外泌体microRNAs作为心血管疾病生物标志物的研究进展

外泌体及其在心血管疾病发生发展中的作用研究进展外泌体（extracellular vesicles，EVs）是一类由细胞分泌的小型膜囊泡，其直径一般在30 nm至1 μm之间。

外泌体可以由多种细胞类型产生，包括心肌细胞、内皮细胞、血小板等。

外泌体中包含了细胞膜上的各种受体、蛋白质、RNA等，能够通过体内液体中的远距传递信息，发挥重要的调控作用。

近年来，研究发现外泌体在心血管疾病的发生发展中起到了重要的作用。

一方面，外泌体能够在心血管系统中传递信号分子，影响细胞的功能和代谢。

外泌体中的miRNA可以通过与胆固醇转运蛋白APOA1相互作用，调节胆固醇代谢和运输，进而影响血管壁的通透性和动脉粥样硬化的发生。

外泌体中的miRNA和蛋白质还可以通过靶向血管内皮细胞的转移，调节血管内皮功能，影响血栓形成和血管生成。

外泌体可以传递细胞应激状态下的分子信号，参与心血管系统的炎症和纤维化过程。

研究发现心肌细胞释放的外泌体中含有多种炎症因子和细胞因子，可以激活心肌纤维母细胞的炎症反应，促进心肌纤维化。

外泌体还能够在心肌缺血再灌注伤害中通过传递组织因子和细胞凋亡信号，参与心肌损伤和修复过程。

近年来的研究还发现，外泌体中的非编码RNA（Non-coding RNA，ncRNA）在心血管疾病中具有调控作用。

ncRNA包括长链非编码RNA（Long non-coding RNA，lncRNA）和环状RNA（Circular RNA，circRNA）。

这些ncRNA可以通过外泌体释放进入体液循环，从而影响远处靶器官和组织的功能。

研究发现外泌体中的lncRNA H19可以通过miR-29b-3p靶向调节心血管疾病中的炎症反应和纤维化过程。

circRNA也被发现参与了心血管疾病的发生和发展，如circRNA-MHRT可作为心肌纤维化的抑制剂。

外泌体在心血管疾病的发生发展中起到了重要的调控作用。

研究外泌体及其中所含的信号分子有助于揭示心血管疾病的病理机制，为新型心血管疾病的诊断和治疗提供新的思路。

赵金香等:MicroRNAs在心血管疾病中的研究进展91 *综述*MicroRNAs在心血管疾病中的研究进展赵金香\李耀华21.甘肃医学院内科学教研室，甘肃平凉744000;2.甘肃中医药大学临床医学院，甘肃兰州730000摘要心血管疾病是威胁人类健康的头号杀手，其所引起的死亡约占全球死亡总数的30%。

microRNAs(miRNAs)是一类通过调 节靶m RN A转录或转录后翻译，诱导靶基因表达沉默而发挥广泛生物学作用的非编码RNA。

近年来大量研究表明m iRNAs在 哺乳动物心血管系统中广泛表达，并在多种心血管疾病发生的病理过程中发挥着关键的调节作用，包括心脏重塑、心律失常、心力衰竭以及动脉粥样硬化等。

m iRNAs在心血管疾病中如此广泛的作用为阐明心血管疾病的发病机制提供了新的视角，也为 心血管疾病的诊断与治疗提供了新的靶点，本文综述了 microRNAs在心血管疾病中的研究进展。

关键词MicroRNAs曰心血管疾病;心肌重塑；心律失常;心力衰竭中图分类号 R541 文献标志码 A doi10.11966/j.issn.2095-994X.2016.02.03.25The Research Progress of MicroRNAs in Cardiovascular DiseasesZHAO Jin-xiang1,LI Yao-hua2l.Department of Internal Medicine of Gansu Medical College,Pingliang,Gansu Province,740000 China曰2.College of Clinical Medicine, Gansu Unversity of Chinese Medicine,Lanzhou,Gansu Province, 730000 ChinaAbstract Cardiovascular disease is the leading causes of morbidity and mortality,the number of human deaths caused by cardiovascu­lar disease account for about30% in all deaths worldwidely.microRNAs (miRNAs)are a class of non-coding RNAs which have wide­ly biological effects through regulating the transcription of target mRNA or inducing silence of target genes at the post transcriptional level.Recently,a large number of researches indicate that miRNAs are ubiquitously expressed in mammalian cardiovascular system and play critical roles in a variety of pathological process of cardiovascular disease,including cardiac remodeling,arrhythmia,heart failure,atherosclerosis et al.The wide roles of miRNAs in cardiovascular disease provide new sights on expounding the pathogenesis of cardiovascular diseases,it can also be as novel targets for the diagnosis and treatment of cardiovascular disease,This paper reviews the research progress of microRNAs in cardiovascular diseases.Key words MicroRNAs曰Cardiovascular disease曰Cardiac remodeling；Arrhythmia；Heart failurem iR N A s是一类进化上保守、长约22个核苷酸的单链非编码R N A，成熟的m iR N A s通过与靶m R N A的3爷非编码区域(UTR)特异性结合，促使靶m R N A转录后降解或抑制靶m R N A转录后翻译，最终导致多个靶基因表达沉默[1]。

外泌体及其在心血管疾病发生发展中的作用研究进展外泌体是一种活性物质，由细胞分泌并释放到细胞外，并通过胞吞作用被其他细胞摄取。

近年来的研究表明，外泌体在细胞间传递信号和物质，参与了多种生理病理过程，包括心血管疾病的发生和发展。

本文将综述外泌体在心血管疾病中的作用。

外泌体在心血管疾病中起到了多种重要作用。

外泌体通过向邻近或远离的细胞传递miRNA、lncRNA和mRNA等核酸分子，参与了心血管系统中的信号传导。

研究发现，外泌体携带的miRNA可以改变受体细胞中的基因表达，从而影响细胞的功能和生理状态。

外泌体中的lncRNA可以调控基因表达和剪接，改变细胞的转录水平。

这些外泌体携带的核酸分子可以通过调节细胞的基因表达，影响心血管系统的生理和病理过程，例如心肌细胞的增殖和凋亡等。

外泌体通过调节细胞外基质的合成和降解，影响细胞外基质的结构和功能，从而参与了心血管系统的改建和修复。

一些研究发现，外泌体可以通过激活受体细胞的信号通路，促进细胞外基质的降解，从而促进血管生成和心肌修复。

外泌体还可以通过释放包含有机酸酶和金属蛋白酶等降解酶，参与细胞外基质的降解和再生。

这些外泌体释放的降解酶可以清除细胞外基质中的异常沉积物，改善心血管系统的功能。

外泌体在心血管疾病的发生和发展中发挥了重要作用。

通过向邻近或远离的细胞传递信号和物质，调节细胞的基因表达和功能；通过调节细胞外基质的合成和降解，改变细胞外基质的结构和功能；通过参与免疫反应，调节免疫细胞的活性和功能。

