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阿尔茨海默病的生物标志物研究课题申报书设计一、课题名称：阿尔茨海默病的生物标志物研究二、课题背景与意义：阿尔茨海默病（Alzheimer's disease，AD）是一种神经退行性疾病，主要以进行性记忆障碍为特征，严重影响个体的日常生活能力。
据世界卫生组织统计，全球阿尔茨海默病患者人数已超过5000万，而我国患者人数大约在1000万左右，并且随着我国老龄化进程的加速推进，患者数量还在不断增加。
目前，阿尔茨海默病的确切发病机制尚不明确，诊断主要依赖于临床症状与体征的评估。
然而，这种临床诊断方法仍然具有一定的主观性和局限性。
因此，寻找阿尔茨海默病的生物标志物成为当前阿尔茨海默病研究的重要方向之一。
此次课题旨在通过对阿尔茨海默病患者的生物标志物进行研究，寻找更准确、可靠的阿尔茨海默病诊断方法，为疾病的早期诊断和治疗提供科学依据，提高患者生活质量。
三、前期研究与进展：近年来，国内外不少研究团队对阿尔茨海默病的生物标志物进行了探索性研究，并取得了一定的进展。
研究表明，阿尔茨海默病患者体内的β淀粉样蛋白（Amyloid-β，Aβ）沉积有明显增多，同时tau蛋白的异常磷酸化也与阿尔茨海默病的发生发展密切相关。
此外，还有一些研究证明核磁共振（MRI）和脑电图（EEG）在阿尔茨海默病的诊断中也具有一定的价值。
然而，目前关于阿尔茨海默病生物标志物的研究大多还停留在探索阶段，还缺乏具有较高准确性和可靠性的临床检测方法。
因此，对阿尔茨海默病生物标志物的进一步深入研究尤为必要。
四、研究目标与内容：本研究的主要目标是通过对阿尔茨海默病患者和正常老年人的生物标志物进行分析，探索阿尔茨海默病的诊断与治疗新方法，并寻找阿尔茨海默病生物标志物的早期预测指标。
具体研究内容如下：1. 对正常老年人和阿尔茨海默病患者进行生物标志物的测定，包括Aβ沉积、tau蛋白异常磷酸化等；2. 分析不同生物标志物之间的关联性；3. 建立阿尔茨海默病诊断的多指标模型，提高诊断准确性；4. 筛选出早期预测阿尔茨海默病的生物标志物指标。
阿尔茨海默病的检查诊断作者：金香兰来源：《家庭医学》2022年第20期1.脑脊液检查当一般检查不能明确AD痴呆诊断时，脑脊液生物标志物应是最佳选择之一。
脑脊液生物标志物有以下几种。
（1）脑脊液Aβ蛋白。
由APP经β-和γ-分泌酶蛋白水解產生，《中国阿尔茨海默病痴呆诊疗指南2020年版》中提出检测脑脊液Aβ42或Aβ42/Aβ40浓度可协助AD痴呆诊断。
（2）脑脊液tau蛋白。
tau蛋白过度磷酸化是AD发生的关键病理事件，现已证明AD患者脑内总tau蛋白（T-tau）与p-tau水平均明显升高。
《中国阿尔茨海默病痴呆诊疗指南2020年版》中提出检测脑脊液T-tau、p-tau水平可协助AD痴呆诊断。
（3）脑脊液神经丝轻链蛋白（NfL）。
是神经轴突损伤的一种生物标志物，与tau一样反映了神经变性的独特病理生理机制，支持其作为非典型／快速进行型神经变性痴呆鉴别诊断的快速筛选生物标志物。
（4）视锥蛋白样蛋白1（VILIP-1）。
是一种神经元内钙传感蛋白，在脑损伤模型和基因阵列分析中已被证实可作为神经元损伤的指标。
有研究发现脑脊液VILIP-1水平与AD早期颞叶内侧萎缩病理改变具有一致性，可能成为AD早期神经变性的有效脑脊液替代物。
酶联免疫吸附试验（ELISA）是常规脑脊液生物标志物分析中最常用的方法，但该方法容易引入非预期的人工误差。
液相色谱质谱连用系统是一个可提供快速色谱分离技术的检测器，可对脑脊液中成分进行定性和定量检测。
Single Molecular Array（Simoa）技术能够满足对血液和其他体液的检测需求，并且对人工操作的要求低，更容易控制人为因素引入的实验误差。
血液检查（1）血浆Aβ蛋白。
