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伏立康唑作用特点介绍精品PPT课件

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伏立康唑-血液科幻灯片

伏立康唑-血液科幻灯片
的临床药物相互作用研究。 † 体重<40kg的患者可将口服维持剂量从100mg增加到200mg bid。 伏立康唑说明书。
重庆莱美医药 LUMMY
药物相互作用：监测并考虑调整剂量
合用药物 合用药物 初始剂量调整 改变合用药物剂量 需要进行相关监测
他汀类
苯二氮卓类 长春花碱类 磺脲类 华法林及其他香豆素类抗凝剂
* 已进行了这些药物的临床药物相互作用研究。 † 体重<40kg的患者可将口服维持剂量从100mg增加到200mg bid。 伏立康唑说明书。
重庆莱美医药 LUMMY
药物相互作用：调整合用药物的剂量和监测
合用药物 他克莫司 *† 环孢素*† 减少合用药物剂量 剂量减至1/3 剂量减半 监测 他克莫司浓度 环孢素浓度
重庆莱美医药 LUMMY
药物相互作用：无需调整剂量
伏立康唑与下列药物合用时无需调整剂量
甲氰咪胍 地高辛 茚地那韦 大环内酯类抗生素 麦考酚酸 泼尼松龙 雷尼替丁
重庆莱美医药 LUMMY
抗菌谱 － 广谱抗真菌药
对酵母菌和霉菌均具有抗真菌活性 对多种丝状真菌具有杀菌活性
重庆莱美医药 LUMMY
TM（伏立康唑片） 莱立康
在临床(血液科)的应用
治疗急性侵袭性曲霉病 治疗侵袭性念珠菌病 治疗病原菌未明的侵袭性真菌感染
重庆莱美医药 LUMMY
伏立康唑治疗急性侵袭性曲霉病
曲霉菌是中性粒细胞减少患者并发侵袭性真菌感染最常见的致病菌 之一。
2004年印度学者George等报道，在异基因造血干细胞移植后并发 的真菌感染中，曲霉菌感染的比例高达69.7％！
对念珠菌的抗菌活性（与氟康唑、伊曲康唑和两性霉素B对照）
对念珠菌的抗菌活性（与氟康唑、伊曲康唑和两性霉素B对照）（续）

唑类抗真菌药-伏立康唑

唑类抗真菌药-伏立康唑

唑类抗真菌药-伏立康唑药品简介基本信息威凡商品名：威凡英文名： Voriconazole Powder for Soluti on for Infusion；Voriconazole Tablets 语拼音： Zhusheyong Fulikangzuo 本品主要成分：伏立康唑其化学名称为（2R,3 S）-2-（2,4-二氟苯基）-3-（5-氟基-4-嘧啶）-1-（1H-1,2,4-三唑-1-基）-2-丁醇分子式：C16H14F3N5O 分子量：349.3 C AS NO.： 137234-62-9[1] 【性状】本品为白色冻干粉剂，或片剂。

