非布司他杂质及其合成方法路线 价格

非布司他的合成工艺研究目的非布司他是由日本Teijin公司研发的用于治疗高尿酸血症及痛风的非嘌呤类黄嘌呤氧化酶抑制剂。

由于非布司他价格较为昂贵,并其在中国没有专利保护,因此探索反应条件更为温和、操作更为简便、成本更为低廉、收率更高的非布司他的合成方法具有重要的社会意义和经济意义。

方法在查阅文献与实验摸索的基础上,确定了非布司他的合成路线:以4-羟基苯甲醛为起始原料,经过亲核加成-消除-脱水、硫解、Hantzsch环合、甲酰化、醚化、亲核加成-消除、脱水和水解共八步反应制得目标化合物。

对合成路线进行了改进,将亲核加成-消除-脱水和硫解两步反应合为一锅;将醚化、亲核加成-消除和脱水三步反应合为一锅。

结果非布司他合成反应的总收率为55.9%,纯度为99.29%,比文献提高了12.9%。

非布司他及其中间体的化学结构经质谱和核磁共振氢谱确证。

优化工艺条件:(1)在化合物(2)的合成过程中,以甲酸为溶剂,反应温度为溶剂回流温度,4-羟基苯甲醛与盐酸羟胺和氢氧化钠的最佳摩尔比为1∶1.2∶1.2发生亲核加成-消除-脱水反应;以体积比为1∶1的甲酸和浓盐酸组成的混合溶液为溶剂,反应温度为60℃,4-羟基苯甲醛与硫代乙酰胺的最佳摩尔比为1∶1.6发生硫解反应。

(2)在化合物(4)的合成过程中,以无水乙醇为溶剂,反应温度为溶剂回流温度,化合物(2)与2-氯乙酰乙酸乙酯的最佳摩尔比为1∶1.05。

(3)在化合物(5)的合成程中,以体积比为3∶1的多聚磷酸和无水乙醇组成的混合溶液为溶剂,反应温度为90℃,化合物(4)与乌洛托品的最佳摩尔比为1∶1,反应时间为10 h。

(4)在化合物(6)的合成过程中,以DMF为溶剂,反应温度为90℃,化合物(6)与溴代异丁烷和碳酸钾的最佳摩尔比为1∶3∶3发生醚化反应;以DMF为溶剂,反应温度为50℃发生亲核加成-消除反应;以DMF为溶剂,反应温度为100℃,化合物(5)与氯化亚砜的最佳摩尔比为1∶2.5发生脱水反应。

非布司他（非布索坦）原料及片剂（化药6类）调研报告2015年1月非布司他（又名非布索坦；Febuxostat）首先由日本帝人公司于04年年初在日本申请上市，其年底在美国申请上市，IPSEN公司在欧州申请上市；非布司他为新一代黄嘌呤氧化酶抑制剂，临床上用于治疗尿酸过高症（痛风）。

一、基本信息1、类别：原料+制剂，化学6类2、名称：通用名：Febuxostat中文名：非布司他、非布索坦中文化学名: 2-[3-氰基-4-异丁氧基苯基]-4-甲基噻唑-5-甲酸英文化学名：2-[3-Cyano-4-isobutoxyphenyl]-4-methylthiazole-5-carboxylic acid 分子结构：CAS: 144060-53-7分子式：C16H16N2O3S分子量：316.37483、商品名：优络瑞克（ULORIC，美国武田制药北美公司）4、剂型：片剂5、规格：80mg、120mg6、用法用量：非布司他推荐剂量为40mg或80mg/天，推荐起始剂量40mg/天，使用起始剂量2周后，血清尿酸水平没有降至6mg/dL以下时，推荐使用80mg/天剂量。

7、适应症：非布司他为黄嘌呤氧化酶（XOR）抑制剂，用于痛风患者高尿酸血症的慢性治疗。

非布索坦不推荐用于无症状的高尿酸血症治疗。

8、国外上市应用情况非布司他为最新一代抑制尿酸合成药物，由日本TAP制药公司原研，2008年5月在欧盟获批，2009年2月获FDA批准在美国上市，目前已在全球推广上市。

