第十章 药物生物信息学

第十章药物反应的遗传基础药物遗传学(pharmacogenetics)是药理学与遗传学相结合发展起来的边缘学科，属于生化遗传学范畴。

药物遗传学研究机体的遗传因素对药物代谢和药物反应的影响，尤其是遗传因素引起的异常药物反应。

图9-1 对不同药物的各种反应方式不同个体对同一药物的反应不同，有的疗效明显，有的疗效不明显，有的甚至出现严重的不良副作用。

例如，1913年Hanzlik调查了300例男性对服用水扬酸钠的药物反应，约有2/3的个体在水扬酸钠摄入量达到65~130克时有不良反应，但少数个体在摄入总量仅为3.25克时即出现不良反应，也有少数人在摄入总量达到130.0左右时才有不良反应。

不同个体间引起药物反应的量相差约10倍。

这种现象称为个体对药物的特应性(idiosyncracy)，特应性的产生主要取决于个体的遗传背景。

即个体遗传组成的差异构成了对药物的吸收、代谢、排出速率和反应性等的差异。

1959年，Vogel提出了药物遗传学的术语，主要从单基因角度研究对药物与遗传之间关系乾，认为药物代谢过程中涉及各种酶和受体，它们都是在基因控制下合成的蛋白质，如果基因突变造成蛋白质功能异常或缺乏，药物代谢过程就要发生改变，从而引起异常的药物反应。

到了20世纪90年代，随着人类基因组计划的提出和不断实施，人们对药物与遗传之间的关系的研究也在不断深化，认为不能仅用单个基因的方法进行研究，而是要从整个基因组的整体角度考虑，因此于1997年提出了药物基因组学(pharmacogenomics)的概念。

药物基因组学以药物效应安全性为目标，研究各种基因突变与药效及安全性之间的关系，利用基因组学的知识，根据不同人群不同个体的遗传特征来设计、制造药物，指导临床用药，最终达到个体化治疗的目的。

第一节药物遗传学一、药物代谢的遗传研究1．药物代谢机体摄入药物后，在体内经过吸收、分布，在靶细胞内发生效应，然后经酶促反应发生生物转化，排出体外的过程称药物代谢过程，也即药物的解毒过程。

College of BioinformaticsScience and TechnologyPharmacogenomics Harbin Medical UniversityJiankai Xu药物适应症的未知空间2Pharmacogenomics Harbin Medical UniversityJiankai Xu主要内容⏹概念⏹主流计算方法 配体相似性 副作用相似性 药物表达谱 CPI谱 通路谱⏹小结⏹思考题Pharmacogenomics Harbin Medical UniversityJiankai Xu药物重定位⏹药物重定位(drug repositioning)被广泛认为是一种解决新药开发高投入低产出困境的有效方法之一.⏹它基于已有药物开发新的治疗功能,充分利用“旧”药已经有较为完备的药代动力学和毒理学信息,快速对新功能进行Ⅱ期临床实验测试,从而缩短开发周期、降低风险。

Pharmacogenomics Harbin Medical University Jiankai Xu配体相似性Pharmacogenomics Harbin Medical UniversityJiankai Xu副反应相似性PharmacogenomicsHarbin Medical University Jiankai Xu药物表达谱Pharmacogenomics Harbin Medical UniversityJiankai XuCPI谱PharmacogenomicsHarbin Medical University Jiankai Xu通路谱⏹基本假设蛋白往往通过与其他体内组分形成蛋白复合物或 pathway 而行使其功能。