有研究发现AD患者外周血Aβ蛋白水平明显低于正常人。
《中国阿尔茨海默病痴呆诊疗指南2020年版》中提出通过检测血浆Aβ42或Aβ42/Aβ40浓度可协助AD 痴呆诊断。
（2）血浆tau蛋白。
对人体血浆标本中的tau蛋白水平进行检测，发现AD患者、轻度认知功能障碍患者的血浆tau蛋白水平显著升高。
1.2010 年欧洲神经病学联盟阿尔茨海默病诊疗指南提出，一经诊断，即应考虑使用（）进行治疗。
选题)( B )A 、NMDA 受体拮抗剂B 、胆碱酯酶抑制剂C 、抗精神病药物D 、情感稳定剂E 、SSRIsbr2 . EFNS 及APA 指南提出，胆碱酯酶抑制剂及NMDA 受体拮抗剂联合用药比单独用药（D）。
选题) A 、效果一样B 、效果更差C 、效果不肯定D 、效果更好E 、副作用更大3.阿尔茨海默病的生物标志物包括、脑脊液生物标志物、自身抗体、影像学标志物、基因学标志物、以上都是(单选题)( E )4 . 2011 年美国NIA-AA 诊断标准将阿尔茨海默病视为一个包括（）在内的连续的疾病过程。
题)( A ) A 、轻度认知功能损害B 、睡眠障碍C 、焦虑D 、抑郁E 、激越5 . 2011 年美国NIA-AA 诊断标准认为（A）是目前AD 最早的可测定的阶段之一。
A 、Aβ 聚集B 、神经纤维缠结C 、神经元缺失D 、以上都是E 、以上都否(单选题)6 . 2010 年欧洲神经病学联盟阿尔茨海默病诊疗指南提出，对激越、妄想等非认知症状，（）可能更好。
(单选题)( A ) A 、NMDA 受体拮抗剂B 、胆碱酯酶抑制剂C 、抗精神病药物D 、情感稳定剂E 、SSRIs7.阿尔茨海默病的主要病理特征是E（、脑萎缩、β 淀粉样蛋白沉积、神经纤维缠结、神经元缺失、以上都是）3 . 2011 年美国NIA-AA 诊断标准认为（A）是目前AD 最早的可测定的阶段之一。
A 、Aβ 聚集B 、神经纤维缠结C 、神经元缺失D 、以上都是E 、以上都否5 . 2011 年美国NIA-AA 诊断标准认为AD 所致MCI 的核心诊断标准是（E ）A 、对认知改变的担忧B 、一个或多个认知区域的损害C 、保持日常生活的独立性D 、没有痴呆E 、以上都是6 . 2014 年IWG-2 诊断标准包括（E ）A 、典型AD 诊断标准B 、非典型AD 诊断标准C 、混合型AD 诊断标准D 、AD 临床前阶段诊断标准E 、以上都是。
阿尔茨海默病早期血液生物标记物的研究新进展阿尔茨海默病（AD）是一种常见的神经系统退行性疾病，临床表现为记忆和认知功能损害、行为异常和人格改变。
其病理特征主要是老年斑（SP）、神经原纤维缠结（NTF）、广泛的神经原丢失等。
AD是一个连续统一的过程，分为临床前期（认知正常但有病理改变）、轻度认知功能障碍期（MCI）、痴呆期。
多数患者确诊时已处于不可逆传的AD痴呆期。
探索有效的AD早期诊断方法，对AD治疗和预防，具有关键意义。
目前AD生物标记物研究主要基于脑脊液（CSF）标本、神经影像学表现或外周血样本。
外周血标记物更易于在社区人群中普及，可作为筛选和随诊手段。
现就AD早期诊断的血液生物标记物研究进展进行综述。
1血液中的生物标志物正常情况下每天有约500ml脑脊液吸收入血，血液可间接反映中枢神经系统的改变，且相对于CSF标本，血液标本更容易获得。
1.1血浆中的β淀粉样蛋白（Aβ）及其寡聚体Aβ是构成大脑老年斑的中心成分，在AD的发病过程中具有重要作用。
多数横向研究发现血浆中Aβ-42、Aβ-40水平在AD患者和健康者中无明显差异[1]，表明血浆中Aβ-42、Aβ-40不是一个很好的诊断AD的生物标志物。
纵向研究表明血浆中Aβ在预测AD的发生风险和病情监测方面发挥重要价值。
一项大样本研究[2]发现Aβ-42基线水平越高，进展为AD的风险越大；随访期间Aβ-40水平和Aβ-42/Aβ-40下降，预示进展为AD的风险增加，当进展为AD后Aβ水平和Aβ-42/Aβ-40比值急剧下降。