这些作用使得外泌体在心血管疾病的治疗和预防中具有重要的潜力。

未来的研究还需要探索外泌体的分泌机制、作用机制和临床应用价值，为心血管疾病的治疗和预防提供新的思路和方法。

外泌体及其在心血管疾病发生发展中的作用研究进展外泌体是一种直径约30-100nm的小囊泡，由生产细胞释放至胞外，携带有细胞内包括蛋白质、核酸和脂质在内的多种生物分子。

外泌体最初被认为只是一种废物排泄的手段，但近年来的研究表明外泌体在细胞间通讯、炎症调节、免疫应答等生理过程中发挥着非常重要的作用。

尤其是在心血管疾病中，外泌体因其携带多种具有生物学活性的分子而备受关注。

研究发现，外泌体可以来源于多种心血管相关细胞，如心肌细胞、内皮细胞、平滑肌细胞等。

这些细胞释放的外泌体不仅在正常生理条件下发挥着维持心血管系统稳态的作用，而且在疾病状态下也参与了多种病理过程。

一些研究发现心肌梗死后，心肌细胞会释放大量外泌体，这些外泌体中含有丰富的细胞因子和miRNA，可以通过作用于靶细胞来调节炎症反应、心肌重塑等过程。

内皮细胞和平滑肌细胞释放的外泌体也参与了动脉粥样硬化等心血管疾病的发生和发展过程。

在动脉粥样硬化中，外泌体被认为在胆固醇代谢、炎症调节、细胞增殖和迁移等方面发挥了重要的作用。

研究表明，来自脂质细胞和炎症活化的外泌体含有大量的生物活性脂质和蛋白质，能够促进脂质在血管壁的渗透和沉积，加速斑块形成。

一些研究还发现，外泌体中的miRNA可以调节血管平滑肌细胞的增殖和迁移，参与斑块形成和血管狭窄的过程。

外泌体在动脉粥样硬化的发生和发展中扮演了重要的角色。

在高血压、心肌肥大、心力衰竭等心血管疾病中，外泌体也被证实参与了各种病理生理过程。

一些研究表明，高血压患者的血浆中外泌体的数量和含量明显增加，而且这些外泌体中的miRNA可以影响血管紧张素转换酶的表达，进而影响血管紧张素的代谢和血压的调节。

心肌肥大和心力衰竭患者的外泌体中也富集了大量的心肌功能调节因子，如肾素、肾素抑制素、b-型钠尿钠肽等，这些因子对心肌收缩力、松弛力和心脏代谢都有重要的影响。

外泌体及其在心血管疾病发生发展中的作用研究进展外泌体是一类由细胞分泌并存在细胞外的小囊泡，直径一般在30-150 nm之间。

它们具有膜包裹的结构，在细胞外环境中存在，并含有丰富的蛋白质、核酸和脂类等生物活性分子。

外泌体可以由多种细胞类型如造血干细胞、免疫细胞、心肌细胞等分泌，并可以作用于周围的细胞，从而调控宿主细胞的功能和代谢。

近年来，研究发现外泌体在心血管疾病的发生发展中发挥着重要的作用。

下面将从以下几个方面对外泌体在心血管疾病中的研究进展进行阐述：1. 外泌体在动脉粥样硬化中的作用：动脉粥样硬化是一种慢性炎症性疾病，外泌体通过携带一系列变化的非编码RNA、膜蛋白和其他生物活性分子等参与了这一疾病的发生和发展过程。

外泌体中的特异性miRNA和lncRNA可以调节内皮细胞的迁移和增殖，并促进粥样斑块的形成。

2. 外泌体在心肌梗死修复中的作用：心肌梗死后，心肌细胞死亡，外泌体可以通过传递miRNA、蛋白质等功能分子来促进心肌细胞的修复和再生，同时抑制心肌细胞的凋亡过程。