疾病往往涉及人体系统内多个生物过程的异常。

药靶与疾病相关蛋白处于同一pathway 上,通过影响与疾病相关的pathway 来达到调节该疾病状态的目的。

药物的靶点(主要治疗靶以外的靶点)信息的积累以及疾病相关蛋白数据的丰富, 使得从 pathway 层面上直接研究药物与疾病的关系成为可能。

生物信息学在药物设计中的应用研究随着科技的不断发展，生物信息学逐渐成为了生命科学的重要分支之一。

生物信息学是通过生命科学、计算机科学等多个学科的交叉融合，来探索生物系统中各个分子、细胞与组织之间的相互作用、调节、演化和进化等问题。

药物设计是生命科学和化学领域的交叉领域之一，旨在通过针对重要疾病靶点的研究，发现具有疗效的药物分子。

因此，生物信息学在药物设计中的应用研究尤为重要。

一、生物信息学在药物设计中的应用生物信息学主要包括基因组学、蛋白质组学、代谢组学和系统生物学等领域。

在药物设计中，生物信息学的应用主要集中在以下几个方面:1. 靶点的发现与验证药物的分子靶点是指药物分子在体内与哪些生物分子发生作用，缓解或治疗疾病。

生物信息学技术可以帮助科学家识别潜在靶点，这项任务被称为靶点发现。

同时，生物信息学技术还可以评估某个分子作为靶点的可行性，并验证它是否是需要治疗疾病的疾病原因。

这项任务被称为靶点验证。

生物信息学在靶点发现和验证中应用较多的技术包括基因表达分析、蛋白质组学、生物信息学建模和分子对接等。

2. 药物作用机制的解析药物作用机制包括了药物分子与靶点交互的方式，及其对生物系统的各种影响和反应，也包括药物分子在体内代谢和消除的过程。

生物信息学技术可以帮助科学家探索药物分子与靶点之间的分子相互作用机制，以及它们如何改变或激发生物系统的反应。

生物信息学技术在药物作用机制解析中应用较多的技术包括分子动力学模拟、分子对接和相关网络分析等。

3. 个性化药物设计与治疗在药物发现和设计过程中，人体的基因型和表型信息一直是重要的考虑因素。

生物信息学可以协助科学家发现和了解一系列与药物代谢和治疗相关的基因表达谱、蛋白质表达等生物信息学特征。

这些特征可以被用来判断个体对药物治疗的反应、毒性和副作用等信息。

因此，生物信息学在个性化药物设计和治疗方面有着重要应用，包括了个体化用药与基因治疗等。

二、生物信息学在药物设计中的成功案例1. 骨破坏抑制剂的开发骨破坏抑制剂（抑骨素）是用于治疗骨质疏松症的类似肽类药物。

生物信息学与药物设计生物信息学是综合运用生物学、数学、物理学、信息科学以及计算机科学等学科的理论方法而形成的交叉学科，从广义上讲是指利用信息技术管理和分析生物学数据。

从基因组数据分析方面讲，生物信息学主要指核酸和蛋白质序列数据的计算机处理和分析，包含着基因组信息的获取、处理、存储、分配、分析和解释的所有方面。

生物信息学以基因组DNA序列信息分析为基础，破译隐藏在DNA序列中的遗传语言，特别是非编码序列所含的大量信息，寻找这些区域的编码特征、信息调节与表达规律[2-5]；同时在发现了新基因的信息之后进行蛋白质空间结构模拟和预测。

生物信息学的出现和发展提供了一种药物设计的新思路，为药物研发提供了新的手段，导致了药物研发模式的改变。

1 药物设计与发展1.1 传统的药物研发传统的药物的研究和开发，是基于动物的细胞、组织或器官筛选合理的药理模型从天然的矿物质、动物和植物中人工寻找，或者经过化学合成候选药物的先导物，在确定了先导化物后对先导化合物分子进行优化，然后通过候选药物临床评价，最后投入市场[4，6-7]。

这种方法虽然有效，但是时间长，费用高，在生物信息学没有诞生之前，据统计，一个新药从发现到临床应用，大约需要10年时间，所需花费5亿～10亿美元。

一个新处方药的研究和开发花费在2021年已达到8.02亿美元。

传统新药的研发缺乏成熟完善的发现途径，具有很大的盲目性，一般平均要筛选10 000种化合物以上才能得到一种新药，因此开发效率很低，很难迅速得到合适的新药来治疗越来越多的疑难杂症。