Aβ-17是一种Aβ亚型，在血液中分布仅次于Aβ-40，其游离态/结合态的比值在健康人群和MCI或轻度AD患者之间有显著差别[3]，且具有高敏感性和特异性，表现出良好的诊断价值。
Aβ的可溶性寡聚体是Aβ产生毒性作用的主要形式，其在AD早期开始聚集，并最终导致认知功能障碍和行为损害。
随着多种Aβ寡聚体检测技术的开发，有人用[4] ELISA方法检测发现AD组血液中N端以第3位氨基酸-焦谷氨酸为剪切点的Aβ（AβpE3）含量下降，差异有统计意义，因此检测患者外周血液中可溶性Aβ寡聚体或AβpE3的含量对提示早期AD有特异性意义，此结果需要大样本进一步验证。
前驱期阿尔茨海默症简易筛查神经心理评估、外周生物标志物、影像学与电生理学检查影像学及筛查流程神经心理评估识别pAD认知量表主要包括：传统神经心理测试、元认知评估、电子版认知评估，以及数字化行为评估。
（一）传统神经心理测验传统神经心理测验是临床诊断的核心依据，如：辅助识别痴呆可用简明精神状态检查量表（MMSE），识别MCI可用蒙特利尔认知评估量表或基础量表、Addenbrooke认知功能检查量表第3版（ACE-Ⅲ）。
区分不同认知领域损害的评估，如听觉词语学习测验（AVLT）、Boston命名测验（BNT）、词语流畅性测验（VFT）、符号数字模式测验（SDMT）、连线测验（TMT），分别反映记忆、语言、注意和执行功能损害。
用于反映脑Aβ沉积程度的评估，如视觉短时记忆捆绑测验（VSTMBT）与Loewenstein-Acevedo语义干扰学习测验（LASSI-L）。
（二）元认知评估1. 自评差异患者回顾或预测性地评估他们在不同神经心理学测试中的表现并与实际得分进行比较，用得分差来表示元认知的水平。
常见的元记忆评估使用语义或情景记忆任务相结合的方法，如知道感觉判断（FOK）、学习判断（JOLs）和自信度评价（DOC）。
2. 自评他评差异患者和照顾者独立评估患者在某项功能上的水平，并以患者和照顾者之间评分的差异作为衡量患者元认知的标准，如日常认知功能问卷（ECog）、病感缺失测量工具和记忆自我觉察量表（MARS）等。
（三）电子版认知评估电子版评估可同时精确地记录回答准确性和响应速度、不受评估师的语气与肢体语言干扰、节约人力成本、数据储存方便以及远程管理。
1. 数字画钟测验（dCDT）。
2. 脑健康评估量表：该量表耗时10min，含4个亚项评估。
3. 认知状态简易筛查量表：该量表由4个认知任务组成，测量心理运动功能、注意力、学习和工作记忆，耗时约10min。
可用于健康老人和pAD认知功能的评估，用于药物治疗患者认知功能评估。
阿尔茨海默病病例分享、疾病病理、痴呆类型、严峻现状、早期症状、诊断标准、生物标志物、预防指南、药物治疗、照料管理及全程综合管理华山模式病例分析病例分享病例1：男性，54 岁，右利手，高中文化，隐匿起病，缓慢进展。
主诉：记忆力下降2 年余。
患者2 年前无明显诱因出现记忆力下降，表现为近事遗忘，丢三落四，说话找不到合适的词，理解力可，阅读、书写能力不受影响。
伴有学习新事物的能力下降，注意力不集中，面对复杂或紧急的事情有困难，面对生疏和复杂事物容易出现疲乏、焦虑，消极情绪，对一些事情缺乏兴趣。
二便好，睡眠差，伴有入睡困难。
既往史：既往体健；家族史：阴性。
查体：神清语利，对答切题，近事记忆力下降可疑？定向力、理解力可。
其余神经查体阴性。
门诊查MMSE 26 分，MoCA 24 分，HAMA 6 分，HAMD 2 分。
下一步应该如何检查？预防？诊断？治疗？病例2：男，55 岁，大学文化，右利手，隐匿起病，缓慢进展。
主诉：记忆力下降 1 年半，加重 3 月。
患者2021 年7 月无明显诱因出现记忆下降。
近记忆为主，表现为说话重复，丢三落四，当时不影响日常生活，无明显情绪改变，无精神行为异常。
