阿伐那非合成中的工艺杂质分析

田边三菱制药原研的世界专利第W020*******号，第WO200119802号和美国专利第US6656935号(下载此专利),报道了阿伐那非及其类似物的制备方法。

该方法是通过以甲硫基脲⑴和乙氧次甲基丙二酸二乙酯环合得到4-羟基-2-甲硫基嘧啶-5-羧酸乙酯;经三氯氧磷氯化得到4-氯-2-甲硫基嘧啶-5-羧酸乙酯; 取代反应后得到4-(3-氯-4-甲氧基苄胺基)-2_甲硫基嘧啶-5-羧酸乙酯;用过氧苯甲酸氧化得到4-(3-氯-4-甲氧基苄胺基)-2-甲磺酰基嘧啶-5-羧酸乙酯，亲核加成反应后生成4-[ (3-氯-4-甲氧基苄基)氨基]-2-[2-(羟甲基)-1-吡咯烷基]嘧啶-5-羧酸乙酯;水解后酰化反应制得阿伐那非（Avanafil)。

苏州明锐医药科技有限公司的专利第201310195854.5号（授权公告号：CN103265534A，(从下载次专利）报道了阿伐那非的制备方法。

以胞嘧啶为原料，和3-氯-4-甲氧基苄溴发生取代反应，生成N-(3-氯-4-甲氧基苄基)胞嘧啶;经过碘代反应并和侧链N-(2-甲基嘧啶)甲酰胺发生加成反应生成6-(3-氯-4-甲氧基苄胺基)-1，2- 二氢嘧啶-2-酮-5-(N-2-嘧啶基甲基)甲酰胺;与S-羟甲基吡咯烷发生缩合反应制得阿伐那非（Avanafil)。

制备阿伐那非(Stendra,Avanafil)的具体实施方式N-(3-氯-4-甲氧基苄基)胞嘧啶于三口瓶中加入胞嘧啶(2.22g，20mmol)、三乙胺(2.0g，20mmol)、碘化钾(0.2g,I % eq)和无水乙醇50mL,升温至50-55°C,搅拌至体系溶解均一。

缓慢滴加3_氯-4-甲氧基苄溴(III) (5.60g,24mol)至反应液中。

升温至80°C，继续反应3小时，TLC检测反应结束。

降至室温，过滤除去三乙胺氢溴酸盐。

滤液用盐酸调节PH至4-5。

减压回收乙醇，剩余物用乙酸乙酯重结晶，得到类白色固体N-(3-氯-4-甲氧基苄基)胞嘧啶4.78g，收率90.2%。

阿伐那非的合成方法
阿伐那非的合成方法是历时多年的研究成果，其特点是在室温下可以用不同的有机试剂进行合成反应。

它利用活性中间体通过数步反应合成一系列有机物质，主要有两大类：一类是取代反应，一类是加成反应。

取代反应是指由取代剂来取代原有的基团，使其形成新的键，即新的基团，形成新的化合物。

例如，用三氯乙烯取代苯胺，即可得到TCE（三氯乙烯苯胺）。

其中，取代反应所需要的反应条件非常温和，不需要高温、高压，只需要室温即可进行反应。

加成反应是指将有机物质和不同的小分子反应，使它们相互联结，形成新的化合物。

例如，用苯乙酸及溴化钠反应可得到苯乙酰溴。

这种反应对于有机物质需要较强的能量，而阿伐那非的方法可以用不同的活性中间体替代，因此反应可以在常温下完成。

总之，阿伐那非的合成方法是一种促使有机物质在常温和室温下发生反应的有效方法，它涉及不同的取代反应和加成反应，并能够最大限度地缩短有机合成反应时间，大大降低有机合成过程中产生的环境污染。