3. 外泌体在心律失常中的作用：外泌体可以通过传递其携带的miRNA和蛋白质来调控心肌细胞的电生理特性，进而影响心脏的节律性。

外泌体来源于心肌细胞和神经元的外泌体，特别是含有调控离子通道的蛋白质和其他离子通道相关因子的外泌体，可能对心律失常的发生有一定的调节作用。

4. 外泌体在血栓形成中的作用：外泌体携带的血小板激活因子和凝血因子等能够促进血小板聚集和血栓形成。

血小板来源的外泌体也被发现可以内化于血管内皮细胞，从而导致血管损伤和炎症反应。

外泌体在心血管疾病的发生和发展中作用复杂多样，包括参与动脉粥样硬化的形成、心肌梗死后的修复、心律失常的调控以及血栓形成的过程等。

深入研究外泌体的机制和作用机理，有望为心血管疾病的预防和治疗提供新的思路。

外泌体及其在心血管疾病发生发展中的作用研究进展外泌体是指由细胞分泌并释放到细胞外的一种小型细胞囊泡，其直径一般在30-100 nm范围内。

外泌体通过胞外转运递送生物大分子，如蛋白质、RNA等，可以促进细胞间的信息传递和物质交流。

近年来，越来越多的研究表明，外泌体具有在心血管疾病发生和发展中的重要作用。

一、外泌体在心肌缺血再灌注损伤中的作用心肌缺血再灌注损伤是一种心脏疾病，也是外泌体研究应用的一个热点领域。

内皮细胞、心肌细胞等细胞可以释放外泌体进入细胞外转运递送生物大分子，如蛋白质、RNA等，从而参与心肌缺血再灌注损伤的病理生理过程。

研究表明，缺血后心肌细胞可以释放外泌体，这些外泌体被吞噬后可以引起细胞间的信号传递，调节细胞凋亡、炎症反应等过程，从而参与心肌缺血再灌注损伤的发生和发展。

二、外泌体在主动脉瓣狭窄中的作用主动脉瓣狭窄是主动脉瓣病变的一种疾病，是老年人心脏病的主要病因之一。

一些研究表明，血浆外泌体可能参与主动脉瓣狭窄发生的机制，其作用可能与内皮细胞、平滑肌细胞等细胞向外泌体释放蛋白质有关。

外泌体的表面分子可以结合这些蛋白质，从而参与心肌细胞凋亡、炎症反应等过程，促进主动脉瓣狭窄的发生和发展。

心室肥厚是指心室壁增厚同时心腔内容积减小的一种病理生理过程。

一些研究表明，心肌细胞可以释放外泌体进入细胞外转运递送生物大分子，如蛋白质、RNA等，从而参与心室肥厚的病理生理过程。

外泌体中的microRNA、蛋白质等可以影响细胞丝素蛋白的合成、心肌细胞增殖等过程，从而对心室肥厚的发生和发展起到重要作用。

总之，外泌体在心血管疾病的发生和发展中具有重要作用。

进一步的研究可以帮助我们更好地理解心血管疾病的发病机制和病理生理过程，为心血管疾病的治疗和预防提供新的思路和方法。

外泌体microRNA在动脉粥样硬化性脑梗死中的研究进展引言动脉粥样硬化性脑梗死（ASD）是一种常见的疾病，其发展与多种因素密切相关。

研究表明，外泌体microRNA在ASD的发生和发展中发挥着重要作用。

本文将综述外泌体microRNA在ASD中的研究进展，以期为ASD的预防和治疗提供新的思路和方法。

外泌体及其microRNA简介外泌体是一类直径约30-150纳米的囊泡，由细胞内分泌物包裹而成，广泛存在于体液中，包括血浆、尿液、唾液等。

外泌体内含有蛋白质、核酸等多种生物活性成分，其中包括microRNA。

microRNA是一类长度约22核苷酸的非编码RNA，可以调控基因表达，参与细胞生长、凋亡、代谢等多个生物过程。

外泌体中的microRNA被认为是一种重要的细胞间信号传递介质。

外泌体microRNA与ASD的关联ASD的发生和发展是一个复杂的过程，其中包括血管内皮细胞的异常增殖、炎症反应的持续激活、斑块的形成等多个阶段。

研究表明，外泌体microRNA参与了ASD相关病理过程的调控，影响了血管内皮细胞的功能、炎症反应的平衡、斑块的形成等多个环节。

外泌体microRNA对血管内皮细胞的影响血管内皮细胞是血管壁的重要组成部分，其功能异常与ASD的发生密切相关。

研究表明，外泌体中的一些microRNA可以通过转移至血管内皮细胞，调控细胞增殖、凋亡、迁移等多个生物学过程，进而影响血管内皮细胞的功能和结构。

miR-126在外泌体中的含量下调与ASD患者血管内皮细胞异常增殖相关，miR-92a的上调与血管内皮细胞凋亡增加相关，这些外泌体microRNA的异常表达都影响了血管内皮细胞的健康状况，从而参与了ASD的发生和发展。

外泌体microRNA在ASD炎症反应中的作用炎症反应在ASD的发生和发展中起着重要作用。

外泌体中的microRNA可以通过转移至炎症相关细胞，如单核细胞、巨噬细胞等，调控这些细胞的炎症反应。

外泌体及其在心血管疾病发生发展中的作用研究进展外泌体起源于内质网，并通过高度规则的通路进行生物合成。

其主要成分包括脂质双层、膜蛋白、核酸（如miRNA、mRNA等）以及其他生物活性物质。

外泌体能够通过与受体细胞结合或与细胞表面蛋白相互作用，实现信息传递。

外泌体内富含的miRNA具有特异性表达和调控功能，能够通过靶向基因调控、信号转导等方式影响受体细胞的生理过程，并参与多种疾病的发生和发展。

外泌体在心血管疾病发生发展中的作用主要表现在三个方面：血管内皮损伤、炎症反应和血小板激活。

外泌体参与了血管内皮损伤过程。

血管内皮细胞是血管壁的重要组成部分，其功能异常与多种心血管疾病的发生相关。

研究发现，外泌体在心肌梗死、动脉粥样硬化等疾病中被大量释放，并携带有大量含有miRNA的囊泡。

这些miRNA能够通过靶向调控基因表达，影响血管内皮细胞的功能和血管壁的稳定性，进而促进病理性内皮细胞增生、血管纤维化和血管壁脆弱性增加。

外泌体与炎症反应密切相关。

炎症反应是心血管疾病发生和发展的重要环节，而外泌体释放的细胞因子和miRNA能够调节炎症反应的程度和方向。

某些外泌体中包含了抗炎因子，如MIL-10、TGF-β等，能够通过靶向调控炎症因子的表达，抑制炎症反应、减轻组织损伤、缓解心血管疾病病情。

某些外泌体释放的miRNA能够促进炎症反应的发生，如miRNA-146a、miRNA-155等，它们能够通过靶向调控炎症因子的表达，增强炎症反应的程度，进而导致血管内膜炎、血栓形成、血管壁增厚等病理变化。

外泌体还参与了血小板激活和血栓形成过程。

心血管疾病的特点之一是血管内膜损伤和血小板激活，而外泌体的释放与血小板活化密切相关。

外泌体通过携带有活化剂和凝血因子，如组织因子、P-选择素等，促进血小板激活和血栓形成。

研究表明，心肌梗死患者外泌体内的P-选择素含量明显增加，与患者的血栓形成和心血管事件风险密切相关。

外泌体及其在心血管疾病发生发展中的作用研究进展外泌体是细胞外分泌的一种小囊泡结构，直径约为40~100 nm，包裹着多种生物活性物质，如蛋白质、核酸、脂质等，并能够释放到细胞外，对周围细胞产生作用。