9、国内研发上市情况上市——非布司他原料3家；制剂3家10、知识产权非布司他为化药6类，不存在专利侵权11、医保：暂未进入。

12、价格及原料：暂无。

二、作用特点目前临床上降尿酸药分为促尿酸排泄药和抑制尿酸合成药，前者治标不治本，且起效慢，副作用大，而后者虽然起效快，长期使用可显著缓解甚至根治痛风，但过去此类药物开发相对较缓慢且副作用较大。

30年来，别嘌呤醇是临床上唯一一个用于抑制尿酸生成的药物，并作为痛风的黄金治疗药物广泛用于临床，在抗痛风的治疗中取得了不俗的成绩。

非布司他产品名称：非布索坦产品别名：非布司他英文名称：FebuxostatCAS 编号：144060-53-7中文同义词: 2-[3-氰基-4-异丁氧基苯基]-4-甲基噻唑-5-甲酸;非布索坦，非布司他[外观 ] : 白色粉末用途治疗尿酸过高症(痛风)一、项目概况1、开发品种：非布佐司他原料、片剂2、申报类别：原料及制剂均为化学药品3.1类3、规格：40mg、80mg两个规格。

4、适应症：本品为黄嘌呤氧化酶(XO)抑制剂，适用于具有痛风症状的高尿酸血症的治疗。

适应用于已出现尿酸沉积(包括痛风石、痛风性关节炎)的慢性高尿酸血症的长期治疗。

5、用法用量：用于治疗有痛风症状的高尿酸血症患者时，推荐本品剂量为40mg或80mg，每日一次。

6、市场价格(最高限价、中标价)：国内：无。

国外：174.99美元/盒(40mg，30片)，184.49美元/盒(80mg，56片)二、项目特点近年来，痛风已经成为一种发病率越来越高的富贵病。

从医院临床的调查情况来看，无论是专科医生还是内科医生对这一类疾病的警惕性都比较高。

消费行为调查显示，虽然痛风预防的常识普及远不及高血压、冠心病深入人心，但是普通老百姓大多熟知该病的发病特点和诱发因素，只是对其远期危害(例如对肾功能的严重破坏等)知之甚少。

饮食是诱发痛风的重要因素，但是受传统饮食文化的影响，即使对于高发人群来悦，酗酒、吃海鲜等饮食习惯也很难纠正。

而临床医生近年来对痛风这一疾病的临床用药态度，较几年前更为重视和慎重。

抗痛风药物主要是临床用药，从目前医院抗痛风制剂的销售数量与销售金额来看，近两年这类药物的销售均呈现大幅上扬趋势，并呈现出夏秋季高发的季节性特点，这与流行病学发病高峰时间上的分析基本一致。

抗痛风药目前品种不多，临床治疗主要以秋水仙碱、非甾体类抗炎药、激素、促进尿酸排泄药(如丙磺舒、磺吡酮及苯溴马隆)和抑制尿酸合成药(别嘌呤醇)为主。

这些药物在治疗上都有缺陷。

疗效差、副作用大成为其临床应用的瓶颈。

非布司他原料药合成工艺及质量研究非布司他(febuxostat)是非嘌呤类XOR酶抑制剂,与同类药物相比具有很高的选择性和更强的活性,疗效优于目前抗痛风的黄金标准治疗药别嘌醇。

