治疗癌症的新药物研发进展

淋巴瘤药物治疗的研发进展　口北京大学肿瘤医院暨北京市肿瘤防治研究所淋巴肿瘤内科　宋玉琴田乐朱军　在随着对肿瘤发病机制的深入了　解，以及药学和基因工程学的进步，肿　瘤的药物治疗已经从既往细胞水平上的　细胞毒药物化疗逐渐转向分子水平的靶　向治疗。以肿瘤细胞表面特异受体、信号　传导通路特定基因或调控分子、肿瘤微　环境作为治疗靶位的新型抗肿瘤药物不　断问世，并在临床实践中取得了较好疗　效。２０１２年美国食品药品管理局（ＦＤＡ）　共审批了１１种抗肿瘤药物，均为靶向药　物…。显然，靶向治疗已经成为二十一世　纪抗肿瘤治疗的主流。　ＣＤ２０单克隆抗体药物利妥昔单抗　（ｒｉｔｕｘｉｍａｂ）的问世令淋巴瘤成为肿瘤　靶向治疗的先驱阵地，该药物单药或联　合化疗在Ｂ细胞淋巴瘤中所取得的显著　疗效和良好的安全性给肿瘤靶向治疗带　来了巨大信心，而淋巴瘤本身的生物学　特性也令其成为靶向治疗研发的热点领　域。理论上，针对淋巴瘤细胞内外各种　受体、影响信号传导通路任何环节的调　节基因或蛋白、细胞生存微环境等，均　有可能研发出新型分子靶向药物。目前　４０　ｉ中国处方药２０１３０５／第１＾卷第２期　正在或者已经进入临床研究和应用阶　段的淋巴瘤靶向药物大致可以归纳为以　下几类，介绍如下。　１以淋巴瘤细胞表面抗原或受体为　靶点的单抗类药物　如抗ＣＤ２Ｏ单抗（包括利妥昔单抗及其　后续产品０ｆａｔｕｍｕｍａｂ、０ｂｉｎｕｔｕｚｕｍａｂ），　抗ＣＤ２２单抗（ＥｐｒａｔＺｕｍａｂ），抗ＣＤ５２　单抗（ＣａｍＰａｔｈ—ｌＨ），抗ＣＤ２５单抗　（Ｄａｃｌｉｚｕｍａｂ）等。　人鼠嵌合性抗ＣＤ２０单抗一利妥昔单　抗是第一个治疗性单克隆抗体，自１９９７　年获美国ＦＤＡ批准上市后已经在Ｂ细胞　非霍奇金淋巴瘤（Ｂ—ＮＨＬ）中获得广泛应　用，该药联合化疗已成为Ｂ—ＮＨＬ的一线　治疗选择。　０ｆａｔｕｍｕｍａｂ是全人源化抗ＣＤ２０　单抗，于２００９年１０月被美国ＦＤＡ批准　用于利妥昔单抗耐药的慢性淋巴细胞　白血病（ＣＬＬ）。与利妥昔单抗相比，　０ｆａｔｕｍｕｍａｂ的补体依赖的细胞毒性　（ＣＤＣ）效应增强，但抗体依赖的细胞　介导的细胞毒性（ＡＤＣＣ）效应减弱，对　ＣＤ２０｛￣表达的恶性Ｂ细胞＠￣ＣＬＬ细胞）　有较强的杀伤作用　Ｊ。大剂量激素联合　０ｆａｔｕｍｕｍａｂ治疗对氟达拉滨或阿伦单　抗耐药的ＣＬＬ患者的总有效率（ＯＲＲ）达　７８％　。０ｆａｔｕｍｕｍａｂ治疗利妥昔单抗耐　药的滤泡性淋巴瘤（ＦＬ）的试验结果显　示，对利妥昔单抗单药诱导治疗耐药的　患者，ＯＲＲ　２２％：对利妥昔单抗维持治疗　耐药的患者ＯＲＲ　９％：对利妥昔单抗联合　化疗耐药患者ＯＲＲ　７％：总体中位无进展　生存时间（ＰＦＳ）５．８个月　。Ｏｆａｔｕｍｕｍａｂ　联合ＣＨＯＰ方案治疗初治ＦＬ的ＩＩ期临床　试验结果显示，５００　ｍｇ组的ＯＲＲ　９０％，　１　０００　ｍｇ组ＯＲＲ　１００％，完全缓解率（ＣＲ）　５５％。即使ＦＬＩＰＩ３—５分的患者，ＰＦＳ也可　达２７．６４＂月　。　０ｂｉｎｕｔｕｚｕｍａｂ（ＧＡ１０１）是增加了　一个糖基的全人源化抗ＣＤ２０单抗，与利　妥昔单抗相比，其ＣＤＣ效应有所减低，　但具有更强的诱导自然杀伤细胞（ＮＫ细　胞）活化和ＡＤＣＣ效应。ＧＡ１０１联合ＣＨＯＰ　或苯达莫司汀治疗初治ＦＬ的德国Ｉ期　专家简介　朱军，主任医师，教授，博士研究生导师。北京大学肿瘤医院淋巴肿瘤科主任。１　９８４年毕业于第－＝￣ＮＸ学，曾在解　放军总医院血液科工作至１９９４年，后留学以色列希伯莱大学。回国后于ｌ９９８年进＾北京大学肿瘤医院工作至今。现任　ＮＮ￣ｉｇ，大内科主任。兼任中国抗癌协会淋巴瘤专业委员会副主任委员，中国抗癌协会临床肿瘤学协作专业委　员会（ＣＳＣＯ）常委，中国老年学学会老年肿瘤专业委员会（ＣＧＯＳ）执行委员会常委。

