分子病理学的进展与应用

三阴性乳腺癌的分子病理学特征及其治疗进展

【摘 要】受体三阴性乳腺癌是指er、pr和her 2受体均为阴性的乳腺癌，是具有独特生物学行为及临床特征的一个乳腺癌亚型，这类乳腺癌具有相似的特征、极高的同源性，组织分化往往较差，与基底细胞样乳腺癌有较高的一致性，与乳腺癌易感基因-1（breast cancer susceptility gene- 1 br ca1）相关性乳腺癌具有许多相似性。目前乳腺癌治疗指南没有针对这一亚群推荐治疗方案，临床上仍按常规方式进行治疗，但效果不佳、局部复发早、进展快、远处转移率较高、生存期短。而针对三阴性乳腺癌的靶向治疗正在进行临床研究。

【关键词】三阴乳腺癌：病理特征：诊断：治疗

【中图分类号】r 737.9 【文献标识码】a 【文章编号】1004- 7484（2012）04- 0640- 02

乳腺癌是一种高度异质性的恶性肿瘤，包含有多种生物学行为、临床病理特点和分子特征各不相同的类型，不同类型的乳腺癌对治疗的反应不同，其预后结果也不一样。随着现代分子生物学技术的发展,对乳腺癌的认识不断深入，其中乳腺癌分子分型对于判断预后和指导临床治疗显示出越来越重要的作用。目前根据免疫组化及分子生物学技术可将其分为不同的亚型。根据免疫组化特征进行分类：(1)激素受体阳性的肿瘤；(2)her-2受体阳性的肿瘤；(3雌激素受体(estrogenreceptor，er)、孕激素受体(progesteronereceptor，pr)和人表皮生长因子受体2(human epidermal growth factor receptor2，her2)受体均阴性的肿瘤，也称为受体阴性乳腺癌(triple negative breast cancer，tnbc)。perou等〔1〕应用基因芯片技术，根据乳腺癌表达的基因谱进行分类：(1)iuminal a型(乳腺导管腔上皮细胞)；(2)luminal b型；(3)her2过表达型；(4)normal-like型(正常乳腺基因表达)；(5)basal-1ike型(基底细胞样)。受体三阴性乳腺癌对内分泌治疗及抗her-2的靶向治疗不敏感，化疗虽然有效，但因其复发早、进展快、生存期短而成为近年来关注的热点。本文就三阴性乳腺癌的研究进展作一综述

ｌ缶床肿瘤学杂志２０１３年１０月第１８卷第１０期Ｃｈｉｎｅｓｅ　Ｃｌｉｎｉｃａｌ　Ｏｎｃｏｌｏｇｙ，Ｏｃｔ．２０１３，Ｖｏ１．１８，Ｎｏ．１０　・９４７・　

肺鳞癌的分子病理学研究进展　

１１６０１１　辽宁大连大连医科大学附属第一医院肿瘤科张宁宁，王阿曼　

【摘要】　肺鳞癌是最具代表性的多发于吸烟人群的恶性肿瘤。目前研究多集中在肺腺癌和不吸烟患者，对鳞癌分子　

病理学改变的认知远远落后于腺癌。未来非小细胞肺癌的研究热点将集中在鉴定不同肺癌亚型的分子改变及研发相应靶点　

的靶向治疗药物。近来研究已发现多个具有潜在临床指导意义的抗肿瘤靶点并即将制成鳞癌基因图谱，有望为鳞癌的基因　

分型提供依据。本文将对肺鳞癌分子病理学的最新研究进展作一综述。　

【关键词】肺鳞癌；分子靶点；体细胞突变　

中图分类号：Ｒ７３４．２　文献标识码：Ａ　文章编号：１００９—０４６０（２０１３）１０—０９４７—０５　

Ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｏｎ　ｏｎ　ｍｏｌｅｃｕｌａｒ　ｐａｔｈｏｌｏｇｙ　ｏｆ　ｓｑｕａｍｏｕｓ　ｃｅｌｌ　ｌｕｎｇ　ｃａｎｃｅｒ　