3 月前患者自觉症状明显加重，日常生活受影响，工作不能完成，不认识路，开车闯红灯，睡眠较多，无语言障碍、无书写困难，为进一步诊治收住入院。
患病以来患者精神好, 胃纳可，睡眠好，大小便正常。
既往史及家族史：既往高血压 3 年，最高160/105 mmHg，否认家族史。
神经系统查体：记忆、执行、语言、视空间下降，余未见阳性体征。
当地医院就诊，查MMSE 23 分，MoCA 18 分。
外院腰穿脑脊液常规生化正常，Aβ蛋白正常，p-Tau 和t-Tau 增高。
下一步应该如何检查？诊断？治疗？病例3：男，66 岁，大学文化，右利手，隐匿起病，缓慢进展。
主诉：记忆力下降、性格改变8 年。
2013 年开始无明显诱因出现近事遗忘、丢三落四伴迷路，性格改变，症状时好时坏；2016 年上述症状逐渐加重，并出现视幻觉，曾口服普拉克索、帕罗西汀等药物无明显改善；近 1 年出现行走不稳，向前倾斜，小碎步，伴肢体僵硬、活动减少，病程中存在睡眠呓语、大喊大叫、拳打脚踢，尿急、偶有尿失禁，大便干结。
2011年NIA-AA诊断标准（National Institute on Aging-Alzheimer's Association）是专门用于阿尔茨海默病（AD）的诊断的一套标准。
这一标准得到了国际上许多专家学者的广泛认可和应用。
以下是关于2011年NIA-AA诊断标准的一些详细内容：1. 背景介绍2011年NIA-AA诊断标准是对过去几十年来国际上对AD诊断标准的改进和完善。
在这之前，人们使用的是1998年联合工作组的AD诊断标准，但随着对该病的研究不断深入，诊断标准也需要不断更新。
2. 诊断标准的更新2011年NIA-AA诊断标准的更新主要体现在以下几个方面：2.1 确定AD的临床地位时，强调了病理证据的重要性。
2.2 把MCI（轻度认知障碍）分为了两个亚型，即MCI-AD和MCI非AD。
2.3 引入了AD的早期病理性标志物的概念，如β-淀粉样蛋白斑块和tau蛋白的磷酸化。
3. 重要的临床实践意义2011年NIA-AA诊断标准对于临床上的实践影响非常深远。
它使得医生们更加重视病理学检查和影像学检查的结果，而不仅仅是依靠临床表现来诊断AD。
诊断标准的更新也为分子影像技术的发展提供了更多的应用场景，这对于早期诊断和治疗都具有重要的意义。
4. 诊断标准的争议与未来发展尽管2011年NIA-AA诊断标准得到了广泛的认可和应用，但也存在着一些争议。
有学者认为，该标准过分强调了生物学标志物的作用，而忽视了临床表现的意义。
未来，随着对AD病理机制的深入研究，诊断标准将会不断发展和完善，以更好地服务于临床实践。
通过以上内容的介绍，我们可以清楚地了解2011年NIA-AA诊断标准对于AD诊断的重要意义，以及在临床实践中的应用前景和未来的发展方向。
这一标准的提出和不断改进，将为更准确地诊断和治疗AD 带来重要的指导作用。
2011年NIA-AA诊断标准对阿尔茨海默病（AD）的诊断和治疗起到了至关重要的作用，但随着科学技术的不断进步和对该疾病机制的深入研究，这一标准也需要不断完善和更新。
临床衰老干预Dovepress 科学和医学研究的开放获取开放获取全文文章 E I to r I a l阿尔茨海默病的早期诊断:迈向基于血液的生物标志物时代陶青青 1，Rong-Rong Lin 1，吴志英 1,21 浙江大学医学院第二附属医院神经内科兼神经病学研究中心，杭州浙江，310009，中华人民共和国; 2 中华人民共和国杭州浙江大学脑科学与脑机集成教育部前沿科学中心通讯:中华人民共和国杭州解放路88号浙江大学医学院第二附属医院神经内科兼神经病学研究中心吴志英， 邮编:310009介绍阿尔茨海默病(Alzheimer's disease ，AD)是老年人群中最常见的痴呆类型，其特征是认知功能的进行性下降，给患者和社会带来了巨大的负担。
AD 的确切发病机制仍不清楚。
1从临床前阶段、轻度认知阶段到痴呆阶段，AD 的发展是连续的。