【规格】伏立康唑注射用无菌粉末, 每瓶200mg。

【贮藏】密闭，在室温下保存。

稀释后的溶液：2℃到8℃保存，不超过24 小时（放在冰箱内）。

本品为密闭的无菌粉末。

因此，从微生物学的角度来看，稀释后必须立即使用。

如果不立即静脉滴注，除非是在无菌环境下稀释，否则需保存在2℃到8℃的温度下，保存时间不超过24 小时。

2℃到8℃时，24 小时内本品的化学和物理性质保持稳定。

【包装】30ml 透明玻璃瓶。

【有效期】3 年。

[2]【使用和处理说明】本品使用时先用19ml 注射用水溶解，溶解后的浓度为10mg/ml。

本品仅供单次使用，未用完的溶液应当弃去。

只有清澈的、没有颗粒的溶液才能使用。

药理毒理伏立康唑的作用机制是抑制真菌中由细胞色素P450 介导的14α-甾醇去甲基化，从而抑制麦角甾醇的生物合成。

体外试验表明伏立康唑具有广谱抗真菌作用。

本品对念珠菌属（包括耐氟康唑的克柔念珠菌，光滑念珠菌和白念珠菌耐药株）具有抗菌作用，对所有检测的曲菌属真菌有杀菌作用。

此外，伏立康唑在体外对其他致病性真菌也有杀菌作用，包括对现有抗真菌药敏感性较低的菌属，例如足放线病菌属和镰刀菌属。

动物实验发现，伏立康唑的最低抑菌浓度值与其疗效有关。

但是在临床研究中，最低抑菌浓度与临床疗效之间并无相关性，并且药物的血浓度和临床疗效之间似乎也无相关性。

《真菌感染氟力康唑》幻灯片PPT

《真菌感染氟力康唑》幻灯片PPT

暗色孢霉
链格孢霉属 万氏霉属 双极菌属 弯孢属
赛多孢属
尖端赛多孢 多育赛多孢
接合菌
根霉属 毛霉属 根毛霉属 梨头霉属 小克银汉霉属
按病原菌生长形态特性分类
1．霉菌组〔molds〕：菌落形态可产生分枝的 丝 状 菌 丝 ， 曲 菌 〔Aspergillus〕 、 毛 霉 菌 〔mucoraceae〕即属于此类。
系统性念珠菌感染
由某种原因导致正常肠道念珠菌大量繁 殖，加之肠粘膜屏障功能障碍，真菌进 入血流所致
可随血行播散至多个脏器，受累脏器
Invasive Candidiasis
侵袭性念珠菌病的常见菌种
种
频率
白色念珠菌（Candida albicans）
热带念珠菌（Candida tropicalis ）
侵袭性肺曲霉菌病的影像表现
Marr K, et al. Infect Dis Clin N Am 2002; 16:875-894
非特异性表现 实变或片状浸润影 结节：往往提示病变开场局限 空洞形成 特征性表现 Halo sign：基于CT的表现 Air crescent sign X线胸片可无阳性发现 –约10%
100
Clin Infect Dis 2001;32:358
90
80
70
60
50
40
30
20
10
侵袭性肺曲霉菌病的临床表现
Marr K, et al. Infect Dis Clin N Am 2002; 16:875-894
发热：早期多为中低度热，进展期多为持续高热 咳嗽：早期干咳，进展期咯棕褐色痰、可有痰栓形成 胸痛：胸膜受累或非特异性疼痛 咯血：中晚期多见 呼吸困难和低氧血症：多见于双肺弥漫受累 气胸：多见于中性粒细胞减少者 肺外脏器受累表现：多累及脑、肝、胃肠道、甲状腺等血运丰 富的器官存在罹患IA的高危因素 25-33%患者可无临床病症和阳性体征 严重免疫缺陷患者通常病情进展迅速，但AIDS患者往往呈慢 性隐匿开展

《ICU真菌及威凡》课件

《ICU真菌及威凡》课件

04
威凡在ICU真菌感染中的应 用
威凡在ICU真菌感染中的适应症
1 2
念珠菌感染
威凡（伏立康）对念珠菌具有较好的抗菌活性， 适用于治疗念珠菌引起的深部真菌感染。
曲霉菌感染
威凡（伏立康）对曲霉菌也有一定的抗菌活性， 可用于治疗曲霉菌引起的肺部感染等。
3
其他ICU常见真菌感染
威凡（伏立康）还可用于治疗其他常见的ICU真 菌感染，如隐球菌、组织胞浆菌等。
病原体
常见的ICU真菌感染病原体包括念珠 菌、曲霉菌、隐球菌等。其中，念珠 菌是最常见的病原体，占ICU真菌感 染的约70%。
ICU真菌感染的分类
根据病原体分类
根据引起感染的真菌类型，ICU真菌感染可分为念珠菌感染、曲霉 菌感染、隐球菌感染等。
根据感染部位分类
根据感染发生的部位，ICU真菌感染可分为血液感染、肺部感染、 皮肤感染等。
随着感染的加重，真菌会释放 毒素或引起免疫反应，导致组 织损伤和器官功能衰竭。
03
威凡（伏立康唑）的药理学 特性
威凡的化学结构与作用机制
威凡（伏立康唑）是一种合成的三唑 类抗真菌药物，通过抑制真菌细胞色 素P450依赖酶，干扰麦角甾醇的生 物合成，从而发挥抗真菌作用。
威凡对念珠菌、曲霉菌、隐球菌等多 种真菌均有较强的抗菌活性，尤其对 曲霉菌具有较高的选择性和较低的耐 药性。
威凡在ICU真菌感染中的给药方案
剂量与给药方式
威凡（伏立康）的剂量和给药方 式应根据患者的病情和体重进行 个体化调整。通常采用静脉注射
的方式给药。
疗程
疗程应根据患者的病情和真菌种类 进行个体化制定，一般需要治疗数 周至数月不等。
联合治疗
在某些严重真菌感染的情况下，威 凡（伏立康）可与其他抗真菌药物 联合使用，以提高疗效。

