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急性冠状动脉综合征的抗血小板治疗

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综述急性冠状动脉综合征的抗血小板治疗索宝军,郑亚安 作者单位3北京市,北京大学第三医院急诊科通讯作者郑亚安,3北京市,北京大学第三医院急诊科;z y @11 【关键词】　急性冠状动脉综合征;抗血小板;抗凝 【中图分类号】R 54114　【文献标识码】A 【文章编号】1008-5971(2008)05-0075-02 急性冠状动脉综合征(acute cor ona ry syndro me s,ACS )是以冠状动脉粥样硬化斑块破溃,继发完全或不完全闭塞性血栓形成为病理基础的一组临床综合征,包括不稳定型心绞痛、急性心肌梗死,其共同的发病机制是斑块破裂,斑块下脂质、胶原等暴露,使血小板黏附,激活血小板的血栓素A2(Tx A2)受体、二磷酸腺苷(ADP )受体及凝血酶受体,并最终激活血小板膜糖蛋白Ⅱb/Ⅲa (G P Ⅱb /Ⅲa )受体,使血小板聚集并结合纤维蛋白而致不同程度血栓形成。

因此抗血小板和抗凝治疗是ACS 治疗的重要组成部分。

1　抗血小板和抗凝治疗的药物111　阿司匹林　阿司匹林是最早被应用的抗血小板药物,已经被确立为治疗急性心肌梗死、不稳定型心绞痛的经典用药。

阿司匹林作用机制在于使血小板花生四烯酸代谢途径中的环氧化酶活性部位第529位丝氨酸乙酰化后失去活性而抑制血栓烷A2生成,从而阻止血小板聚集和释放反应。

阿司匹林对多种血栓栓塞性疾病具有防治作用,小剂量阿司匹林(75～150mg /d )长期抗血小板治疗是有效的。

在某些临床情况下,阿司匹林加用另外一种抗血小板药物可能产生更多的益处。

阿司匹林主要的不良反应是胃肠道反应,较大剂量可引起胃溃疡、无痛性胃出血,另外还有凝血障碍、过敏反应等。

已有多项阿司匹林临床应用的随机研究表明,阿司匹林可减少心肌梗死的发生,减少心脏疾病的死亡。

如果不稳定型心绞痛的诊断成立,就应用阿司匹林,而且需要无限长期服用。

建议阿司匹林用于所有无禁忌证的ACS 患者,起始负荷剂量为160～325mg,随后75～100m g/d 。

长期服用的禁忌证是进行性出血、近期危及生命的出血和明确的对阿司匹林过敏。

112　氯吡格雷与噻氯匹定　氯吡格雷(波立维)与噻氯匹定(抵克力得)是一类噻吩并吡啶衍生物,通过其活性代谢产物选择性地、不可逆地与血小板膜表面一种A D P 受体P2Y AC 结合,阻断ADP 对腺苷酸环化酶的抑制作用,从而促进环磷酸腺苷(c AMP )依赖的舒血管物质刺激磷酸蛋白(V ASP )的磷酸化,抑制由A DP 介导的GP Ⅱb/Ⅲa 受体活化进而抑制血小板聚集。

动物试验发现氯吡格雷可抑制血管内膜损伤的内膜增厚、肌层增生,增强链激酶和纤溶酶原激活物(t -PA)的溶栓作用。

CAPR I E 试验发现氯吡格雷治疗动脉粥样硬化疾病可降低缺血性脑血管病、心肌梗死或血管性死亡的年危险率,疗效优于阿司匹林,氯吡格雷引起消化道出血的发生率显著低于阿司匹林,且其他严重不良反应无显著差异。

氯吡格雷在安全性和耐受性方面优于噻氯匹定。

C URE 试验评价了阿司匹林(75～325mg/d )加用氯吡格雷(负荷剂量300m g,随后75mg/d)与单独服用阿司匹林对ACS 患者的主要心血管事件的即刻和长期预防作用及安全性,结果显示联合用药可进一步降低ACS 不良事件的发生率[1-2],此时氯吡格雷引起的严重出血虽然显著高于安慰剂组,但危及生命的出血和出血性脑卒中无显著增加。