近年来，研究人员发现，外泌体在心血管疾病的发生和发展过程中发挥着重要的作用。

本文将针对外泌体在心血管疾病中的作用进行综述，并对其研究进展进行讨论。

外泌体在心血管疾病中的作用主要体现在以下几个方面：1. 血管功能调节：外泌体释放的生物活性物质可以作为细胞间的信号分子，调节血管功能。

外泌体中的一些蛋白质和miRNA可以促进血管内皮细胞增殖和迁移，刺激血管新生和修复。

外泌体中的一些miRNA也可以通过抑制血管内皮细胞凋亡和炎症反应，保护血管内皮功能，维持血管稳态。

2. 血栓形成：外泌体中的血小板源性生长因子和血管生成因子可以促进血小板凝聚和血栓形成。

外泌体中的一些miRNA也可以影响血小板功能和凝血系统的活性，促进血栓形成。

研究发现，一些心血管疾病患者的外泌体中含有更多的促凝因子，这可以解释为什么这些患者更容易发生血栓形成。

3. 患者血浆中的外泌体可以作为心血管疾病的生物标志物：外泌体可以通过血液循环获得，因此可以作为心血管疾病的生物标志物。

研究发现，心肌梗死、冠心病和糖尿病等心血管疾病患者的外泌体中含有特定的miRNA和蛋白质，与心血管疾病的发生和发展相关。

通过检测血浆中的外泌体，可以快速、非侵入性地诊断和监测心血管疾病的进展。

4. 外泌体可能作为治疗心血管疾病的新靶点：由于外泌体具有跨细胞传递信号分子的能力，可以在细胞间传递药物和遗传物质。

外泌体被认为是治疗心血管疾病的潜在靶点。

研究人员已经开始探索用外泌体作为治疗心血管疾病的载体，通过改变外泌体中的生物活性物质的含量和组成，达到治疗心血管疾病的目的。

外泌体在心血管疾病的发生和发展中发挥着重要的作用。

研究人员已经从不同角度对外泌体及其在心血管疾病中的作用展开了研究，但仍然有许多问题有待解答，例如外泌体的释放机制、组成的多样性以及与心血管疾病之间的相关性等。

Advances in Clinical Medicine 临床医学进展, 2019, 9(1), 42-50Published Online January 2019 in Hans. /journal/acmhttps:///10.12677/acm.2019.91009Research Progress of Exosomes inCardiovascular DiseasesHao Cheng1, Chentao Luo2, Jianying Ma1*1Department of Cardiology, Zhongshan Hospital, Fudan University, Shanghai2Department of Cardiovascular Surgery, Zhongshan Hospital, Fudan University, ShanghaiReceived: Oct. 24th, 2018; accepted: Jan. 14th, 2019; published: Jan. 21st, 2019AbstractExosomes are micro-vesicles secreted by a variety of cells under certain conditions, ranging in diameter from 30 to 150 nm. The exosomes contain abundant proteins, lipids and nucleic acids. In recent years, studies have found that exosomes can participate in the development of cardiovas-cular diseases and play an important role in diagnosis and treatment of cardiovascular diseases.Exosomes can promote the occurrence and development of cardiovascular diseases by affecting cell proliferation, apoptosis and autophagy, regulating the relevant cellular microenvironment, and promoting the regeneration of blood vessels. Exosomes can also be used as biomarkers for cardiovascular diseases, as therapeutic targets for cardiovascular diseases. This article reviews the formation, composition and function of exosomes and the role of exosomes in cardiovascular disease in recent years.KeywordsExosomes, Cardiovascular Disease, Diagnosis, Treatment外泌体在心血管疾病中的研究进展程灏1，骆晨涛2，马剑英1*1复旦大学附属中山医院心内科，上海2复旦大学附属中山医院心外科，上海收稿日期：2018年10月24日；录用日期：2019年1月14日；发布日期：2019年1月21日*通讯作者。

外泌体及其在心血管疾病发生发展中的作用研究进展【摘要】外泌体是一类细胞外囊泡，在心血管疾病中发挥着重要作用。

本文首先介绍了外泌体的基本概念和心血管疾病的流行情况。

随后讨论了外泌体在心血管疾病发生发展中的作用，特别是与动脉粥样硬化、心肌梗死后修复、心力衰竭等方面的关系。

还探讨了外泌体在心血管疾病诊断和治疗中的潜在应用。

对外泌体在心血管疾病领域的未来发展方向、临床应用前景以及研究的意义和价值进行了总结。

通过深入研究外泌体在心血管疾病中的作用，可以为未来的临床诊疗提供新思路和方法。

【关键词】外泌体、心血管疾病、动脉粥样硬化、心肌梗死、心力衰竭、诊断、治疗、未来发展、临床应用、意义、价值。

1. 引言1.1 外泌体的基本概念外泌体是一种细胞外囊泡，由细胞分泌而成，直径约30-100 nm。

它包含有细胞膜和多种生物活性分子，如蛋白质、核酸、脂质等。

外泌体在细胞间传递信息的过程中扮演着重要的角色，可以通过其载体分子传递细胞信号，调节受体细胞的生理活动。

外泌体广泛存在于多种细胞类型中，包括心肌细胞、内皮细胞、平滑肌细胞等，对维持细胞间的稳态和调控疾病发生具有重要作用。

外泌体的生成受到细胞内环境的调控，包括细胞应激、炎症、衰老等因素均可影响外泌体的数量和成分。

研究表明，在心血管疾病的发生发展过程中，外泌体也起着关键的调节作用。

外泌体可通过携带的生物分子影响血管内皮功能、血小板聚集、炎症反应等多个生理过程，从而参与心血管疾病的病理生理过程。

对外泌体的研究不仅有助于深入了解细胞间的信息传递机制，还可以为心血管疾病的治疗和预防提供新的思路和方法。

1.2 心血管疾病的流行心血管疾病是指包括冠心病、高血压、中风、心律失常和心力衰竭在内的一系列疾病，是当前世界上最常见的致死因素之一。

根据世界卫生组织的统计数据显示，每年有超过1700万人因心血管疾病而死亡，约占全球死亡人口的三分之一。

特别是在发达国家，心血管疾病已成为主要的公共卫生问题，给社会经济发展和人类健康带来了沉重的负担。

MicroRNAs作为生物标志物的研究进展［摘要］MicroRNAs（miRNAs）是一类新型的、细胞内源性的单链非编码小RNA，在细胞增殖凋亡、器官发育分化、肿瘤形成等病理生理过程中发挥重要调控作用。

在血清或血浆等体液中存在的循环miRNAs由于稳定性好和特异性强等优点，提示可作为一种用于评价药物毒性致靶器官损伤的新型无创生物标志物，对药物毒性的早期监测具有重要作用。