[课件]伏立康唑PPT

[课件]伏立康唑PPT


70% 60% 50% 40% 30% 20% 10% 0%
汇邦灵经验性治疗血液系统恶性肿瘤合并IFI30例 疗 效

5例患者出现典型胸部CT异常改变， 4例患者表现“光晕征”，其中3例 患者均获得改善。 血清学阳性（β 1，3-葡聚糖）有3 例患者，该3例患者均获得好转，好 转后血清学试验转阴。 真菌定殖患者2例，均获得临床好转 。
罗金梅, 彭敏,肖毅 中国医学科学院 北京协和医学院 北京协和医院呼吸内科 141-145 Ap ril, 2010
中国医学科学院学报ACTA ACADEM IAEMED IC INAE SIN ICAE

伏立康唑治疗老年肺部真菌感染34 例分析
结论：伏立康唑治疗老年肺部真菌感染的总有效率为67.6%，无因不良 反应导致停药的病例，显示了很好的疗效和安全性。
伏立康唑治疗重症患者侵袭性真菌感染的疗效（二）
(约60%为氟康唑、伊曲康唑治疗不佳的病例)
结论：伏立康唑治疗ICU患者的IFI疗效肯定，副作用轻，可作为ICU患者抗IFI的首 选药物
陈纯波 曾红科 胡北 广东省人民医院ICU 广东医学2008年7月第29卷第7期GuangdongMed ica l Journa l Jul. 2008, Vol. 29, N期间体温恢复正常

粒缺恢复后体温恢复正常
结
论：

汇邦灵是治疗血液系统恶性肿瘤合并IFI安全而有效的药物 早期治疗对于改善患者的预后至关重要 基础疾病的好转是改善预后的重要因素
参考：上海交通大学医学院附属瑞金医院血液科
伏立康唑治疗重症患者侵袭性真菌感染的疗效（一）
用药选择分布情况

侵袭性肺部真菌感染的临床分析
结论：根据分离到的菌株分析，肺部的真菌感染以曲霉和隐球菌为主，念珠菌感染相对少。

伏立康唑

伏立康唑

口服
体重≥40kg 体重<40kg
负荷剂） 每次400mg 每次200mg
维持剂量
每日给药2次， 给药2次
（开始用药 每次200mg 每次100mg
24h以后）
➢ 中度到严重肾功能减退（肌酐清除率 <50ml/min）的患者应用本品时，可发生赋 形剂磺丁倍他环糊精钠蓄积。宜选用口服 给药，除非应用静脉制剂的利大于弊。
➢ 急性肝损害者无需调整剂量，但监测肝功 能是否有进一步升高。
➢ 轻度到中度肝硬化患者本品负荷剂量不变， 但维持剂量减半。
➢ 尚无重度肝硬化者应用本品的研究。
不良反应
➢ 最为常见的不良事件为视觉障碍、皮疹、 恶心、呕吐、腹泻、头痛、周围性水肿、 腹痛以及呼吸功能紊乱。
禁忌症、合并用药
➢ 本品禁用于已知对伏立康唑或任何一种赋形剂有过敏史者。 ➢ 本品禁止与特非那定，阿司咪唑，西沙必利，匹莫齐特或
注意事项
➢ 可引起心电图QT间期的延长，罕有发生尖端扭转 性室速的报道。有潜在心律失常危险的患者中需 慎用伏立康唑。治疗前必须严格纠正钾、镁和钙 的异常
➢ 可能会引起视觉改变，包括视力模糊和畏光，因 此使用伏立康唑期间不能在夜间驾驶。
➢ 孕妇：可导致胎儿畸形；尚无伏立康唑在乳汁中 分泌的资料。除非明显的利大于弊，否则哺乳期 妇女不宜使用伏立康唑。
适应症
➢ 治疗侵袭性曲霉病、氟康唑耐药的念珠菌 引起的严重侵袭性感染（包括克柔念珠 菌）、足放线病菌属和镰刀菌属引起的严 重感染。
➢ 本品应主要用于治疗免疫缺陷患者中进行 性的、可能威胁生命的感染。
用法用量
➢ 由于口服片剂的生物利用度很高（96%）， 静脉滴注和口服两种给药途径可以互换， 也进行序贯治疗。

伏立康唑内部经销商培训

伏立康唑内部经销商培训

真菌感染的分类

表浅部真菌局限在角质层、鳞状粘膜或 角膜，只侵犯表浅角化组织（如皮肤、 毛发、甲板等），具有嗜角质的特征， 侵入皮肤后在局部生长繁殖，对人体产 生机械性刺激作用，并在繁殖过程中产 生酶和酸性物质，引起体表浅部感染和 细胞组织病变（如头、手足、体、股等 癣症），常占皮肤病总数的20％以上。