1.2 计算机辅助药物设计从20世纪70年代，美国麻省理工学院霍恩贝尔教授提出了分子设计后，药物分子设计已成为目前新药发现的主要方向，而计算机辅助药物设计方法（CADD）是药物分子设计的基础。

计算机辅助药物设计的原理是：首先通过X-单晶衍射技等技术获得受体大分子结合部位的结构，并且采用分子模拟软件分析结合部位的结构性质，然后再运用数据库搜寻或者全新药物分子设计技术，识别得到分子形状和理化性质与受体作用位点相匹配的分子，合成并测试这些分子的生物活性，经过几轮循环，即可以发现新的先导化合物，计算机辅助药物设计是生物信息学在药物设计中应用的一个体现。

生物信息学课程习题第一章绪论一、填空1、在1990 年，美国国会批准启动人类基因组计划，拟用15 年时间测定人类全部条染色体上共 3.2乘以10的9次方个碱基序列的测定。

2、DNA 是遗传信息的携带者。

3、蛋白质三维结构测定主要方法有X射线晶体结构分析和多维核磁共振波谱分析。

4、理想的抗生素靶标应为微生物细胞存活所必须，在病原体中高度保守，且在人体中不存在或与人类基因有根本差异。

5、下图例举了一个计算机辅助药物设计的实例，从a图中我们得到了配体上R基团附近的受体上有谷氨酸119 和谷氨酸227 残基，具有酸性性，因此可以将R 基团设计为碱性基团，如图b中所示的胍基基团，使得抑制活性比改造前提高了近5000倍。

二、名词HGP（human genome project），EST（expressed sequence tag）, SNP（single nucleotide polymorphism）,生物信息学（Bioinformatics），药物基因组学（Pharmacogenomics），intron，“Junk DNA”，比较基因组学，比较基因组学(Comparative Genomics)是基于基因组图谱和测序基础上，对已知的基因和基因组结构进行比较，来了解基因的功能、表达机理和物种进化的学科。

蛋白质组学，分子进化树（evolutionary tree），基因组，基因组药物：基因组药物(Genomic drug)是指利用基因序列数据，经生物信息学分析、高通过基因表达、高通量功能筛选和体内外药效研究开发得到的新药候选物．三、简答1、简述生物信息学在药物研究开发领域的应用可体现在哪些方面？一初始阶段信息收集，初步调研（确定合适的药物作用靶）可行性分析（靶点结构、化合物信息）二药物设计三开发阶段，减少药物副作用，避免开发风险2、如何利用基因组信息寻找新的药物作用靶标？A基因组比较B同源性搜索C表达差异分析3、如何利用人类基因组信息实现个性化治疗，其基于的原理是什么？4、试叙述基因芯片用于疾病诊断的原理，并说明其优缺点。

附录APPENDIX药物生物信息学Pharmaceutical Bioinformatics第一节治疗药物概述Section 1 Introduction to therapeutic drugs一、疾病和代谢途径的关系人体内DNA、蛋白质、激素、离子等都在进行新陈代谢，但不同物质的稳态浓度(steady-state level)和代谢速度(metabolism rate)差异很大。

如肾上腺素作用于肝细胞后很快生成环腺苷酸(cyclic adenosine mononucleotide，cAMP)，但cAMP又很快被环核苷酸磷酸二酯酶(cyclic nucleotide phosphodiesterase，PDE)水解失去活性，故胞内cAMP稳态浓度很低。