PC I -CUR E 研究也证实,对接受介入治疗的ACS 患者,术前应用氯呲格雷治疗,术后再采取长期治疗的策略,能显著降低严重心血管事件的发生。

在考虑性侵入性手术和经皮冠状动脉介入治疗(PC I)的患者,可使用600mg 氯吡格雷作为负荷剂量以更迅速地抑制血小板的功能。

服用过氯吡格雷又需要进行冠状动脉搭桥手术(CAB G )的患者,在临床上允许的情况下,外科手术应推迟到停用氯吡格雷5d 后进行。

ACS 患者接受氯呲格雷长期治疗,建议使用9～12个月。

对所有存在服用阿司匹林禁忌证的患者,应服用氯吡格雷来代替。

肾功能不全患者口服氯呲格雷后其最大血浆浓度、达到最大血浆浓度所需时间以及氯呲格雷的代谢与肾功能正常的患者比较没有差别,因此肾功能损害患者应用氯呲格雷时无需调整剂量。

轻中度肝硬化患者服用氯呲格雷后其抗血小板聚集和出血时间并无显著延长,因此该类患者服用氯呲格雷不必调整剂量;但重度肝病患者由于本身出血机会增加,在使用时需谨慎。

氯呲格雷抵抗是指即使采用阿司匹林合并氯呲格雷治疗,仍有冠状动脉支架植入术后亚急性支架内血栓形成,发生率约1%～5%,其部分原因可能是氯呲格雷抵抗。

一些研究表明,>300mg 负荷量对冠状动脉介入者可增强和加速血小板抑制,故对氯呲格雷抵抗者可采取加大用量的方法予以解决,但是大剂量可能会导致出血并发症增高[3]。

113　GP Ⅱb /Ⅲa 受体拮抗剂　血小板聚集的最后阶段是纤维蛋白原与激活的血小板结合,完全依靠GP Ⅱb /Ⅲa 受体调节,纤维蛋白原同时与两个血小板上激活的GP Ⅱb /Ⅲa 受体结合,在相邻的血小板之间形成横桥,引起血小板交联,从而进一步导致血小板聚集。

这是各种致血小板聚集及血栓形成因素的最终共同途径。

G P Ⅱb /Ⅲa 受体拮抗剂的作用靶位是血小板聚集的最后阶段,可显著减少血小板表面的功能性G ⅡⅢ受体,阻断其与纤维蛋白原的结合,从而抑制血小板聚集。

G ⅡⅢ受体拮抗剂有单克隆抗体和合成制剂两大类。

前者有57实用心脑肺血管病杂志2008年5月第16卷第5期:10008:10008E -ma il:..a m edma il com cnP b /a P b /a阿昔单抗,后者包括埃替巴肽、拉米非班和替罗非班,四种均为静脉制剂。

GPⅡb/Ⅲa受体拮抗剂的主要适应证是PC I和ACS患者。

EP I C试验证实GPⅡb/Ⅲa受体拮抗剂能使经皮冠状动脉腔内成形术(PT CA)后30d缺血并发症降低35%,随访进入EP IC试验的ACS患者6个月的缺血再发生事件降低25%,3年病死率降低60%。

EP ISTE NT试验结果显示阿昔单抗可使支架置入的患者1年病死率降低58%。

GPⅡb/Ⅲa受体拮抗剂的应用剂量因药物不同而异。

其主要不良反应为出血及血小板减少,且阿昔单抗易出现过敏反应。

G PⅡb/Ⅲa拮抗剂应在阿司匹林和肝素基础上应用,替罗非班与肝素合用可明显减少ACS缺血性意外的发生率。

在冠状动脉造影前的初始治疗中使用依替巴坦或替罗非班者,PC I术中和术后应维持应用原来的药物。

在未预先使用GPⅡb/Ⅲa受体抑制剂而计划进行PC I的高危患者,建议在造影后立即使用阿昔单抗,这种情况下依替巴坦或替罗非班的使用价值还未确定。

关于GPⅡb/Ⅲa受体拮抗剂在ST段抬高型心肌梗死的应用问题专家们达成了两点共识:若与溶栓药物联合应用可能增加出血的并发症,故在行溶栓治疗时不主张合用此药;当冠脉造影发现梗死相关血管内血栓量较大时,在直接PC I前应常规使用GPⅡb/Ⅲa受体拮抗剂并建议PC I术后继续使用12～24h。

对不稳定型心绞痛和非ST段抬高型心肌梗死患者,目前的治疗主张应用阿司匹林、氯吡格雷和低分子量肝素,再合并应用GPⅡb/Ⅲa受体拮抗剂能否进一步改善预后尚无充分的证据,因此只有对于高危的有明确血栓形成倾向的患者或高危行PC I术患者在围手术期可合并应用此药[4-6]。