四、伏立康唑的安全性
与治疗有关的，导致停药的最常见不良事件 包括肝功能试验值增高、皮疹和视觉障碍。
视觉障碍：临床试验中，大约30%的患者曾出现
过视觉改变、视觉增强、视力模糊、色觉改变和/ 或畏光。视觉障碍通常为轻度，罕有导致停药者。 视觉障碍可能与较高的血药浓度和/或剂量有关 （口服给药发生率为15％）。
以嘧啶环取代三唑环使其 抗真菌活性增强，而在嘧 啶环的5-位上再加入一个 氟原子则可提高其体内抗 真菌活性
伏立康唑
氟康唑
三、伏立康唑的抗菌特点
伏立康唑抗菌谱广 对酵母菌和霉菌均具有强大的抗菌活性 对念珠菌属（包括耐氟康唑的克柔念珠 菌、光滑念珠菌和白色念珠菌株）具有 强大的抑菌活性对多种丝状真菌具有杀 菌活性 对多种丝状真菌具有杀菌活性

真菌感染的常用药物

2、吡咯类抗真菌药，系羊毛甾醇14α-去甲基 化酶抑制剂，分为咪唑类和三唑类，咪唑类代 表药物有酮康唑、咪康唑、克霉唑、益康唑、 联苯苄唑等；三唑类代表药物有氟康唑、伊曲 康唑、伏立康唑等，系目前临床应用最广的抗 真菌药，深部和浅部真菌感染均有效，疗效较 好，多有一定的肝肾毒性，但毒性较两性霉素 B小得多。 3、烯丙胺类抗真菌药，系角鲨烯环氧化酶抑 制剂：代表药物有布替萘芬和特比萘芬，临床 多用于浅部真菌感染；
真菌感染的常用药物
（二）、作用于真菌细胞壁的抗真菌药物：已 上市的该类药物有卡泊芬净，为葡聚糖合成酶 抑制剂。 （三）、抑制真菌核酸生物合成的药物：代表 药物为5-氟胞嘧啶，由于其疗效相对较差、复 发率较高而临床应用不广。 深部真菌感染主要选用两性霉素B、伊曲康唑、 氟康唑、伏立康唑、卡泊芬净和氟胞嘧啶（它 们也可用于浅部真菌感染），而其他药物则多 用于浅部真菌感染。

伏立康唑(丽福康)产品知识培训精简

伏立康唑(丽福康)产品知识培训精简
对曲霉菌和其他霉菌具有很强杀灭作用 体外抗念珠菌活性是氟康唑的１０－１００倍 对克柔念珠菌等耐药念珠菌也有抗菌作用
对曲霉菌具有强大杀菌活性
临床分离的曲霉菌菌株的MIC90* (菌株数>10的曲霉菌属)
侵袭性曲霉菌病全球对照研究结果
伏立康唑 两性霉素B
4.5
4
3.5
3
2.5
2
2
2
1.5
11
1 0.5
99% 93% 100% 100% 100% 100%
0
20
40
60
80
100
伏立康唑浓度<1g/mL时抑制的菌株数百分比(%)
Pfaller MA et al J Clin Microbiol. 2003;41:1440-1446.
氟康唑耐药念珠菌对伏立康唑的敏感性
白色念珠菌 (n=85)
光滑念珠菌 (n=78)
结论
▪ 在第12周终点时，伏立康唑的总体反应 有效率明显高于两性霉素B
▪ 与两性霉素B相比，伏立康唑在早期并 持续表现出生存益处
▪ 伏立康唑通常较两性霉素B具有更好的 耐受性和安全性
Herbrecht R et al. N Eng J Med. 2002;347(6):408-415.
临床疗效数据
深部真菌感染预防与经验性治疗的信心保证
丽福康
➢ 通用名：注射用伏立康唑 ➢ 商标名：丽福康 ➢ 剂型：注射用无菌分装粉末 ➢ 规格：0.1g/瓶+5ml专用溶媒 ➢ 上市时间:07年1月份 ➢ 原料药制备国内独家专利 ➢ 独创无菌分装粉针加专用溶酶，独立知识
ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ产权
化学结构突破
伏立康唑
Data on file. Pfizer Inc., New York, NY. 伏立康唑说明书。