且非布司他为新型的非嘌呤类XOR酶抑制剂,其对XOR具有高度的选择性,并对氧化型和还原型的XOR酶均有显著的抑制作用。

与别嘌醇不同,非布司他没有骨髓抑制作用。

该类抑制剂对降低痛风患者血清中尿酸含量有一定作用。

临床用于降低痛风患者的血尿酸,且疗效快,不良反应轻微。

鉴于非布司他片临床疗效确切,耐受性与安全性较好,研发“非布司他片”可为痛风患者减除或减轻病痛折磨,同时也为企业带来了一定的经济效益。

1、非布司他合成工艺研究本文选用一条合成较为简洁的工艺路线,避免采用了 KCN等剧毒化学品。

以对羟基苯甲醛为起始原料,经过七步反应,最终用重结晶的方法得到纯品非布司他。

本文路线中以4-羟基-苯甲醛为原料,在羟胺和甲酸钠回流下生成4-羟基-苯甲腈,然后与硫代乙酰胺生成4-羟基-硫代苯甲酰胺,在乙醇回流下,加入2-氯乙酰乙酸乙酯成环,得到2-(4-羟基-3-苯基)-5-甲基噻唑-4-羧酸乙酯,在多聚磷酸作用下与六次甲基四胺反应生成2-(4-羟基-3-醛基苯)-5-甲基噻唑-4-羧酸乙酯,在盐酸羟胺和无水乙酸钠回流下生成2-(4-羟基-3-氰基苯)-5-甲基噻唑-4-羧酸乙酯,然后在碱性条件下与1-溴-2-甲基丙烷下反应,再碱性水解得到目标化合物非布司他。

本文对所采用的方法进行了小试和中试生产,除第三、四步反应效率较低外,其余步骤中反应效率均大于80%。

所有反应步骤中所用溶剂无水乙醇,乙酸乙酯都可回收利用,且本工艺不产生废气。

因此,本文通过分析比较,采用合成较为简洁的工艺路线并通过小试和中试验证,合成新型的非嘌呤类XOR酶抑制剂非布司他。

2、非布司他质量研究在以采用的合成工艺合成非布司他纯品的基础上,我们通过元素分析、红外、核磁、质谱、热重分析、示差扫描热量法对所合成的产品进行质量研究。

非布司他合成工艺研究非布司他广泛用于痛风患者高尿酸血症的长期治疗,由于其不良反应少,并且可以抑制尿酸的合成,在痛风治疗中发挥着越来越重要的作用。

本文设计了一条非布司他的合成路线,并通过实验验证了其可行性,同时优化了工艺。

主要内容如下:第一章:介绍了痛风的发病机制、治疗痛风的药物分类及特点,概述了药物非布司他及其作用机制及药代动力学,并重点介绍了其合成方法,为本课题的提出和实施提供了理论支持。

第二章:在逆合成分析基础上,设计了一条以4-羟基硫代苯甲酰胺6为起始原料合成非布司他的工艺路线。

硫代苯甲酰胺6经Hantazsch环合得到噻唑环化合物5,又经Duff反应后在羟基的邻位引入甲酰基生成中间体4,再经NH₄OAc/NaClO₂成功的把醛基转换为氰基,然后通过Williamson反应将酚羟基醚化得到化合物2,最后对噻唑环上的酯基经碱性条件下水解及后续的酸化得到目标产物。

实验结果表明,此路线经过五步反应可以成功合成非布司他,总收率为32%。

第三章:在非布司他合成路线中,NH₄OAc/NaClO₂体系实现了由芳醛到芳腈的直接转化,尝试将该反应体系运用于其他芳醛底物的拓展,结果显示该反应体系可以将不同取代基的芳醛转化为相应的苄叉氯亚胺或芳腈。

总结全文,非布司他的较佳合成路线如下:以4-羟基硫代苯甲酰胺为原料,在乙醇中与2-氯乙酰乙酸乙酯环合得到2-（4-羟基苯基）-4-甲基-5-噻唑甲酸乙酯5（93.2%）。

在浓硫酸的催化下,5与乌洛托品经Duff反应得到甲酰基化合物4,收率为65.3%;随后,采用NH₄OAc/NaClO₂体系实现了由醛基到。

23 Journal of China Prescription Drug Vol.19 No.5·综述·非布司他为一种新型非嘌呤类选择性抑制剂，可对黄嘌呤氧化酶（XO）形成选择性抑制，降低血尿酸盐浓度。

非布司他口服后能整体被吸收，生物利用度85%左右，抵达峰值的时间约为1 h，半衰期为5～8 h。

非布司他是近40余年来FDA审批上市的第一个抗痛风新药，2013年2月在我国上市[1]。

近些年，痛风的患病率在全球呈现不断上升的趋势，我国痛风患者也逐年增加，但目前国内能高效治疗痛风的上市药物偏少，故而探究非布司他的合成工艺方法有较高的现实意义。

1非布司他的研究背景1.1痛风的发生及主要症状痛风是临床上一种发病率较高的炎症性关节炎，由关节内尿酸盐晶体引起的，和心血管疾病、慢性肾病等存在一定相关性，男性与绝经后的妇女是本病的高发群体。