2　抗血小板药物的停用不鼓励在症状发生后的最初12个月内短时间停用双重抗血小板药(阿司匹林+氯吡格雷)。

发生大出血或危及生命的出血,或在即使轻微出血也可导致严重后果的部位进行外科手术(如颅脑或脊柱手术)时,必须短时间停用抗血小板药。

不鼓励长时间或永久停用阿司匹林、氯吡格雷或两者同时停用,除非有临床需要。

3　小结阿司匹林、噻吩并吡啶类药物和GPⅡb/Ⅲa受体拮抗剂作为抗血小板药物在ACS的防治中作用较为肯定。

怀疑ACS 的患者均应给予阿司匹林口服,若有条件应加用氯毗格雷,首剂负荷量300mg,此后75mg/d。

对于>75岁的ACS患者长期口服阿司匹林、氯吡格雷的安全性仍无循证医学的证据。

对有持续缺血或有高危特征的患者应考虑PC I,在PC I前最好输注GPⅡb/Ⅲa受体拮抗剂,PC I后继续输注12～24h(取决于所用药物)。

若有条件,不论是否进行PC I,氯吡格雷应持续治疗9～12个月。

参考文献1　The C UR E I nvestigators.Effect s of cl op idogrel in addi ti on t o as p irin in p at i en ts w it h a-cute coronary syndromes withou t ST-s eg m ent elevati on [J].N Engl J M ed,2001,345:494-502.2　阮长耿1冠心病抗血小板治疗进展[J]1中国循环杂志,2004, 2:87.3　胡大一,马长生1心脏病学实践———2004规范化治疗[M]1北京:人民卫生出版社,2004,11:380.4　许青,李静1新型抗血小板药———血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受体拮抗药[J]1中国新药与临床杂志,2002,21:172-177.5　Vo rchhei m er DA,B ad i mon JJ,Fuster V.Plat elet gl ycop r o t einⅡb/Ⅲarecep t o r antagonists in cardi ovas cu l ar d is eas e[J].JA MA,1999, 281:1407-1414.6　Fergu s on J J,I aqqaM.Pl atelet gly pop r o t einⅡb/Ⅲarecep t or anat ag o-nists[J].D rugs,1999,58:965-982.(收稿日期:2008-3-13)热点关注肺癌的个体化治疗 【关键词】　肺肿瘤;个体化;治疗 【中图分类号】R73412　【文献标识码】B　【文章编号】1008-5971(2008)05-0076-01 肺癌的个体化治疗以肿瘤组织蛋白质譜、D NA芯片、mR2 NA分析等新分子生物学检测手段等结果为基础,来选择有针对性的治疗方案。

对不能手术的晚期肺癌,个体化治疗将提高疗效,延长患者生存期。

很多研究集中于机体核苷酸切除修复基因ERCC1。

韩国学者对NSCLC研究发现,接受吉西他滨+顺铂化疗的患者中,低表达ERCC1和RRM1者中位生存时间比高表达者长。

有研究者采用免疫组化法分析手术标本中R蛋白表达水平,并评价其对以顺铂为基础的化疗疗效的影响。

在6例患者中,33例R表达阳性,6例阴性。

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急性冠状动脉综合征的识别和处理

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心电图表现
ST段↑:大多数演变为Ｑ波心梗 ST段↓：大多数为非Ｑ波心梗或不稳定性心绞痛 非特异性的ＳＴ段和Ｔ波异常：不稳定性心绞痛或非冠心病患者 ACS是成年人发生心原性猝死的主要原因
AMI患者的早期识别
心肌标记（cardica markers）：LDH、CK、CK－MB，其中CK—MB在3小时内连续监测有早期诊断价值 心肌白蛋白（Myoglobin）在梗死后很快从心肌细胞内释放出来，在6小时内血清浓度升高和降低，但在早期诊断和治疗中应用局限 心肌钙蛋白（Troponin T/I）作为心肌细胞的调节物质在AMI早期患者血清内会升高 现今，使用CK—MB和Troponin作为快速诊断和评估的重要指标
AMI患者的早期识别
早期识别AMI可使治疗及时开始，从而降低死亡率。影响治疗的时间延迟包括以下几个时段： （1）病人的延误（从症状发生到决定看医生的时间） （2）运转的延误（由救护车运转或其它交通工具送到医院急诊室的时间） （3）到达医院后至开始治疗的时间的延误
AMI患者的早期识别
溶栓药物: 重组组织型纤溶酶原激活物（rt-PA）
1984年首次报告作为溶栓药物 1988年ASSET报告减少死亡率28%。GUSTD比较rt-PA和SK的90分钟开通率，在3周时开通率相近，后来多项研究证明二者对死亡率的影响无差别 推荐用法（在大多数临床试验中采用）的总量100mg，第一小时给予60mg，后2个小时20mg/h
溶栓药物的评价
溶栓药物肯定的方面：①溶栓药在AMI的治疗中可改善血管再通和提高存活率；②溶栓疗法应用于ST段抬高的患者；③溶栓治疗在符合条件的患者应用，rt-PA伴肝素优于SK 不肯定的方面：①院前应用溶栓的疗效；②溶栓用于心源性休克的疗效；③r-PA，TNK-tPA，n-PA与rt-PA的比较
最新：冠心病双联抗血小板治疗中国专家共识要点