匹纳普 TM (伏立康唑片) —— 新一代三唑类抗真菌药

匹纳普 TM (伏立康唑片) —— 新一代三唑类抗真菌药

匹纳普
TM
的服用方法
谢 谢 大 家!
匹纳普
TM
的特点
• 抗菌谱广，抗菌力更强 • 快速吸收，快速起效 • 服用方便，耐受性好
匹纳普
TM
的适应症
• 主要用于治疗免疫缺陷患者中进行性 的、可能威胁生命的感染 • 有效治疗侵袭性曲霉病 • 治疗对氟康唑耐药的念珠菌引起的严 重侵袭性感染（包括克柔念珠菌） • 治疗由足放线病菌属和镰刀菌属引起 的致命性严重感染
伏立康唑与脂质体两性霉素B对侵袭性曲霉病的疗效比较
12 周 时 ， 患 者 反 应 率 （ ％ ）
60
P<0.0001
52.8
31.6 30
0
两性霉素B
N=133
伏立康唑
N=144
伏立康唑
治疗侵袭性曲霉菌感染的更佳选择
患 者 存 活 率 （ ％ ） 伏立康唑
两性霉素B
伏立康唑
治疗侵袭性曲霉菌感染的更佳选择
药代动力学特点
• 口服给药后迅速吸收，生物利用度达96％
• 食物可影响药物的吸收，因此应在进食1～2 小时服药
• 药物在脑脊液中的浓度与血浆相同 • 药物通过肝细胞色素 P450依赖酶系代谢，代 谢产物由肾脏排出，尿中原形药物不到5％
• 肾功能受损者用药后未发现药动学改变和血 浆蛋白结合率的变化
临床应用
伏立康唑对罕见致死性真菌的有效率
40% 35% 30% 25% 20% 15% 10% 5% 0% 镰刀菌 足放线菌
镰刀菌 足放线菌
伏立康唑
有效治疗新近出现的罕见真菌感染
• 伏立康唑为罕见致命性真菌(镰刀菌, 足放线菌)的一线用药! • 伏立康唑可作为对其他抗真菌药无效 患者的补救治疗用药!

伏立康唑

伏立康唑
▪ 急性肝功能异常(谷丙转氨酶和谷草转氨酶升高) • 无需调整剂量 • 监测肝功能进一步升高
▪ 轻、中度肝硬化(Child-Pugh A 和 B) • 使用标准负荷剂量 • 维持剂量应减半
▪ 严重肝硬化(Child-Pugh C)尚未研究 • 仅在权衡利弊后使用 • 严密监测药物毒性
伏立康唑说明书。
概述
▪ 对酵母菌和霉菌均具有抗真菌活性 ▪ 对多种丝状真菌具有杀菌活性
• 曲霉菌属(包括对两性霉素B天然耐药的土曲霉 菌)
• 足放线病菌属和镰刀菌属(包括对多烯类抗真 菌药，如两性霉素B耐药的临床分离菌株)
▪ 对念珠菌属（包括克柔念珠菌和光滑念珠菌）具 有强大的抑菌活性
伏立康唑说明书。
22
几乎所有的念珠菌对伏立康唑敏感
行性、可能威胁生命的感染
伏立康唑说明书。
26
临床疗效
27
临床疗效数据
▪ 侵袭性曲霉菌病 (IA) • 曲霉菌病全球对照研究
▪ 严重难治性侵袭性念珠菌病 • 全球念珠菌血症对照研究 • 作为补救用药治疗难治性侵袭性念珠菌感染汇 总分析
▪ 足放线病菌属和镰刀菌属感染 • 汇总的疗效数据
28
临床用吸收迅速(1-2小时达Cmax)，口服生物 利用度高(~96%)
预计分布容积大(4.6 L/kg) 非线性药代动力学特性 经肝脏CYP2C19、CYP2C9和CYP3A4同工
酶代谢 伴有慢性肝脏疾病的患者药物暴露量增加 药物相互作用特征明显
20
广谱的抗真菌活性
21
2001年全球61个研究中心1586株血液和其它正常无菌部位的体 液中分离的念珠菌的研究资料(ARTEMIS研究)显示
白色念珠菌(n=916) 光滑念珠菌(n=235) 近平滑念珠菌(n=198) 热带念珠菌(n=150) 克柔念珠菌(n=43) 葡萄牙念珠菌(n=24)