阿伐那非原料药杂质合成工艺目录一、基本信息 (3)1.1药品名称 (3)1.2结构 (3)二、阿伐那非杂质列表 (4)三、杂质合成工艺 (7)3.1杂质A合成 (7)3.2杂质B合成 (7)3.3杂质C合成 (8)3.4杂质D合成 (8)3.5杂质E合成 (8)3.6杂质F合成 (9)3.7杂质G合成 (9)3.8杂质H合成 (10)3.9杂质I合成 (10)3.10杂质J合成 (11)3.11杂质K合成 (11)3.12杂质L合成 (12)3.13杂质M的合成 (12)3.14杂质N的合成 (13)3.15杂质O的合成 (13)一、基本信息1.1药品名称中文通用名：阿伐那非英文通用名：Avanafil汉语拼音：AFANAFEI中文化学名：(S)-4-(3-氯-4-甲氧基苄基)氨基-2-(羟甲基)-1-吡咯烷基N-(2-嘧啶基甲基)-5-嘧啶甲酰胺英文化学名：4-[(3-Chloro-4-methoxybenzyl)amino]-2-[(2S)-2-(hydroxymethyl)pyrrolidin-1-yl]-N-(pyrimidin-2-ylmethyl)pyrimidine-5-carboxamide 化学文摘登记（CAS）号：330784-47-9外观与性状：白色至灰白色固体1.2结构结构式：分子式：C23H26ClN7O3分子量：483.96立体结构：该化合物含一个手性中心；作用机理：阿伐那非(Avanafil),化学名称为(S)-4-(3-氯-4-甲氧基苄基)氨基-2-(羟甲基)-1-吡咯烷基N-(2-嘧啶基甲基)-5-嘧啶甲酰胺,商品名为Tendra,由日本田边三菱制药株式会社授权美国Vivus公司开发,于2012年4月27日经美国FDA批准上市,用于治疗勃起功能障碍,有50、100和200mg规格。

阿伐那非是一种口服速效的高选择性磷酸二酯酶5( phosphodiesterase5,PDE5)抑制剂,通过抑制PDE5对cGMP的降解,从而增加cGMP的浓度,达到增强勃起的作用。

阿托伐他汀钙杂质分析本篇通过文献摘录了常用的3条工艺路线，并对可能产生的杂质进行了分析。

一．简要内容路线1：工艺杂质：7-氨基-3,5-二羟基庚酸钙、二酮中间体、缩合物中间体、二胺、二氟阿托伐他汀钙、去氟阿托伐他汀钙、阿托伐他汀叔丁酯、阿托伐他汀甲酯、阿托伐他汀乙酯、阿托伐他汀钙非対映体、阿托阿伐他汀钙对映体降解杂质：阿托伐他汀内酯路线2：工艺杂质：由中间体引入的杂质与“路线1”不同。

即：增加“氧代中间体”，剔除“7-氨基-3,5-二羟基庚酸钙”、“二酮中间体”、“缩合物中间体”、“二胺”。

降解杂质：阿托伐他汀内酯路线3：工艺杂质：由中间体引入的杂质与“路线1”不同。

即增加“阿托伐他汀苯乙酰胺”、“苯乙胺”，剔除“7-氨基-3,5-二羟基庚酸钙”、“二酮中间体”、“缩合物中间体”、“二胺”。

降解杂质：阿托伐他汀内酯二、合成路线概述及相应杂质分析1、合成路线概述若以基本化工原料为起始物，阿托伐他汀钙的合成步骤长，且有许多种不同的合成路线。

原料药中有关物质、特别是定性限以上杂质的引入往往与原料药合成的最后三步反应关系密切，根据最后三步反应可将文献中常见的阿托伐他汀钙合成路线概括为以下三条：路线1：H N OO O+H 23)3OOF3)3二酮中间体合物中间体阿托伐他汀叔丁酯路线2：氧代中间体阿托伐他汀叔丁酯1. NaOH2. CaCl 23)3Atorvastatin calcium路线3：+阿托伐他汀内酯阿托伐他汀内酯2. 工艺引进杂质分析一般而言，上述工艺路线中给出的各中间体、试剂均有可能向原料药中引入有关物质。

因“路线1”极有可能为普遍采用的工艺路线，故以它为主分析原料药中可能杂质。

在“路线1”中，若“缩合物中间体”中含有“胺酯中间体”，在后续酸解、碱解、成盐过程中理论上应转化为7-氨基-3,5-二羟基庚酸钙；若含有“二酮中间体”，理论上也有可能引入原料药中。

据物性推断，实际生产中通过控制缩合物质量等措施，原料药中这两种杂质的含量应易控制在定性限以下。