ＺＨＡＮＧ　Ｎｉｎｇｎｉｎｇ，ＷＡＮＧＡｍａｎ．Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ　ｏｆＯｎｃｏｌｏｇｙ，ｔｈｅ　Ｆｉｒｓｔ　Ａｆｆｉｌｉａｔｅｄ　Ｈｏｓｐｉｔａｌ　ｏｆＤａｌｉａｎ　Ｍｅｄｉｃａｌ　Ｕｎｉ—　

ｖｅｒｓｉｔｙ，Ｄａｌｉａｎ　１１６０１１，Ｃｈｉｎａ　

Ｃｏｒｒｅｓｐｏｎｄｉｎｇ　ａｕｔｈｏｒ：ＷＡＮＧ　Ａｍａｎ，Ｅ—ｍａｉｌ：ｗａｎｇａｍａｎ＿ｌ　＠１６３．ｃｏｍ　

【Ａｂｓｔｒａｃｔ】Ｓｑｕａｍｏｕｓ　ｃｅｌｌ　ｌｕｎｇ　ｃａｎｃｅｒ　ｉｓ　ｔｙｐｉｃａｌｌｙ　ｆ０ｕｎｄ　ｉｎ　ｓｍｏｋｅｒｓ．Ｍｕｃｈ　ｏｆ　ｔｈｅ　ｆｏｃｕｓ　ｔｏ　ｄａｔｅ　ｈａｓ　ｂｅｅｎ　ｏｎ　ａｄｅｎｏｃａｒｃｉｎｏｍａ　

ａｎｄ　ｎｅｖｅｒ－ｔｏ－ｌｉｇｈｔ　ｓｍｏｋｅｒｓ，ａｎｄ　ｔｈｅ　ｃｕｒｒｅｎｔ　ｓｔａｔｅ　ｏｆ　ｋｎｏｗｌｅｄｇｅ　ｏｆ　ｔｈｅ　ｇｅｎｏｍｉｃ　ａｌｔｅｒａｔｉｏｎｓ　ｉｎ　ｓｑｕａｍｏｕｓ　ｃｅｌｌ　ｌｕｎｇ　ｃａｎｃｅｒ　ｌａｇｓ　ｂｅｈｉｎｄ　ｗｈａｔ　

分子病理：基础与前沿

分子病理学是一门研究疾病与分子上的变化之间关系的学科，从分子水平上阐述疾病的发生机制，为人们提供了更加深刻、全面的诊断和治疗方法。分子病理学以病理学为基础，其中涵盖了许多疾病的基因、蛋白质和代谢变化等方面的研究。本文主要从基础和前沿两个方面从分子病理学中精选一些知识点进行探讨。

一、基础知识

1. 基因突变与癌症

基因突变是癌症发生的主要原因之一。癌症发生的机制可以归结为基因的突变和染色体水平的异常。癌细胞不断地经历基因突变和染色体重排，这些突变和重排对于癌细胞的生长和扩散都至关重要。一些基因突变与特定类型的癌症密切相关，如BRCA1和BRCA2基因突变与乳腺癌、卵巢癌等有关。基因突变也可以用于癌症的治疗，例如，EGFR基因突变可以用于肺癌患者的靶向治疗。

2. 染色体异常与白血病

染色体异常在许多类型的白血病中都起着重要作用。染色体异常的例子包括染色体重排、染色体增多和染色体缺失。这些变化会导致DNA序列的变化和基因表达的改变，从而影响白血病细胞的发育。例如，慢性髓性白血病(CML)患者中，可以检测到Philidelphia染色体重排，在此过程中BCR-ABL融合基因会导致CML的发生。理解这些染色体异常有助于白血病的发病机制的研究，同时也有助于每个白血病患者的治疗方案的设计。

3. 蛋白质分析与蛋白质组学

蛋白质是疾病的主要执行机构，一些蛋白质的异常表达与许多疾病密切相关。在分子病理学中，研究蛋白质表达和功能异常的分子机制是很重要的。利用蛋白质质谱技术和蛋白质组学研究可以分别发现已知和未知的蛋白质。例如，在多发性骨髓瘤中，免疫球蛋白可以用于发现该病的诊断和治疗。蛋白质组学研究可以帮助人们了解疾病的分子机制，为精准医学提供基础。