［关键词］microRNAs；循环microRNAs；药物毒性；生物标志物近年来，microRNAs（miRNAs）得到了研究人员的广泛关注。

现代研究表明，miRNAs可以调控细胞内源基因表达，对细胞增殖和定向分化[13]、发育[4]、凋亡[5]、免疫应答[6]、脂类代谢[7]、应激反应调节[8]等多个方面发挥着至关重要的作用。

本文主要就miRNAs的分布、作用、检测方法、在临床及药物毒性研究中的应用等方面查阅了国外近10年的有关文献，归纳整理。

1miRNAs生物合成、作用和调控特点miRNAs是一类18～25个核苷酸的内源性单链非编码小分子RNA，能够通过与靶基因mRNA的3′非翻译区（3′UTR）特异性的碱基互补配对，引起靶基因mRNA降解或者抑制其转录后翻译，发挥对基因表达的转录后调节作用[9]。

1993年Lee等发现了第1个miRNAlin4，长约22个核苷酸，在秀丽隐杆线虫（caenorhabditis elegans）的胚胎后期发育中具有时空特异性的调控作用[10]，由此揭开了科研工作者对miRNA基因调控作用研究的序幕。

miRNAs主要由位于基因非编码区的核苷酸序列编码而成。

其生物合成首先在细胞核内miRNA基因通过RNA聚合酶Ⅱ作用转录合成初级miRNA（primiRNA），接着被由RNA酶Ⅲ（RNaseⅢ）内切酶家族的Drosha酶及RNA结合蛋白DGCR8共同作用切割成60～70个核苷酸左右的发夹状前体miRNA （premiRNA）[1112]。

外泌体及其在心血管疾病发生发展中的作用研究进展心血管疾病是一类严重危害人类健康的疾病，它是由多种因素综合作用导致心血管系统的功能异常。

近年来，外泌体作为新的研究热点，引起了越来越多的关注。

外泌体是一种通过细胞外释放的小型膜泡，其直径在30-100 nm之间，内含多种生物活性物质。

它们具有调节细胞信号传导、介导细胞间通讯、抑制或促进病理反应等功能。

本文对外泌体在心血管疾病发生发展中的作用进行了综述。

近年来，各种类型的外泌体参与了心血管疾病的病理生理过程，并发挥了多样的作用。

心血管疾病包括心肌梗死、心衰、动脉粥样硬化、高血压等，它们的发生与外泌体具有以下关系：1. 外泌体介导心血管细胞间的通讯外泌体是一种重要的细胞间通讯方式，它们富含蛋白质、miRNA、RNA等多种生物活性物质，可以通过细胞表面受体与其他细胞或组织相互作用，介导信号传递，从而影响心血管疾病的发生和发展。

例如，miR-126外泌体可以通过向内皮细胞释放，促进血管内皮细胞向周边组织释放NO，进而扩张血管，从而降低动脉粥样硬化的发生。

2. 外泌体调节动脉粥样硬化进程动脉粥样硬化是一种慢性病变，其发生和发展涉及到多个细胞类型间的相互作用和信号传导。

外泌体在调节动脉粥样硬化中发挥了重要作用。

例如，miR-143和miR-145在外泌体中高度表达，它们可以针对细胞周期调节、细胞增殖、细胞凋亡等多个信号通路对动脉粥样硬化进行调控。

3. 外泌体对心肌损伤和修复的调节心肌梗死是心血管疾病的一种严重类型，其发生和发展涉及到心肌细胞的死亡和修复。

外泌体在心肌损伤和修复过程中发挥了重要的调节作用。

研究表明，外泌体内的miR-146a 与心肌细胞中的Smad4相互作用，可以抑制炎症反应和缩减心肌细胞损伤面积。

此外，外泌体还能够促进心肌细胞增殖和分化，从而参与心肌修复过程。

4. 外泌体调节血管收缩和血管功能血管收缩和血管功能的改变在心血管疾病中具有重要的作用。

外泌体及其在心血管疾病发生发展中的作用研究进展外泌体是一种在细胞外释放的膜包裹小体，其大小为30-200纳米，由一层脂质双层包裹，包含有各种生物活性分子，如蛋白质、miRNA及mRNA等，是一种新型的细胞间通讯方式。

近年来的研究表明，外泌体在多种生理和病理进程中发挥了重要作用，尤其在心血管疾病的发生和发展中具备重要的调控作用。

因此，本文将着重从外泌体的来源、生物学功能和心血管疾病中的作用等方面综述外泌体的研究进展。

一、外泌体来源外泌体主要来源于细胞内部的多种细胞器，包括高尔基体、内质网、线粒体、囊泡体、脂质体等，这些细胞器在膜的合成、质膜蛋白的修饰、物质的转运等方面均能产生外泌体。

此外，外泌体还可以在细胞膜上形成并释放，这类外泌体称为表面外泌体。

而不同来源的外泌体具有不同的化学成分及生物学属性。

二、外泌体的生物学功能1、细胞信号传导：外泌体中含有各种细胞信号分子，如肿瘤坏死因子（TNF）和白细胞介素（IL），能够通过外泌体作为运输介质，把信号信息传递给目标细胞。