伏立康唑-血液科幻灯片

伏立康唑-血液科幻灯片

目前临床常用抗深部真菌感染药物（2）
类别 多烯类 通用名 两性霉 素B 商品名 剂型 注射剂 生产 厂家 规格 25mg 单价 (元) 60 日治疗 费用(元) 120-180 主要优势 价格非常便宜， 效果不错 主要劣势 副作用太大，很 多病人不能耐受
两性霉 素B胆 固醇复 合体
两性霉 素B脂 质体 棘白菌 素类 卡泊芬 净
安浮特 克
注射剂
美国
50mg
1154
3462－ 4616
效果同两性霉素 B常规制剂，副 作用减少
效果同两性霉素 B常规制剂，副 作用减少 疗效好，副作用 少
价格昂贵，副作 用也比较大，只 有注射剂
只有注射剂，副 作用？ 价格昂贵，只有 注射剂
锋克松
注射剂
上海新 先锋药 业 默沙东
10mg
188
940－ 2820 3148
重庆莱美医药 LUMMY
药物相互作用：无需调整剂量
伏立康唑与下列药物合用时无需调整剂量
甲氰咪胍 地高辛 茚地那韦 大环内酯类抗生素 麦考酚酸 泼尼松龙 雷尼替丁
重庆莱美医药 LUMMY
抗菌谱 － 广谱抗真菌药
对酵母菌和霉菌均具有抗真菌活性 对多种丝状真菌具有杀菌活性
特殊人群的药代动力学
慢性肝脏受损
药物暴露量增加 轻中度肝硬化患者剂量减半 尚无严重肝硬化患者的药代动力学数据
肾脏受损
不影响伏立康唑的暴露量 无需调整口服剂量 肌酐清除率<50mL/min者：推荐口服用药
重庆莱美医药 LUMMY
药物相互作用 — 分类
不需要调整用药 监察合用药物的作用并调整其剂量 调整伏立康唑或合用药物的剂量并予以监察 禁止合用

伏立康唑片

伏立康唑片

儿童用药
儿童用药
在245例2岁到[12岁的儿童患者中研究了伏立康唑的安全性，这些患者在药代动力学研究(87例儿童患者)和 同情性使用项目(158例儿童患者)中应用了伏立康唑。这245例患儿中的不良事件特征与成年人中的情况相似。22 例年龄不足2岁的患者在同情性使用项目中接受了伏立康唑治疗，报告了下列不良事件(不能排除与伏立康唑有 关)：光敏反应(1)，心律失常(1)，胰腺炎(1)，血胆红素升高(1)，肝酶升高(1)，皮疹(1)和视乳头水肿(1)。 上市后报道中已有儿童患者胰腺炎的报道。
由于伏立康唑的代谢具有可饱和性，所以其药代动力学呈非线性，暴露药量增加的比例远大于剂量增加的比 例。因此如果口服剂量从每日2次，每次200mg增加到每日2次，每次300mg时，估计暴露量（AUCτ）平均增加 2.5倍。当给予受试者推荐的负荷剂量（静脉滴注或口服）后，24小时内其血药浓度接近于稳态浓度。如不给予 负荷剂量，仅为每日2次，多剂量给药后大多数受试者的血药浓度约在第6天时达到稳态。
研究307/602中，381例急性侵袭性曲霉病患者分别给予伏立康唑（196例）和两性霉素B（185例），之后继 以其他已市售的抗真菌药物治疗。伏立康唑组因不良事件停止给药的发生率为21.4% (42/196例患者)。研究608 中，403例念珠菌血症患者分别接受伏立康唑（272例）和二性霉素B继予氟康唑序贯治疗（131例），比较两者疗 效。
因为伏立康唑可显著增加西罗莫司的血药浓度，故禁止合用这两种药物（参见【药物相互作用】）。
因利福平，卡马西平和长效巴比妥可能会显著降低本品的血浓度，故本品禁止与这些药物合用。（参见【药 物相互作用】）。
本品禁止与高剂量的利托那韦（每次400mg，每日两次以上）合用。健康受试者同时应用此剂量的利托那韦 与伏立康唑，伏立康唑的血药浓度显著降低。除非临床必需且利大于弊,否则伏立康唑与低剂量利托那韦（每12 小时给药1次，每次100mg）应避免合用。