二、前沿知识

1. 微生物组与癌症

微生物组是指人体内和周围环境中的微生物群落，包括细菌、真菌和病毒等。最近的研究表明，肠道微生物组与许多人的健康状况密切相关，同时也与某些癌症的发生密切相关。多项研究已经发现，肠道微生物组的变异可以导致胃肠道癌症的发生。近年来，使用微生物组转移技术对于治疗癌症也已经展开了很多的研究。

临床与实验病理学杂志Ｊ　Ｃｌｉｎ　Ｅｘｐ　Ｐａｔｈｏｌ　２０１３　Ｍａｒ；２９（３）　・３１３・　基底细胞样乳腺癌的分子病理学进展　吴燕梅　，施俊义　，郑唯强　摘要：乳腺癌分子亚型中基底细胞样乳腺癌预后较差，尚无　有效的全身治疗措施，研究发现其分子表型有明显的特异　性。该文综述近年来基底细胞样乳腺癌的分子病理学研究，　分析其特异性的分子学特征，探讨肿瘤发生机制以及潜在的　有效治疗靶点。　关键词：乳腺肿瘤；基底细胞样；分子病理学；靶向治疗；文献　综述　中图分类号：Ｒ　７３７．９　文献标志码：Ａ　文章编号：１００１—７３９９（２０１３）０３—０３１３—０４　基底细胞样乳腺癌（ｂａｓａｌ—ｌｉｋｅ　ｂｒｅａｓｔ　ｃａｒｃｉｎｏｍａ，ＢＬＢＣ）　是乳腺癌５种亚型之一，占全部乳腺癌的１５％一２５％，其病　理学、临床表现及免疫表型均颇具特征性　，其发病年龄呈　双峰特点，高发年龄主要集中在＜３５岁和５１—６５岁　Ｊ，常　见于前者。无病生存期和总体生存率较其他亚型差。ＢＬＢＣ　有较高的增殖活性和高度侵袭性，其复发率高且易发生远处　转移。ＢＬＢＣ患者手术后对放疗不敏感，尽管目前其对以葸　环类为基础的新辅助化疗较为敏感，但对远期疗效仍不佳，　迄今尚未发现其存在明确的内分泌和靶向治疗的有效靶点，　全身系统治疗的方法作用有限，预后较差。　ＢＬＢＣ是乳腺癌的一种特殊亚型，其分子表型特征的重　要作用已经被广泛认同，体现其特征的分子标记物之所以被　高度重视是因为其可能代表了ＢＬＢＣ的生物学作用，并有可　能成为化疗药物敏感的标志和靶向治疗的靶点。　１易感基因　１．１人类乳腺癌易感基因１（ＢＲＣＡ１）　是由Ｍｉｋｉ等用定　位克隆技术成功克隆出的第一个与家族性乳腺癌相关的基　因，常被称为乳腺癌易感基因。研究表明ＢＲＣＡ１表观基因　的不表达是散发性乳腺癌发生的重要原因。而ＢＲＣＡ１突变　的肿瘤患者中主要表现为基底样表现　。国外文献报道　ＢＲＣＡ１相关乳腺癌与组织病理学、高增殖性、低分化性、非　整倍体性、ｐ５３高频率的过度表达、ＥＲ、ＰＲ表达阴性等不良　预后指标相关。癌基因ｃ—Ｍｙｃ是乳腺癌细胞株中的基底基　收稿日期：２０１３—０１—１６　基金项目：国家自然科学基金（３０８７０９７５，８１２７２９０５）　作者单位：第二军医大学长海医院　甲乳外科、　病理科，上海　２ＯＯ４３３　作者简介：吴燕梅，女，硕士研究生，主治医师。Ｔｅｌ：（０２１）　３１１６１６４５，Ｅ—ｍａｉｌ：ｗｕｙａｎｍｅｉ２０１１ａ＠ｈｏｔｍａｉｌ．