结合痛风患者后期症状表现，很多学者将其看成是一种由尿酸过多引起的疾病，常伴有广泛性的合并症与关节炎[2]。

高尿酸血症、痛风石聚沉及关节炎畸形等是本病症的主要特征性表现。

当处于工作年龄的人患上痛风疾病时，其工作出勤率会相应降低，生产能力与身体功能均有不同程度的减退。

1.2痛风药的作用机制结合当前最新的病理生理学做出的阐释，痛风为两种相互交叉但过程有一定差异的疾病：一是在体内形成尿酸，但其水平上升到一定层次时，将会对尿酸单钠聚沉成晶体样态形成促进作用；二是尿酸单钠晶体发生的炎症反应，后者基本是急性痛风者。

既往临床通过抑制机体尿酸合成过程，实现降低血清尿酸盐浓度，多推荐选用别嘌呤醇与非布司他。

过去十年中，很多学者通过研究痛风的发病机制，为新型、具体化的治疗靶点提供了动力支持，并且最后研发了40余年中首次应用的尿酸降低疗法，主导药物为非布司他。

非布司他的分子结构内有氢键、盐桥及疏水型氨基酸活性端，其基本上完全填塞了通向XO中心的通道，阻碍XO结合其受体过程，进而选择性的对XO生物活性形成抑制，最终降低机体尿酸的生成量[3]。

非布司他及A晶合成工艺研究
非布司他(febuxostat,TMX-67,TEI-6720)是由日本 Teijin PHarma 公司合成的新一代抗痛风药物,也是近40年来美国食品药品监督管理局(FDA)批准的首个抗痛风新药。

它是一种选择性黄嘌呤氧化酶/黄嘌呤脱氢酶抑制剂,显示出了极好的活性,不良反应相对较少,在2012年美国风湿病学院大会(ACR)发布的痛风管理指南中将非布司他列为A级推荐药物。

可见非布司他是一种很重要的抗痛风药物,具有良好的开发前景。

本论文旨在研究治疗痛风伴高尿酸血症药物非布司他以及其相对稳定晶型A晶的合成工艺改进。

首先在参考大量文献的基础上结合企业实际生产条件,对非布司他现有工艺经过总结对比筛选,然后选择以价格低廉、原料易得的对羟基硫代苯甲酰胺为起始原料,经过环合、Duff反应、醚化、氰化、水解制得非布司他,最后通过转晶得到非布司他A晶。

该工艺路线各步反应条件温和,操作简单。

通过对各步反应条件进行了优化研究确定了非布司他及A晶制备工艺;通过对产品元素组成、红外、核磁共振氢谱和碳谱、质谱、X-衍射谱图的分析,确定了产品结构符合非布司他及A晶的分子特征;通过进一步中试放大生产也验证了该工艺可行,适合工业化生产。

非布司他的合成工艺及质量标准研究分析[摘要]在很长一段时间里，别嘌呤醇都被最为治疗痛风的有效药物，虽然在实际应用中能够达到一定的治疗效果，但是也有一定的毒副作用，对痛风患者的身体健康有严重影响，相关领域也在积极探索研究效果更佳、毒副作用更小的药物。

非布司他在治疗效果方面更具优势，因此有必要探讨非布司他的合成工艺与质量标准。

[关键词]非布司他；合成工艺；质量标准近年来全球范围内通风患者的数量也在持续增长，随着我国人民生活质量的持续提升，民众食用的富含核蛋白的食物数量也在不断增长，肥胖人群也在不断壮大，患病人群的增多使得越来越多的人对通风这种疾病有所了解与重视，痛风也逐渐成为当前的一种常见病。