2、蛋白质转运：外泌体中的蛋白质具有一定的选择性，能够选择性地将特定的蛋白质传递给接收细胞。

此外，外泌体对蛋白质的保护作用，也可以避免蛋白质在环境中被降解。

3、miRNA传递：miRNA是一类短链RNA，参与了多种生理过程，如基因表达的调控等。

外泌体中的miRNA可以通过外泌体作为载体向周围细胞转移，从而影响目标细胞的基因表达。

1、血管内皮损伤与修复：外泌体参与了血管内皮细胞损伤和修复过程。

当血管内皮受到损伤时，受损内皮细胞释放外泌体，通过传递细胞信号分子、蛋白质和miRNA等对目标细胞进行信号转导，从而诱导血管细胞的增殖和迁移，并加速血管修复。

2、心肌保护：外泌体可导致心肌细胞保护性的同种效应，如损伤后释放的外泌体能够诱导浆液素E2（PGE2）的合成，促进心肌保护。

此外，外泌体中的蛋白质和miRNA也对心肌细胞产生一定的保护作用。

3、动脉粥样硬化：外泌体可通过脂质转运、干扰RNA传递和细胞信号传导等引发动脉粥样硬化的进展。

外泌体及其在心血管疾病发生发展中的作用研究进展外泌体是一种细胞分泌的小囊泡，直径一般在30-150纳米之间，它含有多种生物活性成分，比如蛋白质、核酸、脂质等。

外泌体可以通过多种方式与其他细胞相互作用，传递其携带的生物信息，参与调节细胞间的相互作用，对细胞功能和组织状态起到重要的调节作用。

最近几年，外泌体在心血管疾病的发生发展中的作用引起了研究者们的广泛关注。

外泌体在心血管疾病中的作用心血管疾病是指以冠心病、高血压、心肌病、心律失常、心力衰竭等为代表的心血管系统的疾病，是目前危害人类健康的重要疾病之一。

近年研究发现，外泌体在心血管疾病的发生发展中发挥着重要的作用，可以通过调节炎症反应、血管修复和血栓形成等途径参与心血管疾病的发生发展。

外泌体在炎症反应中的作用。

炎症反应是心血管疾病发生发展的重要环节，而外泌体中含有丰富的炎症因子，如IL-1β、IL-6、TNF-α等，在炎症反应过程中起到调节作用。

研究表明，外泌体可以通过释放这些炎症因子，调节炎症反应的程度和持续时间，从而影响心血管疾病的发展。

外泌体在血管修复中的作用。

血管内皮细胞受损是心血管疾病发生发展的重要因素，而外泌体中含有多种血管生长因子和修复相关蛋白，如VEGF、FGF、TGF-β等，可以促进血管内皮细胞的增殖和修复。

实验证明，外泌体释放的这些生物活性成分可以促进血管内皮细胞的再生，加速血管损伤的修复，从而对心血管疾病的预防和治疗具有重要意义。

外泌体在血栓形成中的作用也备受关注。

血栓形成是心血管疾病的重要发病机制之一，而外泌体中的脂质成分和特定蛋白酶等因子可以影响血小板活化和凝血过程，从而影响血栓的形成和稳定。

研究发现，外泌体释放的这些成分可以促进或抑制血栓形成，参与心血管疾病的发生发展。

外泌体在心血管疾病中的研究进展近年来，随着对外泌体的研究不断深入，其在心血管疾病中的作用也得到了更多的关注，相关研究不断涌现，为深入了解外泌体在心血管疾病中的作用机制提供了更多的线索。