ｃｏｍ　郑唯强，男，硕士生导师，教授，通讯作者。Ｔｅｌ：（０２１）　３１１６２２６１．Ｅ－ｍａｉｌ：ｚｈｅｎＩｇ６９４７＠１２６．ｃｏｒｎ　・综　述・　因ＫＲＴ５、ＫＲＴ１７和ＣＤＨ３的启动子，已经发现ＢＲＣＡ１与Ｃ－　Ｍｙｃ可以结合形成转录抑制体，这一研究表明ＢＲＣＡ１的缺　失能促进ＢＬＢＣ的发生　Ｊ。也有研究发现ＣＩＰ２Ａ的过表达　增加ｃ—Ｍｙｃ蛋白的稳定性，过表达的ｃ—Ｍｙｃ蛋白单独或与　ＣＩＰ２Ａ协同促进ＢＬＢＣ的侵袭、转移　。同时发现ＢＲＣＡ１　在ＢＬＢＣ中的表达与组织学分级、ＴＮＭ分期相关，与腋窝淋　巴结转移有关，并且随腋淋巴结转移数目的增多而表达降　低，其功能失调与乳腺癌侵袭潜能有关。ＢＲＣＡ１被认为在　不同的细胞程序中起作用，包括染色质重构、调节细胞周期、　转录、修复受损的ＤＮＡ。散发性ＢＬＢＣ与伴ＢＲＣＡ１基因突　变的妇女发生的肿瘤有许多相似点，提示它们可能存在相同　的基因通路，ＢＲＣＡ１的功能异常可能是ＢＬＢＣ的重要发病原　因。在这些病变组织中ＢＲＣＡ１下调潜在的原因尚不十分清　楚，可能与启动因子的甲基化（在化生性癌中非常常见）　和ＢＲＣＡ１上游调节因子的静止有关。体外试验中证实ｐ６３　的亚型ＡＮｐ６３是被ＢＲＣＡ１正向调节的转录靶点。ＢＲＣＡ１．　ａＮｐ６３信号通路的缺陷在ＢＬＢＣ的发病机制上有重要作用。　ＢＲＣＡ１对ａＮｐ６３蛋白转录的上游调节，控制正常的乳腺基　底细胞核并保护其ＤＮＡ免受损伤，对抑制基底样祖细胞扩　增有重要作用。研究数据显示ＢＲＣＡ１对ＡＮｐ６３表达控制　对基因组的稳定和正常乳腺组织分化是非常重要的，已有人　提出ｐ６３可能作为ＢＬＢＣ的标记和ＢＲＣＡ１功能紊乱的替代　标记　１．２人类乳腺癌易感基因２（ＢＲＣＡ２）　ＢＲＣＡ２是Ｗｏｏｓｔｅｒ　发现的第２个乳腺癌易感基因，研究显示ＢＲＣＡ１和ＢＲＣＡ２　突变将使７０岁以前的乳腺癌发病风险提高到８５％。ＢＲＣＡ２　与ＢＲＣＡ１基因具有微弱的相似性，与细胞转录调节、ＤＮＡ　修复相关，并表现出细胞周期依赖性。ＢＲＣＡ２的活性异常　增加了基因组的不稳定性，有可能是导致多种肿瘤发生的原　因之一。也有研究发现，ＢＲＣＡ１和ＢＲＣＡ２均在正常的乳腺　上皮细胞及正常卵巢生发上皮的细胞核中表达，当其发生突　变就可能减少、消失或错位表达。遗传性ＢＲＣＡ２相关的肿　瘤未发现明显因ＢＲＣＡ２基因丢失或等位基因的配对异常而　引起的较大的基因组不稳，因此ＢＲＣＡ２遗传相关的肿瘤不　存在野生型等位基因组的缺少或者部分缺少。提示可能　ＢＲＣＡ２通过它的表达量不足以刺激肿瘤的生长，ＢＲＣＡ１、　ＢＬＣＡ２可能作用不同基因区域而作用于不同的细胞通路，　具体机制有待进一步研究Ｌ３１。ＢＲＣＡ１胞质中的错位表达，　可能与核定位信号的表达异常有关，ＢＲＣＡ２错位表达，可能　由于其突变，不能参与组织修复而在胞质积聚　Ｊ。研究发现　ＢＲＣＡ１和ＢＲＣＡ２可作为高危乳腺导管原位癌患者将来发