相反，脂肪组织内的脂肪含量高，其脂肪分解和合成代谢的速度变化也小得多。

cAMP对细胞生理活动有很强且快速的调节作用，需对其稳态水平进行精确控制；脂肪作为储备能源物质含量高且其含量不需精确控制。

因此，人体生理活动需有效控制各种物质的新陈代谢，其中不同作用的物质其代谢速度和控制精度也不同。

体内物质代谢都有对应的代谢途径(metabolic pathway)，且常由物质转运载体、(系列)酶、所需原料等组成，每条代谢途径都有关键成分控制其进行速度。

体内任何物质的完整代谢途径不可逆，但人体物质代谢可由多组织协同完成，某个组织或细胞可只完成一部分代谢过程。

例如，很多细胞都可快速水解cAMP而精确控制胞内cAMP的稳态浓度，但cAMP彻底分解则需血液、肝脏和肾脏等参与。

尽管任何物质的合成和分解代谢都对维持其稳态水平有贡献且大部分酶催化反应可逆，但体内任何物质合成和分解的代谢途径有区分，否则其稳态水平将由反应的热力学而不是代谢速度控制。

另外，不同器官、组织、细胞功能不同，对不同物质的需求和维持其稳态的贡献也不同；随生长发育或生理节律变化，人体整体或局部对物质的需求也有变化，体内物质的局部稳态水平也应呈现对应的变化。

