骨髓以外的组织如肝、脾、淋巴结等不再制造红细胞、粒细胞和血小板，但在某些病理情况下，如骨髓纤维化、骨髓增生性疾病及某些恶性贫血时，这些组织又可重新恢复其造血功能，称为髓外造血。

造血微环境（HIM）：由骨髓基质细胞、微血管、神经和基质细胞分泌的细胞因子构成，是造血干细胞生存的场所。

造血干细胞（HSC）：由胚胎干细胞发育而来，具有高度自我更新能力和多向分化能力，在造血组织中含量极少，形态难以辨认的类似小淋巴细胞样的一群异质性的细胞群体。

CFU-S：能形成脾结节的干细胞称脾集落形成单位。

造血祖细胞（HPC）：是指一类由造血干细胞分化而来，但部分或全部失去了自我更新能力的过渡性、增殖性细胞群。

骨髓间质干细胞（MSC）：是一种成体干细胞，具有多向分化潜能和高度自我更新能力等干细胞的共性，可在不同环境中分化成不同种类的细胞。

ANC比值（全部有核细胞比值）：各系各阶段细胞占所有计数有核细胞（巨核细胞除外）的百分比。

NEC比值（非红系比值）：非红系细胞计数，是指不包括浆细胞、淋巴细胞、组织嗜碱细胞、巨噬细胞及所有有核红细胞的骨髓有核细胞计数。

NEC=某系（粒、单）某阶段细胞比值÷（100－红系比值和）。

粒红比（G：E）：各阶段粒细胞百分数的总和与各阶段幼红细胞百分数之总和之比即粒:红比值。

干抽（dry tap）：非技术原因、非穿刺部位不当而多次、多部位穿刺抽不出骨髓液的现象。

见于：骨髓纤维化、细胞极过多、增生低下无细胞、肿瘤细胞浸润。

核浆发育不平衡：造血细胞发育过程是连续的，阶段的划分是人为的，可以看见介于两个阶段的“过渡型”细胞。

通常细胞质和细胞核的发育之间是彼此同步的，但有时也可能速度不同，称为“核浆发育不平衡”。

核质比：细胞核与细胞浆相对大小的比值。

细胞化学染色（Cytochemical stain）：是细胞学和化学相结合而形成的一门科学。

它以细胞形态学为基础，结合运用化学反应的原理对细胞内的各种化学物质（包括酶类、脂类、糖类、铁、蛋白质、核酸等）作定性、定位、半定量分析的方法。

各种血液病中细胞/分子遗传学异常简介苏州大学附属第一医院江苏省血液研究所潘金兰染色体基本概念•染色体(chromosome):可染色的小体。

1988年Waldeyer 提出。

•基本结构：DNA+组蛋白高度螺旋化。

间期：染色质(DNA解螺旋成细丝，不易着色）。

中期：染色体(DNA高度螺旋化，易着色)。

•染色体：遗传物质-基因载体(基因直线排列于染色体上)。

•染色体研究是临床遗传学研究的基础(染色体改变导致基因改变)。

19501960197019801990细胞遗传学发展简史确定染色体46条(1956)应用于血液学(1958) CML发现Ph染色体非显带时期G、R等各种显带技术，肿瘤和遗传学疾病核型异常FISH中期间期多色FISH显带时期CGH高通量芯片技术：aCGH, aSNP20001960s/染色体+医学核型命名(基本)•核型按照人类细胞遗传学国际命名体制《AnInternational System for Human CytogeneticNormenclature ISCN 2013》描述.•核型描述可分简式和繁式。

常用简式。

46，XY：一个染色体数目为46的正常男性核型；47，XY，+8：一个染色体数目为47的超二倍体男性核型，增加了一条8号染色体；46，XY，t(9;22)(q34;q11)：染色体数目为46的假二倍体男性核型，其中有一个涉及9和22号染色体的相互易位。