㊃综述㊃外泌体微小R N A 在心力衰竭诊断及治疗中的研究进展邹翼飞,施恒荷,刘斌关键词:外泌体;心力衰竭;心室重构;血流动力学;微R N A s D O I :10.3969/j.i s s n .1009-0126.2020.12.028基金项目:吉林省医疗卫生人才专项项目(2019S C Z T 004)作者单位:130022长春,吉林大学第二医院心内科通信作者:刘斌,E m a i l :l i u b i n 3333@v i p.s i n a .c o m 作为多种心血管系统疾病的终末期,心力衰竭是由心肌结构和功能缺陷引起的一种临床综合征,导致心室充盈或血液排出障碍,即心脏不能泵出足够的血液来满足机体的代谢需要,是高病死率的疾病㊂作为一种进展性㊁症状性疾病,心力衰竭主要表现为渐进性心室重构和血流动力学障碍,严重威胁人类健康㊂由于心力衰竭的长期预后总体较差,正成为全球范围内的公共医疗负担[1]㊂心力衰竭在老年人群中患病率较高,到2015年底数据显示,老年人口中年龄ȡ80岁人群患病率近12%[2]㊂多种危险因素与心力衰竭患病率和发病率密切相关,包括年龄㊁肥胖㊁糖尿病和高血压,以及既往心血管疾病特别是急性心肌梗死等[3]㊂因此研究心力衰竭的发病机制,从而为临床诊治提供参考经验较为重要㊂外泌体是定义为直径50~100n m 的部分具有双层膜结构的纳米膜泡,起源于多泡体,其分泌于人体细胞,并在细胞外广泛存在[4]㊂在生物学技术发展下,外泌体被发现携带有脂质㊁m R N A ㊁微小R N A (m i c r o R N A ,m i R N A )和线粒体等多种生物活性物质,可被靶细胞摄取,因此外泌体对于信号传递等具有一定的作用㊂近年来,外泌体被发现参与心血管疾病的调节,当外泌体转移到受体细胞时,它们仍然可以保持功能并改变细胞行为,通过心室肥厚㊁心肌纤维化㊁血管新生㊁炎性反应等方面,从而参与调节健康和心功能[5-6]㊂心力衰竭患者存在血浆内部分外泌体成分异常的情况,特别是外泌体m i R N A 异常对心肌细胞的病理变化可能具有反映作用[7]㊂因此,研究外泌体m i R N A 对于心力衰竭的发病机制与诊断治疗或可提供新的指导㊂1 外泌体m i R N A 在心力衰竭发生和发展中的作用心力衰竭由心室肥大㊁心肌纤维化㊁心肌血管缺乏㊁炎性反应㊁肾素血管紧张素等因素引起心肌细胞损伤所致㊂目前,已有大量研究表明,外泌体可通过以上因素对心力衰竭的发生㊁发展过程进行参与;同时,在心力衰竭过程中,外泌体活性物质也会发生改变,如外泌体m i R -21㊁m i R -214等在心力衰竭发生后增加,对机体心脏起到保护作用,但部分外泌体可能推动心力衰竭的发生㊁发展过程㊂N jo c k 等[8]研究显示,来源于内皮细胞的外泌体可以抑制单核细胞活化,从而使炎性反应减轻㊂白细胞来源的外泌体通过正反馈阻碍白细胞炎性反应,并刺激抗炎细胞因子转化生长因子β1,从而抑制心力衰竭的发展㊂2 外泌体m i R N A 在心力衰竭诊断及预测中的作用目前,心力衰竭的常规诊断方式包括心力衰竭标志物㊁超声心动图㊁心肌坏死标志物等㊂特别是B 型钠尿肽和其共分泌同类物N 末端B 型钠尿肽前体循环水平的测量及心脏彩色超声下测量左心室舒张末期内径及L V E F 对心力衰竭的诊断及预后评估尤为重要[9]㊂但B 型钠尿肽的测定并没有明显影响院内病死率或临床预后,同时由于其特异性低,总是受到其他因素的影响,如肾功能衰竭㊁年龄和其他并发症,使其诊断及预测价值值得商榷[10]㊂近年来随着医学的发展,外泌体m i R N A 在心力衰竭诊断及预测中的应用已逐渐引起关注㊂2.1 外泌体m i R N A 对于心力衰竭的诊断价值 B e g 等[11]对平均L V E F (22.2ʃ7.2)%的心力衰竭患者和正常人血浆中的外泌体m i R N A 进行研究发现,心力衰竭患者外周血m i R -146a /m i R -16比值明显高㊂研究表明,外泌体m i R -146a具有心肌细胞保护功能,并对氧化应激有保护作用㊂与此同时有研究发现,随着时间推移,循环游离m i R N A 水平可能会随着组织修复㊁疾病状态及年龄变化而变化,然而外泌体m i R N A 水平则反映了不依赖于受损组织的一般健康状态㊂这可能有助于发展外泌体m i R -146a 作为心力衰竭诊断的生物标志物㊂W u 等[12]研究结果表明,射血分数减低的心力衰竭(H F r E F )患者血清外泌体m i R -92b -5p 水平总体升高㊂此外,m i R -92b -5p 与左心室短轴缩短率和L V E F 呈负相关,与左心房内径和左心室舒张末期内径呈正相关㊂提示外泌体m i R -92b -5p 表达与左心室扩张呈正相关,但同时也随着左心室功能下降而升高㊂根据外泌体m i R -92b -5p 建立的H F r E F 患者与健康对照组的R O C 曲线(敏感性为71.4%,特异性为83.3%)可以看出,它可能是一个候选的H F r E F 诊断生物标志物㊂2.2 外泌体m i R N A 对于远期心力衰竭风险的预测作用 现有研究证实,当急性心肌梗死等疾病发展为心力衰竭时,机体外泌体m i R -34a ㊁m i R -192㊁m i R -194水平等存在增长现象,与对照组比较,这3个m i R N A 在心力衰竭患者的外泌体内高度富集[13-14]㊂这些m i R N A 可能反映了与未来心力衰竭发生㊁发展相关的持续性心肌损伤,从而有助于预测急性心肌梗死患者未来缺血性心力衰竭事件以及心脏重构的风险㊂W a n g 等[15]针对心力衰竭患者外泌体m i R N A 的研究发现,m i R -425和m i R -744减少与胶原蛋白Ⅰ㊁α平滑肌肌动㊃3331㊃中华老年心脑血管病杂志2020年12月第22卷第12期 C h i n J G e r i a t r H e a r t B r a i n V e s s e l D i s ,D e c 2020,V o l 22,N o .12蛋白过度表达有关,这将导致心脏成纤维细胞的纤维化㊂而应用m i R-425和m i R-744抑制剂处理心脏成纤维细胞时, m i R-425和m i R-744水平显著降低,同时胶原蛋白Ⅰ和α平滑肌肌动蛋白水平升高,说明m i R-425和m i R-744参与心肌纤维化和心力衰竭的发生㊁发展㊂进一步研究表明,外泌体m i R-425和m i R-744通过抑制转化生长因子β1表达而起到负调节心肌纤维化的作用,因此外泌体m i R-425和m i R-744在血浆中的水平有可能成为预测心肌纤维化和心力衰竭的生物标志物㊂K a s n e r等[16]针对重度二尖瓣反流造成的心力衰竭研究结果发现,外泌体m i R N A可以很好地预测修复术后患者心功能的恢复情况,与其他临床指标比较,外泌体m i R N A对于远期心功能的恢复情况预测最好(曲线下面积为0.967)㊂这说明外泌体m i R N A可能是一种新的早期预警标志物,用于即将发生的和已经不可逆转的心力衰竭㊂其中外泌体m i R-133a㊁m i R-199a-3p和m i R-25水平很高,它们在心脏中具有高水平和明确的功能,这表明它们具有潜在的心肌信号标记㊂当然,虽然已有大量关于外泌体m i R N A在心力衰竭诊断与预测中作用的研究,但目前尚无确切的证据证明,外泌体m i R N A可成为特定或独立的心力衰竭标志物,临床仍需展开进一步研究㊂3外泌体m i R N A在心力衰竭治疗中的作用心力衰竭作为多种心血管疾病的最终阶段,人们研究了各种各样的细胞产物,希望以此发现治疗心力衰竭的最佳方式㊂心力衰竭与神经体液激活㊁炎症和纤维化㊁氧化应激和内皮功能障碍等密切相关㊂外泌体介导细胞间通讯从而参与这些病理过程,最终导致心力衰竭的进展[17]㊂其中,外泌体m i R N A在心力衰竭进展的各个方面都有着积极地治疗效果㊂3.1外泌体m i R N A与心室重构许多研究表明,某些外泌体m i R N A对于心力衰竭特别是心室重构的发展起着重要的推动作用㊂针对成纤维细胞外泌体的通路分析表明,它们在一定程度上通过m i R-155和m i R-21介导心肌肥大的形成[18]㊂而心肌肥大导致心肌耗氧量增加,心脏顺应性和收缩能力下降,最终导致失代偿性心肌肥大,易发生心力衰竭和心源性猝死㊂N i e等[19]研究证实,在心力衰竭患者体内外泌体m i R-217水平升高,并通过抑制同源性磷酸酶张力蛋白基因表达而加重压力超负荷诱导的心肌肥厚和功能障碍㊂同时,外泌体m i R-217还参与诱导成纤维细胞增殖,可能促进心肌纤维化,所有这些结果表明,外泌体m i R-217可能是治疗心力衰竭的理想靶点㊂同时细胞实验研究发现,某些外泌体m i R N A对于心力衰竭具有积极的治疗作用㊂S a n t o s o等[20]研究结果证实,诱导多能干细胞及其分化的心肌细胞(i n d u c e d p l u r i p o t e n t s t e m c e l l s,i C M)作为心肌梗死后心力衰竭的特异性治疗具有巨大的潜力,但是其移植困难限制了临床的转化㊂i C M分泌的外泌体(i C M-E x)可以在体外大量收集,代替活体i C M 进行注射㊂i C M和i C M-E x的m i R N A图谱有明显的重叠,说明外泌体m i R N A水平基本反映了亲本细胞的状态㊂采用i C M-E x治疗的小鼠在心肌梗死后表现出细胞凋亡和纤维化明显减少,心功能和心肌细胞活力明显改善㊂这对于远期心力衰竭的预防和治疗具有积极意义㊂Q i a o等[21]通过分离出心力衰竭患者心肌基质细胞外泌体(F E X O)和正常心脏心肌基质细胞外泌体(N E X O),并比较它们在体内外的再生活性㊂通过向心肌梗死模型小鼠注射外泌体,可以发现N E X O明显改善小鼠急性心肌梗死模型的结构和功能㊂相反,F E X O治疗加重了心功能不全和左心室重构㊂进一步研究表明,F E X O中m i R-21-5p表达失调,在健康人体内其通过磷酸酶和张力素同源物/蛋白激酶B途径促进血管生成和心肌细胞存活,从而促进心脏修复㊂恢复m i R-21-5p表达挽救F E X O的修复功能,而减弱m i R-21-5p在N E X O中表达则降低其治疗效果,可能作为今后心力衰竭一个潜在的治疗靶点㊂3.2外泌体m i R N A与氧化应激众所周知,心力衰竭与心肌肥厚和重构有关,同时其发病也部分归因于心脏氧化应激反应㊂自由基合成与清除的不平衡导致大分子损伤,并进一步导致收缩功能障碍㊁心肌肥大和纤维化㊂核因子E2相关因子2(N r f2)/抗氧化反应元件(A R E)信号通路在预防氧化性心肌细胞损伤和保护心脏免受不适应性重构和心功能不全中发挥重要作用㊂T i a n等[22]研究发现,潜在靶向N r f2 m i R N A在心肌梗死后的心脏中高表达,并在心肌成纤维细胞释放的外泌体中大量表达,富含m i R N A的外泌体导致N r f2/A R E信号通路失调㊂这一机制可能参与了心肌梗死诱导的N r f2下调和随后的氧化应激反应㊂这项研究有助于进一步探索通过靶向N r f2相关外泌体m i R N A治疗心力衰竭的新策略㊂3.3外泌体m i R N A与干细胞移植除心脏移植外,干细胞移植是一种有效缓解心力衰竭病情㊁促进心脏功能恢复的治疗方式,包括成人骨髓间充质干细胞等㊂与单纯干细胞移植比较,进行与外泌体结合后的间充质干细胞源性外泌体移植,可以减轻治疗中造成的损伤,减小血管钙化风险㊂用于心力衰竭治疗,可以提升心肌细胞存活率,减轻心肌细胞损伤,并促进新生血管形成,从而达到治疗效果㊂K h a n和K i s-h o r e[23]研究结果显示,用外泌体进行心力衰竭治疗较使用干细胞治疗效果更好,并且来源于干细胞外泌体治疗的安全性和有效性也都优于干细胞移植的治疗,对于外泌体的分析可以显示出其内特定的m i R N A㊁蛋白质富集㊂总之,外泌体m i R N A在心力衰竭治疗中具有较好的应用前景,其探索价值较高㊂4小结心力衰竭作为威胁人类生命健康的疾病之一,其存活率目前仍处于较低水平,且远期预后情况普遍不理想㊂结合前述所知,外泌体m i R N A对心力衰竭的诊断及治疗提供了新的希望㊂外泌体参与心脏中细胞交流,可缓解心肌重构与纤维化,促进新生血管生成,降低炎性反应,从而抑制心力衰竭的发生㊁发展,改善心脏功能㊂与干细胞比较,外泌体无免疫排斥,自身免疫反应和潜在致癌作用的可能性也大大降低,且具有重复获取㊁易于保存等多种优势,在心力衰竭治疗中㊃4331㊃中华老年心脑血管病杂志2020年12月第22卷第12期 C h i n J G e r i a t r H e a r t B r a i n V e s s e l D i s,D e c2020,V o l22,N o.12具有有效的价值[24]㊂尽管使用外泌体m i R N A治疗心力衰竭的临床试验还没有开始,但外泌体在人类中的应用已经被测试过,特别是在癌症免疫治疗方面[25]㊂目前以外泌体为基础的临床应用仍存在一定的限制,相关研究存在半衰期㊁提取纯度等诸多不完善之处㊂因此,对外泌体m i R N A的生物活性进行继续探究是有必要的㊂参考文献[1] F u J L,Y u Q,L i M D,e t a l.D e l e t e r i o u s c a r d i o v a s c u l a r e f f e c t o fe x o s o m e i n d i g i t a l i s-t r e a t e d d e c o m p e n s a 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外泌体及其在心血管疾病发生发展中的作用研究进展
外泌体是一种小型细胞外囊泡，含有丰富的蛋白质、核酸、脂质等细胞成分。