药物效应的生物信息学分析研究药物治疗在现代医学中是非常重要的一种治疗方式。

药物治疗是指通过口服、注射、外用等方式，使药物作用于机体，使其产生治疗作用，以达到治疗疾病的目的。

在药物研发和临床应用中，了解药物的效应及其分子机制是非常重要的。

生物信息学技术为药物效应的分析提供了有效的工具。

本文将从生物信息学研究的角度，探讨药物效应的分析技术及其研究进展。

一、药物效应的分子机制药物治疗的作用机制通常通过药物与生物分子的相互作用实现。

药物与其靶标分子相互作用，改变其结构和功能，使其产生生物效应。

药物的靶标分子可以是蛋白质、核酸等生物大分子，也可以是细胞、组织或器官等组织组成部分。

靶标分子是药物效应的重要因素之一。

药物的作用机制除了与靶标分子相互作用以外，还涉及到药物代谢、吸收、分布和排泄等过程。

药物在体内的代谢和排泄过程也对其效应产生影响。

因此，药物效应的分子机制是一个复杂的过程，需要综合考虑各个环节的影响因素。

二、生物信息学技术在药物效应分析中的应用近年来，随着基因组学和蛋白质组学等技术的发展，生物信息学技术在药物效应研究中得到了越来越广泛的应用。

生物信息学技术可以用于药物研发的各个环节，包括药物分子的设计、靶标分子的预测、药物毒性的评估和临床应用等方面。

下面将针对生物信息学技术在药物效应分析中的应用进行简要介绍。

1、药物-蛋白质相互作用预测药物分子与靶标蛋白质的相互作用是药物效应的关键步骤。

生物信息学技术可以对药物-蛋白质相互作用进行预测和模拟，以提高药物研发的效率和成功率。

目前常用的药物-蛋白质相互作用预测方法包括基于分子对接的方法、基于机器学习的方法、基于结构模拟的方法等。

这些方法的原理和优缺点不同，可以根据具体研究需求选择合适的方法。

2、药物靶标蛋白质鉴定药物靶标蛋白质是药物效应的关键分子。

生物信息学技术可以通过筛选数据库和组学分析等手段鉴定药物靶标蛋白质，以便于进一步研究药物的作用机制和疗效。

生物信息学在药物研发中的应用随着生物技术的发展和计算机技术的进步，生物信息学越来越成为药物研发领域中不可或缺的一部分。

生物信息学的应用可以帮助药物研发者更快速地进行药物筛选和设计。

本文将探讨生物信息学在药物研发中的应用。

1. 基因组学序列分析在药物研发中，基因组学序列分析是一项从头开始进行药物研发所必不可少的步骤。

通过分析基因组中的DNA序列，药物研发者可以找到疾病相关的基因和突变。

这对于开发能够靶向这些基因和突变的药物至关重要。

生物信息学分析工具可以帮助研究人员快速地分析一系列疾病的基因组学序列，并预测这些基因的功能。

生物信息学方法适用于基因组广泛的物种，可用于加速发现疾病相关基因，辅助药物定位以及刻画新药物靶向等方面。

2. 分子对接分子对接是新药物研发的重要一步。

在药物分子和受体结合的过程中，药物分子需要具有特定的立体构型和空间形态以与受体匹配。

生物信息学工具可以为药物研发人员预测分子对接过程中的药物分子和受体的结构，并确定何以使分子和受体最好地结合起来。

此外，生物信息学方法还可用于设计和优化药物分子。

3. 蛋白质结构分析生物信息学方法还可用于分析和确定蛋白质结构，这对于药物研发人员在药物设计和筛选中都是非常有益的。

蛋白质结构分析可以揭示蛋白质的功能与调节机制，有动态的、高效的、高通量技术和方法，生物信息学对于小分子抑制剂的设计与筛选、多靶点及复杂疾病新型药物的发现、抗结核药物的研究等方面具有广泛的应用4. 药物剂量预测合适的药物剂量可以确保药物在体内的有效浓度，并减少严重的副作用。

生物信息学工具可以根据药物代谢动力学、吸收、分布、代谢和排泄性质（ADME）的预测结果，进行剂量预测，提供开发和调整药物剂量的参考。

总之，生物信息学在药物研发中的应用越来越重要。

通过生物信息学的方法，药物研发者可以更快速地筛选和设计药物，减少实验次数，降低实验成本，而让药物研发更加高效。

附录APPENDIX药物生物信息学Pharmaceutical Bioinformatics第一节治疗药物概述Section 1 Introduction to therapeutic drugs一、疾病和代谢途径的关系人体内DNA、蛋白质、激素、离子等都在进行新陈代谢，但不同物质的稳态浓度(steady-state level)和代谢速度(metabolism rate)差异很大。

如肾上腺素作用于肝细胞后很快生成环腺苷酸(cyclic adenosine mononucleotide，cAMP)，但cAMP又很快被环核苷酸磷酸二酯酶(cyclic nucleotide phosphodiesterase，PDE)水解失去活性，故胞内cAMP稳态浓度很低。

相反，脂肪组织内的脂肪含量高，其脂肪分解和合成代谢的速度变化也小得多。

cAMP对细胞生理活动有很强且快速的调节作用，需对其稳态水平进行精确控制；脂肪作为储备能源物质含量高且其含量不需精确控制。

因此，人体生理活动需有效控制各种物质的新陈代谢，其中不同作用的物质其代谢速度和控制精度也不同。

体内物质代谢都有对应的代谢途径(metabolic pathway)，且常由物质转运载体、(系列)酶、所需原料等组成，每条代谢途径都有关键成分控制其进行速度。

体内任何物质的完整代谢途径不可逆，但人体物质代谢可由多组织协同完成，某个组织或细胞可只完成一部分代谢过程。

例如，很多细胞都可快速水解cAMP而精确控制胞内cAMP的稳态浓度，但cAMP彻底分解则需血液、肝脏和肾脏等参与。

尽管任何物质的合成和分解代谢都对维持其稳态水平有贡献且大部分酶催化反应可逆，但体内任何物质合成和分解的代谢途径有区分，否则其稳态水平将由反应的热力学而不是代谢速度控制。

另外，不同器官、组织、细胞功能不同，对不同物质的需求和维持其稳态的贡献也不同；随生长发育或生理节律变化，人体整体或局部对物质的需求也有变化，体内物质的局部稳态水平也应呈现对应的变化。