牡丹江医学院学报　２０１２年　第３３卷　第２期　ＪＯＵＲＮＡＬ　ＯＦ　ＭＵＤＡＮＪＩＡＮＧ　ＭＥＤＩＣＡＬ　ＵＮＩＶＥＲＳＩＴＹ　Ｖｏ１．３３　ＮＯ．２　２０１２　・６３・　

物中能够降低ＬＥＳ压力或增加胃食管返流频率的药物如地　

西泮、黄体酮、麻醉剂及钙离子通道阻滞剂等均忌使用。　

３．２药物治疗主要包括质子泵抑制剂、胃肠动力药以及胃　

黏膜保护剂　质子泵抑制剂ＧＥＲＤ的治疗中，目前抑制　胃酸分泌是主要措施。抑制胃壁细胞泌酸的最后一个环节，　

进而达到抑酸的目的是ＰＰＩ的作用方式。目前为止，治疗酸　

相关性疾病首选ＰＰＩ。具体药物主要有奥美拉唑、泮托拉　

唑、埃索美拉唑、兰索拉唑、雷贝拉唑等。替那拉唑属于异咪　

唑吡啶衍生物，具有强大而持久的抑制胃酸分泌的作用，且　

相比目前的ｌ临床用药，其更长的半衰期具有明显优势，使得　

替那拉唑成为最有前景并且也是最理想的治疗酸相关疾病　

的药物之一。　

３．２．１　胃肠动力调节制剂　胃肠动力药是通过促进动力及　

改善ＬＥＳ功能以达到治疗ＧＥＲＤ的目的。从ＧＥＲＤ的发病　

机制着手，在不影响正常胃酸分泌的前提下，达到控制酸性　

及非酸反流。在抑酸药物的治疗效果欠佳时，可以考虑联合　应用促动力药物进行治疗。　

３．２．２胃黏膜保护药对于由ＧＥＲＤ所引起的食管糜烂或　

溃疡者，此类药物较为适用。该类药物对胃及食管的黏膜细　

胞具有明显保护作用，并对胃酸分泌有轻度的抑制作用。治　

疗ＧＥＲＤ中较常用的粘膜保护剂是硫糖铝　。　

３．３　内镜下治疗　内镜下治疗大致可分为内镜下针式射频　

消融术、内镜下注射治疗以及内镜下胃腔内折叠缝合术３　

类，以物理手段使ＬＥＳ压力增高，进一步使胃食管反流的频　

率减低，使得病人的临床症状得到缓解。内镜治疗的操作简　

单，且效果好、恢复快，亦很少不良反应。　

３．４外科治疗外科治疗主要包括开放式手术和腹腔镜手　术。腹腔镜治疗抗反流手术具体分为全胃底折叠术、部分胃　

底折叠术和贲门固定术三种。不过，只有抑酸治疗有效的患　

・１０・　中国民族民间医药　Ｃｈｉｎｅｓｅ　ｊｏｕｍａｌ　ｏｆ　ｅｔｈｎｏｍｅｄｉｅｉｎｅ　ａｎｄ　ｅｔｈｎｏｐｈａｒｍａｃｙ　论著　Ｔｒｅａｔｉｓ　急性心肌梗死的药物治疗新进展　黄金和　广西来宾市人民医院，广西来宾５４６１００　【摘要】　急性心肌梗死（ＡＭＩ）是因冠状动脉供血不足而使得心肌出现坏死的临床综合征。针对于我国医疗资源相对匮乏的情况，　药物治疗仍是治疗急性心肌梗死的主要治疗手段。本文主要通过临床经验对药物治疗应用于急性心肌梗死的研究进展进行总结。　【关键词】　急性心肌梗死；治疗；进展　【中图分类号】Ｒ５４１　【文献标识码】Ａ　【文章编号】１００７—８５１７（２０１２）０１—００１０—０２　急性心肌梗死（ＡＭＩ）具有发病急、变化快、病死率　高等临床特点，使得其在治疗时必须争分夺秒　。临床上　主要以恢复心肌的血液灌注、缩小心肌缺血范围、避免梗　死扩大以及保护、维持心脏功能等为治疗原则。本文对药　物治疗急性心肌梗死的现状与进展作一综述，现介绍如下。　１溶栓治疗　溶栓治疗ＡＭＩ能尽快开通梗死相关的动脉、降低病死　率、提高远期疗效。溶栓治疗ＡＭＩ的原理是通过对不同环　节凝血过程的影响，使酶原激活剂被外源性纤维蛋白溶解，　从而转变成活性的纤溶酶，造成血栓溶解　。　１．１第一代溶栓药物主要以尿激酶、链激酶为代表，其能　直接转变成纤维蛋白溶酶，从而使得血栓中的纤维蛋白被　溶解，并让凝血酶原、凝血因子及纤维蛋白被消耗　。吴　光宏在尿激酶溶栓治疗急性心肌梗死７６例分析中闭塞相关　血管再灌注率７１％，研究结果表明尿激酶静脉溶栓治疗　ＡＭＩ可明显提高再灌注率　。　１．