近年来，外泌体在心血管疾病发生和发展中的作用逐渐受到关注，并且研究进展迅速。

外泌体在心血管疾病中的作用主要体现在以下几个方面。

外泌体参与了心血管疾病的炎症反应。

炎症反应是心血管疾病的重要病理基础，而外
泌体可以作为信息传递的介质，在炎症反应中扮演着重要角色。

研究发现，外泌体中含有
丰富的炎症介质，如肿瘤坏死因子α、白介素1β等，可以通过交流与细胞间传递炎症信息，从而引发炎症反应。

外泌体对心血管疾病的血小板功能和血管生成有调节作用。

血小板是心血管疾病的主
要促病因，而外泌体可以通过外泌体与血小板的相互作用，调节血小板的聚集、激活和凝
血功能，从而影响心血管疾病的发生发展。

研究还发现，外泌体中的一些生长因子和细胞
外基质可以促进血管内皮细胞的增殖和迁移，从而促进新血管的生成。

外泌体还与心肌损伤修复和心肌再生有关。

心肌损伤后，外泌体中的一些分子可以对
受损心肌进行修复和再生。

研究发现，外泌体中的一些细胞生长因子和核酸可以促进心肌
细胞的增殖和再生，并提高心肌细胞的存活率，从而促进心肌损伤的修复。

外泌体在心血管疾病发生发展中起着重要作用，并且研究进展迅速。

未来的研究还需
深入探究外泌体与心血管疾病之间的关系，为心血管疾病的防治提供新的手段和思路。