College of BioinformaticsHarbin MedicalScience and Technolo g y©Jiankai Xu2©Jiankai Xu3©Jiankai Xu©Jiankai Xu©Jiankai Xu©Jiankai Xu©Jiankai Xu ©Jiankai Xu©Jiankai Xu©Jiankai Xu©Jiankai Xu Something HappensWhat is the mechanism of action?Why are we seeing toxicity?What biomarkers can we use?©Jiankai Xun Specific MechanismsAchieving System Level UnderstandingPhenotypes are the result of complex molecularinteractions in biological networks RESULTSCOMPOUNDAPPLIED©Jiankai Xu©Jiankai Xu©Jiankai XuScientists are effective in reasoning about moderate numbers of interactingcomponentsBut in an experiment where tens of thousands of measurements result in hundreds or thousands of observed changes, the relevant networks areimpossibly complex©Jiankai Xu ©Jiankai Xu©Jiankai Xu Global Biological Measurements　Comprehension©Jiankai Xu©Jiankai Xu©Jiankai XuThe Genstruct Platform©Jiankai XuCausal System Modeling(Capturing Knowledge)Way”to model biological systemscause and effect relationships between moleculescomprehensive than any other approachReasoning (Interrogating Data)Artificial Intelligence to interrogate hundreds of thousands of possibilitiesthe innate abilities of the biologist(Hypothesis Generation and Refinement)trained in the use of artificial intelligence and causal modeling to definemechanisms©Jiankai Xu　What is Consequence?　What is Cause?©Jiankai XuCausality and Biology　kaof(X)　Z {P@Y}　catof(Z)　N　N →N cleaved N cleaved　X tyrosinephosphorylates Z,activating its catalyticactivity　Z’s catalytic activitycauses the cleavage ofprotein N　These cause and effect relationships can bereadily defined emperically, and are reported inthe scientific literature along with the keyevidence supporting the findings.　What is Consequence?　What is Cause?©Jiankai Xu©Jiankai Xu n CausePredictive Effect©Jiankai Xu©Jiankai Xu©Jiankai XuBiologists BiologistsBiologists AnalysisModelingand Relevance　Data Analysis Causal Modeling Mechanism Discovery©Jiankai XuDoug empiricalReasoning©Jiankai Xu more　Automatically generatedHypothesis　Individual Hypotheses integratedinto Coherent Biological Mechanism©Jiankai Xuof the Networkincreasesconnections　Metcalfe’s Law©Jiankai Xu©Jiankai Xu©Jiankai Xu©Jiankai Xu The ExperimentGoal: To define the underlying mechanisms for drugefficacy for EGF inhibitorsExperiment　Treat cancer cell lines with drug, and measure changes ingene expression, protein abundance, and proteinphosphorylation　Build Causal System Models to define these mechanisms atthe molecular level　Define the key on‐target and off‐target mechanismsn Causal Model of Cancer n Network Activated by EGF Receptor Antagonist 1n Network Activated by EGF Receptor Antagonist 2n Network Activated by EGF Receptor Antagonist 3Blue = Drug 1Yellow = Drug 2Green = Drug 3Black = 2 of the aboveRed = All threeUnion of all 3 networks activated by EGF drugsIntersection of all 3 networks activated by EGF drugsBlue = Drug 1Yellow = Drug 2Green = Drug 3Black = 2 of the above Red = All threeKey “on-target ”effects activated by EGF drugsKey “off target ”effects of these drugs The Combined “Systems Profile ”for EGF InhibitionSystems Pharmacology of Drug 1Systems Pharmacology of Drug 2©Jiankai Xu Key Questions AnsweredWhat is the molecular mechanism that leads to drug efficacy?•ie., What is the ‘Perfect Drug’?How well does my drug fit the efficacy model?•How well does it correspond to the ‘perfect’profile?What are the key risk factors (off target effects) for the drug?•And how do they impact efficacy?What are the key biomarkers for efficacy and stratification?What do I screen against to find the ‘perfect drug’©Jiankai Xu©Jiankai Xu©Jiankai Xuread the©Jiankai Xu©Jiankai XuModelingandtechnologyroyaltiesMarkers　Parallel Drug Discovery And Development Model©Jiankai Xu Partnership SuccessesCancer Drug Mechanisms　Mechanisms for efficacy,resistance and toxicityCholesterol drug efficacy mechanisms　Clinical phase compoundDrug Toxicity mechanisms　Support for FDA filingsDrug Efficacy Mechanisms　Anti‐angiogenensis drugsDrug Rescue　Mechanisms to achieve approval©Jiankai Xu ©Jiankai Xu©Jiankai Xu。