制药工艺学伏立康唑的生产工艺.完美版PPT

制药工艺学伏立康唑的生产工艺.完美版PPT

以2-氟丙酰乙酸乙酯为中间体----合成路线之五 如图2-5
路线五是以α-氟丙酰乙酸乙酯26为其中的中间体在 甲醇钠作用下与甲脒乙酸盐环合得到4-羟基-5-氟-6乙基嘧啶14，用POCl3氯代得到15再有NBS进行α-溴 代得到16,16与锌粉作用形成的有机锌试剂与8缩合得 17，经Pd/C催化氢化脱氯后重结晶得到7，最后拆分 的产物。
用 途 :伏立康唑是第二代三唑类广谱抗真菌药物,能有效抑 制真菌羊毛甾醇14α-去甲基化酶,阻断麦角甾醇生物合成,从 而影响细胞膜的流动性、通透性,在体内、外具有广泛的抗真 菌活性。
意义:近年来随着器官移植,免疫抑制剂,肾上腺皮质激素广谱 抗生素应用的增多,真菌病的发病率呈上升趋势,因此有效控 制真菌病发病具有重要的临床意义。
伏立康唑的工艺路线
五种路线的特点比较
路线
ห้องสมุดไป่ตู้
特点
路线 1,2,4
反应需要六步完成，反应条件相对苛刻，产率最高 的仅4.36%
路线3
反应需要九步完成。反应条件相对温和，产率较高 ，总收率可达产率8.96%
路线5
合成路线简单，原料便宜，但有的反应条件苛刻或 是产率很低
工艺的选择
路线3是目前国内合成伏立康唑的主要合成路线，但由于其路 线长且原材料成本较高，废液毒性大，污水处理成本高，造成 总的生产成本较高，所以该药在国内市场上的售价也是较高的。 路线5虽然产率低，但也有自身的优势：反应路线短，原料便 宜，氟乙酸乙酯的价格约为5-氟尿嘧啶的二分之一，与路线3 对比可知两条路线仅前面几步反应不同，后面的反应步骤几乎 是一样的，后面几步反应的产率也较高。
中国医院用药评价与分析,2004,2(4):76 白色或类白色结晶性粉末. 化学名: （2R,3S）-2-（2,4-二氟苯基）-3-（5-氟基-4- 嘧啶）-1-（1H-1,2,4-三唑-1-基）-2-丁醇 国外医药抗生素分册，2002,23(2):90-92. 路线3是目前国内合成伏立康唑的主要合成路线，但由于其路线长且原材料成本较高，废液毒性大，污水处理成本高，造成总的生产成 本较高，所以该药在国内市场上的售价也是较高的。
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卡泊芬净的上述机制可降低菌丝对血 管的侵袭性，但不能降低真菌总负荷1
1. Bowman et al. Antimicrob Agents Chemother. 2002;46(9):3001–3012 2. Abstr. 40th Intersci. Conf. Antimicrob. Agents Chemother., abstr. 1683, 2000
玻璃体： 38%
房水： 53%
分布和渗透性
脑组织： 200%-300%
肺泡/上皮衬液： 平均1100%
脑脊液：
22%-100%
可广泛渗透入机体组织，稳态浓度下的分布容积为4.6L/Kg 血浆蛋白结合率约为58%
1.Elter T et al. Int J Antimicrob Agents. 2006; 28: 262-265. 2.Hariprasad SM et al. Arch Ophthamol. 2004; 122: 42–47. 3.Lutsar I et al. Clin Infect Dis. 2003; 37: 728-732. 4.Capitano B et al. Antimicrob Agents Chemother 2006; 50: 1878-1880 5.伏立康唑产品说明书。
米卡芬净 S S S S S S R R S S S S R R R ?
第39版桑福德抗微生物治疗指南(热病指南) —体外抗菌活性（念珠菌和隐球菌）
微生物
白色念珠菌 光滑念珠菌 热带念珠菌 近平滑念珠菌 克柔念珠菌 季也蒙念珠菌 葡萄牙念珠菌 新型隐球菌
氟康唑 +++
± +++ +++
+++
+ +++
伏立康唑对光滑、克柔、葡萄牙念珠菌以及新型隐球菌的体外抗菌活性 优于伊曲康唑，对近平滑、季也蒙念珠菌的体外活性优于棘白菌素类， 而棘白菌素类对光滑念珠菌体外活性最强
Gilbert DN et al. The Sanford guide to Antimicrobial Therapy. 2008.