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最新：冠心病双联抗血小板治疗中国专家共识要点大量临床研究证实，在急性冠状动脉综合征（ACS）和/或接受经皮冠状动脉介入治疗（PCI）或冠状动脉旁路移植术（CABG）的人群中应用双联抗血小板治疗（DAPT），较阿司匹林单药治疗可显著减少缺血事件，如心血管病死亡、心肌梗死、缺血性卒中、支架内血栓等。

第一部分：DAPT策略一、DAPT方案概述血小板的激活与聚集在动脉粥样硬化血栓形成的发生发展过程中具有重要作用，因此抗血小板是治疗冠心病的关键。

血小板环氧化酶（COX）-1抑制剂：阿司匹林通过不可逆地抑制COX-1从而阻止血栓素A2的合成及释放，抑制血小板聚集；吲哚布芬可逆性地抑制COX-1，对前列腺素抑制率较低，胃肠道反应较小、出血风险较低，可考虑作为出血及胃溃疡风险高等阿司匹林不耐受患者的替代治疗。

P2Y12受体抑制剂：二磷酸腺苷（ADP）是血小板活化与聚集过程中的重要激动剂，P2Y12受体抑制剂能够阻碍ADP 与血小板表面受体结合，有效地减弱ADP的级联反应，降低血小板聚集效应。

目前国内常用的P2Y12受体抑制剂主要为氯吡格雷和替格瑞洛。

二、DAPT实施中的缺血与出血风险评估1. 临床缺血与出血危险因素：临床常见的高缺血风险因素包括：既往心肌梗死或卒中史、心电图ST 段压低、高龄、肾功能不全、糖尿病、贫血、左心室功能障碍、冠状动脉多支病变、复杂冠状动脉PCI（如左主干、分叉、慢性完全闭塞、弥漫性长病变、仅存冠状动脉）等。