•常用缩写符号：p短臂、q长臂、t易位、del缺失、inv倒位、ins插入、der衍生染色体、dup重复、mar标记染色体、r环状染色体、i等臂染色体。

FISH的定义•该技术是20世纪80年代初期在细胞遗传学、分子生物学和免疫学相结合的基础上发展起来的一种荧光原位杂交技术，是一门分子细胞遗传学技术。

FISH为细胞遗传学和分子生物学的结合。

•为细胞遗传学和分子生物学之间架起了桥梁。

•使基因异常在显微镜下就能被看到，因而极大地提高了染色体分析的敏感性、准确性和可靠性，成为细胞遗传学的重要补充。

JAK2、CALR及MPL基因突变检测对BCR-ABL阴性骨髓增殖性肿瘤的诊断价值杨艳;熊术道;陶千山;王极宇;刘军;李曼曼;翟志敏【摘要】目的探究JAK2、CALR及MPL突变对BCR-ABL阴性骨髓增殖性肿瘤(MPN)的诊断价值.方法对171例外周血细胞计数异常且临床表现疑似MPNs的患者进行回顾性分析,其中106例BCR-ABL阴性MPN患者作为病例组,65例非BCR-ABL阴性MPN患者作为对照组,分析JAK2、CALR及MPL突变检测诊断BCR-ABL阴性MPN患者的灵敏度、特异度、阳性预测值、阴性预测值及符合率情况.结果①与对照组相比,病例组JAK2、CALR及MPL突变总的阳性率明显升高(P＜0.01);相比于单独检测,当3种基因突变联合检测时灵敏度、阴性预测值及符合率分别提高至84.9％、79.2％、88.3％,特异度为93.9％,Kappa值为0.76;②选取病例组中经典的BCR-ABL阴性MPN患者为对象,以WHO诊断标准作为参考,基因突变检测、骨髓病理诊断与WHO诊断标准一致的符合率分别为85.1％、90.1％,两种方法比较符合率差异无统计学意义;而基因突变检测与骨髓病理之间的诊断符合率为75.2％ (P ＞0.05).结论 3种基因联合检测比单独检测对BCR-ABL 阴性MPN诊断的灵敏度、符合率升高,同时可保持一定特异度;3种基因突变联合检测与骨髓病理对诊断经典的BCR-ABL阴性MPN的准确率存在高度一致性.【期刊名称】《安徽医科大学学报》【年(卷),期】2018(053)005【总页数】5页(P750-754)【关键词】BCR-ABL阴性骨髓增殖性肿瘤;JAK2;CALR;MPL【作者】杨艳;熊术道;陶千山;王极宇;刘军;李曼曼;翟志敏【作者单位】安徽医科大学第二附属医院血液科,安徽医科大学血液病研究中心,合肥230601;安徽医科大学第二附属医院血液科,安徽医科大学血液病研究中心,合肥230601;安徽医科大学第二附属医院血液科,安徽医科大学血液病研究中心,合肥230601;安徽医科大学第二附属医院血液科,安徽医科大学血液病研究中心,合肥230601;安徽医科大学第二附属医院血液科,安徽医科大学血液病研究中心,合肥230601;安徽医科大学第二附属医院血液科,安徽医科大学血液病研究中心,合肥230601;安徽医科大学第二附属医院血液科,安徽医科大学血液病研究中心,合肥230601【正文语种】中文【中图分类】R559骨髓增殖性肿瘤(myeloproliferative neoplasms, MPNs),也称慢性骨髓增殖性疾病(chronic myeloproliferative diseases,CMPDs)，指分化相对成熟的一系或多系骨髓细胞恶性增殖所致的一组造血系统肿瘤性疾病，各病症之间可共存或相互转化，最终进展为骨髓衰竭或转化为急性白血病[1-2]。

引言MP方案化疗是一种常用于治疗多发性骨髓瘤（Multiple Myeloma）的治疗方案。

多发性骨髓瘤是一种恶性肿瘤，起源于浆细胞，常见于中老年人群。

该疾病病情进展迅速且难以治愈，因此合理的治疗方案对患者的生存时间和生活质量至关重要。

本文将阐述MP方案的治疗原理、常用药物以及疗效评估等方面的内容。

MP方案的治疗原理MP方案相比单一药物或其他联合方案具有更高的疗效，其治疗原理主要包括以下两方面：1.促进细胞凋亡：MP方案常用的药物包括化疗药物老剂量美法仑（Melfalan）和免疫调节剂硼替佐米（Bortezomib）。

美法仑具有DNA交联和损伤细胞DNA的作用，可以诱导骨髓瘤细胞凋亡。

硼替佐米则通过抑制蛋白酶体功能，干扰骨髓瘤细胞的蛋白合成和修饰，诱导细胞凋亡。

2.抑制细胞增殖：MP方案中的药物还包括激素类药物地塞米松（Dexamethasone）。

地塞米松可通过作用于骨髓瘤细胞的胰岛素样生长因子-1（IGF-1）通路，抑制细胞的增殖和驱动细胞周期的进展。

MP方案的常用药物MP方案中常用的药物包括以下几种：1.美法仑：美法仑是MP方案中的主要化疗药物，属于一种硝基芳香化合物，通过与DNA形成交联作用，阻碍DNA的复制和修复，从而抑制骨髓瘤细胞的增殖。

常用给药途径为口服，也可以通过静脉注射给药。

2.硼替佐米：硼替佐米属于蛋白酶体抑制剂，能够干扰骨髓瘤细胞的蛋白质代谢和合成，从而促使骨髓瘤细胞凋亡。

硼替佐米常以静脉注射的形式给药。

3.地塞米松：地塞米松是一种合成的激素类药物，具有抗炎和免疫抑制作用。

在MP方案中，地塞米松主要通过干扰IGF-1通路，抑制骨髓瘤细胞的增殖和促进细胞凋亡。

常用给药途径为口服或注射。

MP方案的疗效评估评估MP方案的疗效主要通过以下几个方面进行：1.血象检查：定期进行血象检查，可以观察血小板、白细胞和红细胞等指标的变化，判断治疗的效果。

2.骨髓活检：通过骨髓活检可以观察骨髓中浆细胞的数量和病变情况，评估治疗的效果。