第39版桑福德抗微生物治疗指南(热病指南) —体外抗菌活性（曲霉菌和其它霉菌）
继发性真菌感染主要的参与者
哼， 你们把 风头都抢去
了！
嗨
嗨
镰刀菌
各类抗真菌药作用机制及位点
米卡芬净 卡泊芬净
阻断细胞1,3-β-D-葡聚糖的合 成
细胞壁 细胞膜
两性霉素B
与细胞膜上的麦角固醇结合， 破坏细胞膜通透性
伏立康唑 伊曲康唑 氟康唑
阻断细胞色素P450的催化下生成 14-α-固醇去甲基酶 Fra bibliotek断麦角醇的合成
两性霉素B
2 0.5
黄曲霉菌(n=14)
4 1
土曲霉菌(n=15)
* 采用NCCLS标准M38-P微量稀释法测定MIC。 Data on file. Pfizer Inc., New York, NY. Herbrecht R et al. N Eng J Med. 2002;347(6):408-415.
麦角醇
羊毛甾醇 DNA合成
核酸合成
蛋白质合成 RNA合成
5-FC 阻止DNA和蛋白质的合成
真菌 白念 热带念 近平滑念 光滑念 克柔念 葡萄牙念 隐球菌 组织胞浆菌 烟曲霉 黄曲霉 黑曲霉 土曲霉 毛霉菌 镰刀菌 足放线菌 肺孢子菌
各种抗真菌药物的抗菌谱
两性霉素B S S S S-I S-I
S-R S S S S S R S s R -
卡泊芬净对曲霉菌的作用机制
卡泊芬净通过抑制真菌细胞壁重要成 分1,3-β-D-葡聚糖的合成发挥抗菌作 用
在曲霉菌中，1,3-β-D-葡聚糖主要存 在于生长活跃的菌丝尖端和分枝处1
Douglas等学者2研究证实，卡泊芬净 优先破坏烟曲霉菌丝结构的顶端细胞 和分支接合处细胞，而菌丝结构中其 它细胞仍保持活力
微生物
烟曲霉 黄曲霉 土曲霉 镰刀菌属
足放线病菌： 尖端赛多孢子菌
足放线病菌： 多育赛多孢子菌
伊曲康唑 ++ ++ ++ ±
-
-
抗真菌药物 伏立康唑 棘白菌素类
两性霉素B
+++ +++ +++ ++
+++
++
++
++
++(MIC高)
++
-
-
++
(脂质剂型)
±
±
±
-
±
-无活性；±可能有活性；+有活性，作三线用药（至少临床有效） ++有活性，二线用药(临床作用稍差）；+++有活性，一线用药（临床常常有效）
伊曲康唑 +++ ± +++ +++ + +++ + +
抗真菌药物
伏立康唑 棘白菌素类 两性霉素B
+++
+++
+++
+
+++
++
+++
+++
+++
+++ ++(MIC高) +++
++
+++
++
+++ ++(MIC高) ++
++
++
++
+++
-
+++
-无活性；±可能有活性；+有活性，作三线用药（至少临床有效） ++有活性，二线用药(临床作用稍差）；+++有活性，一线用药（临床常常有效）
达到稳态浓度
给予负荷剂量可在1天内使血浆药物水平接近稳态浓度
静脉给药负荷剂量 首个24小时内 6 mg/kg q12h 口服*给药负荷剂量 首个24小时内 400 mg bid
伏立康唑呈非线性药代动力学特性：可观察到体内药物暴 露量升高的比例超过给药剂量增加的比例
* 体重<40kg的成人口服剂量应减半。 伏立康唑说明书。
在上述药物中，伏立康唑对曲霉菌拥有最强的体外抗菌活性
对曲霉菌具有强大的杀菌活性
临床分离的曲霉菌菌株的MIC90* (菌株数>10的曲霉菌属)
侵袭性曲霉菌病全球对照研究结果
MIC90 (g/mL)
伏立康唑
4.5
4
3.5
3
2.5
2
2
1.5
11
1 0.5
0.5
0
烟曲霉菌(n=160) 黑曲霉菌(n=16)
真菌之美
白念 隐球菌 曲霉菌 毛霉菌
黄曲霉
真菌分类
浅部
真菌病
深部
皮肤、粘膜
指甲、毛发：
如花斑癣、甲真菌病、 口腔念珠菌感染
皮下组织： 孢子丝菌病、着色真菌病、 足菌肿等
原发性： 组织胞浆菌病、球孢子菌病、芽生菌病、 类球孢子菌病、孢子丝菌等
继发性： 念珠菌病（系统性）、曲霉、隐球菌 病、毛霉病、放线菌、奴卡菌属等
氟康唑 S S S
SDD-R R S S R R R R R R R R -
伊曲康唑 S S S
SDD-R SDD-R
S S S S S S S R R R -
伏立康唑 S S S
SDD-R S S S S S S S S R S S -
卡泊芬净 S S
S to R S S S R R S S S S R R R ?