高出血风险因素包括：高龄、女性、肾功能不全、慢性心力衰竭、血小板减少或抗血小板治疗后抑制过度、贫血、低体重指数、合用口服抗凝药（OAC）等。

以上可供临床初步判断缺血和出血风险。

2. 缺血与出血风险评分：专门用于指导DAPT疗程制定的风险评分的应用应当优先于其他风险评分，如PRECISE-DAPT评分和DAPT 评分（表5和6）。

（1）PRECISE-DAPT评分：（2）DAPT评分：3. 血小板功能检测：接受P2Y12受体抑制剂治疗时的血小板反应性对缺血和出血事件有中等程度的预测价值。

急性冠状动脉综合征特殊人群抗血小板治疗中国专家建议

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2．支架后服用DAPT过程中发生痛风，应权衡缺血和痛 风危害，可考虑在氯吡格雷和阿司匹林DAPT基础上合 用抗痛风药物。
3．ACS合并痛风治疗，应考虑阿司匹林对血尿酸的影 响，小剂量阿司匹林（75~325 mg/d）可轻度升高血尿 酸，一旦证实阿司匹林增加了痛风风险，立即停用阿司 匹林或换用西洛他唑+氯吡格雷。
3．DAPT期间发生消化道出血的患者，在尽快明确出血原因并积极治疗 原发病的基础上，应权衡出血和缺血风险决定是否停用抗血小板治疗及何 时恢复抗血小板治疗。轻度出血无需停用DAPT，如有明显出血（血红蛋 白下降>3 g或需要住院治疗，但未引起血流动力学紊乱），可考虑首先停 用阿司匹林，如出现危及生命的活动性出血，可停用所有抗血小板药物。 病情稳定后，在确保安全的情况下尽快恢复抗血小板治疗，一般3~5 d后 恢复氯吡格雷，5~7 d后恢复阿司匹林。
3．对于肾功能不全患者，如需联用ARB治疗，DAPT首选氯吡 格雷+阿司匹林。
9.合并痛风/高尿酸血症患者的抗血小板治 疗 建议
1．痛风急性发作时首选氯吡格雷75~150 mg/d，病情 稳定后尽早服用阿司匹林75~100 mg/d+氯吡格雷75 mg/d，6~12个月后改为氯吡格雷75 mg/d长期维持。
10.缺铁性贫血患者的抗血小板治疗 建议
1．贫血患者选择抗栓治疗时需充分权衡缺血和出血风险，如果 贫血原因不明或难以纠正，应限制使用DES，因为后者需延长 DAPT的时间。
2．经DES治疗后的ACS合并贫血患者，推荐DAPT治疗12个月， 治疗过程中应对出血风险及骨髓抑制风险进行监测，并依据实际 情况调整DAPT疗程，如患者伴高出血风险，则应考虑DAPT治 疗6个月后停用P2Y12受体抑制剂。
3．如ACS患者血小板计数低于30×109/L建议停用所有抗血小板 药物，并避免行PCI。
急性冠状动脉综合征抗血小板药物抵抗的研究进展及联合用药的安全性探讨

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急 性冠 状 动 脉综 合 征 （ Ａｃ ｕ ｔ ｅ ｃ ｏ ｒ ｏ ｎ ａ ｒ ｙ ｓ ｙ ｎ —
ｄ ｒ ｏ ｍｅ ， ＡＣ Ｓ）是 由 于 动 脉 粥 样 硬 化 的不 稳 定 斑 块 破 裂 ， 血小 板在 破裂 的斑 块 表 面 黏 附 、 激活、 释 放 相关
择性 的环 氧化酶 抑制剂 ， 体 内存在 两种类 型 ， 即环氧
王歆 月
河北省衡水市哈励逊 国际和平医院心内科 ０ ５ ３ ０ ０ ０
关键词 急性冠状动脉综合征
抗血小板 药物抵抗
研究进 展 联合用药
安全性
中 图分 类 号 ： Ｒ５ ４ １ ． ４ 文献标识码 ： Ａ 文章编号 ： １ ０ ０ １ — ７ ５ ８ ５ （ ２ ０ １ ３ ） ２ ０ — ２ ６ ８ ６ — ０ ３
等 。 阿 司 匹 林 抗 血 小 板 作 用 机 制 主 要 是 使 ＣＯｘ－ １
丝 氨 酸－ ５ ３ ０不 可 逆 的 乙 酰 化 ， 从 而使 该 酶 失 活 ， 阻 断 了 ＴＸＡ２ 的 形 成 ， 所 以 Ｃｏｘ＿ １基 因 多 态 性 可 能 影 响 阿 司 匹 林 对 ＣＯ １ 的 作 用 ， 进 而 导 致 部 分 ＡＩ 患 者 对 阿 司 匹 林 抵 抗 。有 研 究 发 现 ［ ， 阿 司 匹 林 抵抗 与 Ｐ Ｉ Ａｌ ／ Ａ２基 因 型 相 关 ， 血小 板基 因多态性 Ｐ Ｉ Ａ１ ／ Ａ２和 性 别 是 阿 司 匹 林 抵 抗 的 独 立 预 测 因 子 ， Ｐ Ｉ Ａ１ ／ Ａ２患 者 中 发 生 阿 司 匹 林 抵 抗 女 性 比 男 性 高 ３ ． ８倍 ， 但 仍 需 大 规模 、 随机 、 多 中心 基 础 和 临床 研
化酉 １ （ Ｃｏ １ ） 和环 氧 化 酶一 ２ （ ＣＯｘ＿ ２ ） 。两 者 均 可 以被 阿司 匹林 不 可 逆 地 抑 制 ， 从 而 抑 制 血 栓 素 Ａ２ （ ＴＸＡ２ ） 的合 成 ， 达 到 抑 制 血 小 板 聚 集 的 作 用 。 阿 司匹林抵 抗 的发生 机制 很复 杂 ， 可 能与遗 传 、 药 理 和