研究中的一系列证据表明，AD 的潜在病理变化在症状出现前几十年就已经存在。
2然而，在临床实践中，仍有很大一部分患者在AD 的早期阶段未得到诊断。
早期准确识别AD 基础病变是AD 患者诊断、疾病监测和管理的基础。
值得注意的是，AD 的早期诊断是临床试验向前迈出的关键一步，这有助于开发改善疾病的疗法。
近年来，研究人员对AD 的早期病理改变进行了大量研究。
3流体生物标志物和图像分析的进展有助于AD 的早期识别和准确诊断过程。
2018年，基于淀粉样蛋白-β(A β)沉积、磷酸化tau 蛋白(p-tau)和神经变性等AD 核心病理改变的证据，提出了定义AD 的研究框架。
4然而，正电子发射断层扫描(positronemission tomography,PET)和脑脊液(CSF)生物标志物评估有几个局限性，包括成本高、可及性不足和侵入性，限制了它们作为AD 诊断的一线评估。
新兴的基于血液的生物标志物是这一领域令人兴奋的发展，因为它们可能提供一种方便、成本低且侵入性小的筛查工具。
脑脊液Ap.tau蛋白诊断阿尔茨海默病的系统评价和meta分析周英奕倪敬年魏明清徐筱青田金洲时晶银北京中医药大学东直门医院脑病三科，北京100700[摘要]目的系统评价脑脊液茁淀粉样蛋白42(A042)、总lau(l-lau)和磷酸化lau(p-lau)蛋白诊断阿尔茨海默病(AD)的准确性。
方法检索知网、万方、维普、中国生物医学文献数据库及PubMed、EMbase、Cochrane Library,查找脑脊液生物标志物诊断AD的诊断性试验，检索时限为2000年1月一2020年5月。
依据纳入与排除标准筛选文献、评价纳入文献质量，并提取数据，采用STATA15软件进行mela分析。
结果共纳入10篇文献。
mela结果显示:脑脊液A042诊断AD敏感度为0.85[95%CI(0.67,0.94)],特异度为0.90[95%CI(0.83,0.94)],集成受试者工作特征法(SROC)曲线下面积(AUC)为0.91[95%CI(0.89,0.94)]；脑脊液l-lau诊断AD的敏感度为0.79[95%CI (0.65,0.89)],特异度为0.83[95%CI(0.76,0.89)],AUC为0.88[95%CI(0.85,0.90)]；脑脊液p-lau诊断AD的敏感度为0.77[95%CI(0.69,0.84)],特异度为0.82[95%CI(0.65,0.91)],AUC为0.84[95%CI(0.80,0.87)]。
结论脑脊液A042、l-lau和p-lau诊断AD具有较高的准确性，但受纳入研究的数量及发表偏倚所限,仍需更多高质量的研究加以验证。
[关键词]阿尔茨海默病;meta分析;脑脊液；茁淀粉样蛋白;tau蛋白[中图分类号]R749[文献标识码]A[文章编号]1673-7210(2021)04(b)-0014-06Systematic review and meta-analysis of A茁and tau protein in cerebrospinal fluid in the diagnosis of Alzheimer' s diseaseZHOU Yingyi NI Jingnian WEI Mingqing XU Xiaoqing TIAN Jinzhou SHI Jing kThe Third Department of Encephalopathy,Dongzhimen Hospital,Beijing University of Chinese Medicine,Beijing 100700,China[Abstract]Objective To evaluate lhe accuracy of0-amyloid prolein42(A042),lolal lau(l-lau)and phosphorylation