非布司他是一种全新的非嘌呤类选择性黄嘌呤氧化酶抑制剂，在临床领域中用于治疗发生尿酸盐沉积的慢性高尿酸血症，其在治疗痛风方面的疗效与安全性都要由于传统药物别嘌呤醇。

一、非布司他药物概述非布司他（Febuxostat）是一种近年来研究的高效黄嘌呤氧化酶抑制剂。

黄嘌呤氧化酶是体内黄嘌呤代谢的关键酶，可以促使黄嘌呤转化为尿酸。

尿酸过剩会引起痛风等疾病，非布司他通过抑制黄嘌呤氧化酶的活性，减少体内尿酸的生产，从而可以有效控制尿酸水平，预防或治疗痛风等相关疾病。

非布司他在治疗痛风的效果明显，并且被认为较传统的药物如丙戊酸和苯溴马隆具有更好的耐受性。

一直以来别嘌呤醇是治疗痛风的常用药物，但此种药物的毒副作用相对较大，而非布司他在治疗通风方面要由于传统的别嘌呤醇。

非布司他是一种非嘌呤结构的化合物，而别嘌呤醇是一种嘌呤类结构的化合物。

非布司他是一种高选择性的黄嘌呤氧化酶（XO）抑制剂，通过抑制氧化酶反应有效降低体内尿酸产生。

别嘌呤醇也具有黄嘌呤氧化酶抑制作用，但它主要通过抑制尿酸合成途径中的黄嘌呤四磷酸化酶来降低尿酸水平。

非布司他相对于别嘌呤醇来说，具有更高的黄嘌呤氧化酶抑制效果，可以更有效地降低尿酸水平。

研究表明，非布司他在治疗痛风和控制尿酸水平方面的效果优于别嘌呤醇。

非布司他合成工艺研究非布司他广泛用于痛风患者高尿酸血症的长期治疗,由于其不良反应少,并且可以抑制尿酸的合成,在痛风治疗中发挥着越来越重要的作用。

本文设计了一条非布司他的合成路线,并通过实验验证了其可行性,同时优化了工艺。

主要内容如下:第一章:介绍了痛风的发病机制、治疗痛风的药物分类及特点,概述了药物非布司他及其作用机制及药代动力学,并重点介绍了其合成方法,为本课题的提出和实施提供了理论支持。

第二章:在逆合成分析基础上,设计了一条以4-羟基硫代苯甲酰胺6为起始原料合成非布司他的工艺路线。

硫代苯甲酰胺6经Hantazsch环合得到噻唑环化合物5,又经Duff反应后在羟基的邻位引入甲酰基生成中间体4,再经NH₄OAc/NaClO₂成功的把醛基转换为氰基,然后通过Williamson反应将酚羟基醚化得到化合物2,最后对噻唑环上的酯基经碱性条件下水解及后续的酸化得到目标产物。

实验结果表明,此路线经过五步反应可以成功合成非布司他,总收率为32%。

第三章:在非布司他合成路线中,NH₄OAc/NaClO₂体系实现了由芳醛到芳腈的直接转化,尝试将该反应体系运用于其他芳醛底物的拓展,结果显示该反应体系可以将不同取代基的芳醛转化为相应的苄叉氯亚胺或芳腈。

总结全文,非布司他的较佳合成路线如下:以4-羟基硫代苯甲酰胺为原料,在乙醇中与2-氯乙酰乙酸乙酯环合得到2-（4-羟基苯基）-4-甲基-5-噻唑甲酸乙酯5（93.2%）。

在浓硫酸的催化下,5与乌洛托品经Duff反应得到甲酰基化合物4,收率为65.3%;随后,采用NH₄OAc/NaClO₂体系实现了由醛基到氰基的直接转换得到中间体3（69.4%）,并通过与溴代异丁烷的Williamson亲核取代反应得到酚醚中间体2（81.4%）,最后经氢氧化钠水解及浓盐酸酸化以91.8%的收率得到非布司他。