２第二代溶栓药物是利用基因重组技术将人组织型纤溶　酶原激活剂、乙酰化纤溶酶原一链激酶激活剂复合及单链　尿激酶纤维蛋白溶酶原激活剂进行重组　。武洪杰在重组　型纤溶酶原激活剂与尿激酶在急性心肌梗死溶栓治疗中的　比较，得出冠状动脉总再通率重组型纤溶酶原激活组和尿　激酶组分别９０．７０％与７０．２１％（Ｐ＜０．０５）；发病３　ｈ内和　３　ｈ后溶栓，在重组型纤溶酶原激活组为９６．６７％和６．９２％　（Ｐ＞０．０５），在尿激酶组为７５．７６％和５７．１４％（Ｐ＞　０．０５）；出血并发症两组经比较（Ｐ＞０．０５）。研究结果表　明发病３　ｈ内溶栓冠脉再通率高于３　ｈ后，重组型纤溶酶原　激活优于尿激酶　。　１．３第三代溶栓药物是在通过现代分子生物学在第一代与　第二代基础上进行改造的产物。李华承等人在瑞替普酶与　重组链激酶治疗急性心肌梗死的对照研究中得出，瑞替普　酶组梗死相关血管开通时间明显短于重组链激酶组。经比　较（Ｐ＜０．０５）血管开通率略高于重组链激酶组（９０．Ｏ％　ｖｓ７６．７％，Ｐ＞０．０５），轻度出血率略低于重组链激酶组（　６．７％ｖｓｌ０．０％。Ｐ＞０．０５）。研究结果表明瑞替普酶溶栓治　疗ＡＭＩ，在缩短血管开通时间上优于重组链激酶，在增加　血管开通率、减少出血率上较重组链激酶有更大获益趋势，　发病６ｈ内的ＡＭＩ患者可以首选…。　２抗血小板治疗　２．１环氧化酶抑制剂　阿司匹林是通过对环氧化酶一１的抑制来防止血栓的　形成，保持冠状动脉的通畅　］。廖伟在阿司匹林辅助瑞替　普酶治疗急性心肌梗死３Ｏ例观察中得出，阿司匹林辅助瑞　替普酶治疗组的ｓＴ段恢复、胸痛消失时间、２　ｈ内出现再　灌注心律失常情况、血清ＣＫ—ＭＢ酶峰值出现时间优于瑞　替普酶治疗组　。　２．２血小板ＡＤＰ受体拮抗剂　临床上常用的血小板ＡＤＰ受体拮抗剂有氯吡格雷及噻　氯匹定。赵强在阿司匹林联合氯吡格雷与单用阿司匹林在　急性心肌梗死溶栓治疗中的作用比较中表明氯吡格雷＋阿　司匹林组的９０ｄ时左室射血分数（ＬＶＥＦ）高于阿司匹林　组，差异有统计学意义（Ｐ＜０．０５），氯吡格雷＋阿司匹林　组再闭塞率低于阿司匹林组，差异有统计学意义（Ｐ＜　０．０５），氯吡格雷＋阿司匹林组血管开通率高于阿司匹林　组，差异无统计学意义（Ｐ＞０．０５）。研究结果表明，氯吡　格雷联合阿司匹林近期和远期疗效优于单纯使用阿司　匹林　。　２．３血小板膜糖蛋白ＩＩｂ／Ⅲａ受体拈抗剂　血小板膜糖蛋白Ⅱｂ／ＩＩＩａ受体拮抗剂是目前认为最强　的一种抗血小板聚集药物。韩国学者ｋｉｍ在急性心肌梗死　植入血小板糖蛋白Ⅱｂ／ＨＩａ受体阻滞剂（阿昔单抗），涂层　支架的临床结果中表明ＡＭ　Ｉ患者植入阿昔单抗涂层支架是　安全、有效、无支架血栓形成的治疗方法　。　３抗凝治疗　张国强在低分子肝素与普通肝素治疗急性心肌梗死１０５　例临床疗效分析中表明与普通肝素组比较，低分子肝素组　心电图明显改善，心律失常发生率、１ｄ内再梗死率、不良　反应发生率降低（Ｐ均＜０．０５）。研究结果表明皮下注射低　分子肝素治疗ＡＭＩ是安全、有效　。　４他汀类药物　对早期急性心肌梗死患者给予他汀类药物治疗能改善　生活质量，其不仅具有调脂的作用，还具有抗炎、稳定斑　块的作用　。李蓉等在早期他汀类药物治疗对急性心肌梗　死患者的益处中得出，他汀类药物治疗组院内死亡率、ＣＫ　和ＣＫ—ＭＢ的峰值降低，进展为充血性心力衰竭（ＣＨＦ）　的风险降低。结果表明对急性心肌梗死患者在一般治疗的　基础上早期应用他汀类药物治疗可获得很大的益处，且安　全、可靠　。　５其他药物　Ｂ受体阻滞剂能抵抗心律失常、减少梗死面积、降低　心肌耗氧量及抑制重构　。硝酸酯类药物应运用早期的急　性心肌梗死治疗中，其能缩小梗死面积、降低病死率。长　效的制剂则不建议运用早期¨　。血管紧张素转化酶抑制剂　与血管紧张素Ⅱ受体阻滞剂能改善心肌重构，缓解左室的　