lau(p-lau)proleins in cerebrospinal fluid in lhe diagnosis of Alzheimer's disease(AD).Methods CNKI,WanFang, VIP,China Biology Medicine disc,PubMed,Embase,and Cochrane Library were searched for diagnostic lesls of cerebrospinal fluid biomarkers in lhe diagnosis of AD,and lhe search lime was from January2000lo May2020.According lo lhe inclusion and exclusion criteria,lhe lileralures were screened,lhe quality of lhe included lileralures was evaluated,and lhe data were extracted for mela analysis using STATA15soflware.Results A lolal of len lileralures were included.The results of mela-analysis showed lhal lhe sensitivity of cerebrospinal fluid A042in lhe diagnosis of AD was 0.85(95%'CI[0.67,0.94]),lhe specificily was0.90(95%'CI[0.83,0.94]),lhe area under lhe summary receiver operating characlerislic(SROC)curve(AUC)was0.91(95%'CI[0.89,0.94]).The sensitivity of cerebrospinal fluid l-lau in lhe diagnosis of AD was0.79(95%CI[0.65,0.89]),lhe specificily was0.83(95%CI[0.76,0.89]),lhe AUC was0.88(95%CI [0.85,0.90]).The sensitivity of cerebrospinal fluid p-lau in lhe diagnosis of AD was0.77(95%'CI[0.69,0.84]),lhe specificily was0.82(95%CI[0.65,0.91]),lhe AUC was0.84(95%CI[0.80,0.87]).Conclusion The accuracy of A042,l-lau and p-lau in cerebrospinal fluid in lhe diagnosis of AD is relatively high.However,due lo lhe limitation of lhe number of included studies and publication bias,more high-qualily studies are needed lo verify lhe results.[Key words]Alzheimer's disease;mela-analysis;Cerebrospinal fluid;0-amyloid prolein;lau prolein阿尔茨海默病(Alzheimer's disease,AD)占痴呆［基金项目］中医药传承与创新“百千万”人才工程(岐黄工程)岐黄学者；中央高校基本科研业务费项目(2019-JYB-TD-007、2019-JYB-JS-066)。