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系统性红斑狼疮治疗药物研发进展

作者：马培奇

来源：《上海医药》2009年第09期

马培奇编译

中图分类号：R979.9

文献标识码：A

文章编号：1006-1533(2009)09-0416-03

1 背景

系统性红斑狼疮是一种复杂的慢性、自身免疫疾病，可累及皮肤、关节、心脏、肺、血液、肾甚至脑。系统性红斑狼疮主要影响非洲一加勒比人、亚洲人和西班牙裔人，而高加索人(白种人)受其影响的程度则较小。系统性红斑狼疮因症状表现不一且有时与其它疾病症状相似，加之目前又无特定诊断方法，故在临床上难以及时诊出。

诊断困难和缺乏适当的流行病学研究也使得人们难以确切知晓系统性红斑狼疮的发病率。比如，美国狼疮基金会认为，系统性红斑狼疮在美国影响到150万～200万人。但某些设计较为严谨的流行病学研究结果却指出，系统性红斑狼疮实际仅影响到约30万美国人。本文采用相对保守的估计，2008年美国至少有24万系统性红斑狼疮患者，而全球七大药物市场即美国、法国、德国、英国、意大利、西班牙和日本这七个国家同年系统性红斑狼疮的合计患者数为43万人左右。

目前临床在系统性红斑狼疮的诊断和治疗方面均存在极大的客观需求。不过，尽管现有疗法缺乏特异性并常会引起相当大的副反应，但美国FDA数十年来却没有批准过任何新的系统性红斑狼疮治疗药物。究其原因，一方面是由于系统性红斑狼疮具异质性和突发性，使得在临床试验中评价药物的疗效有相当困难；另一方面，药政当局缺乏明确的研究指南和审批要求，以致不少制药公司知难而退，少有投入。好在随着最近有关自身免疫疾病生物学知识的拓展以及对系统性红斑狼疮发病机理的更深了解，制药界重又开始关注系统性红斑狼疮治疗领域。现在开发中的系统性红斑狼疮治疗药物还包括一些以该疾病的不同亚型为治疗目标的药物，特别是与更严重的系统性红斑狼疮相关肾病——狼疮性肾炎和影响皮肤并有多样临床表现的皮肤系统性红斑狼疮治疗药物。 龙源期刊网