PD1和PDL1在卵巢癌中的研究进展

PD-1/PD-L1抑制剂在肿瘤细胞免疫治疗中的研究进展作者：王丽岳斯琦庄鑫高田乙侯毅鞠来源：《中国科技纵横》2019年第13期摘要：程序性死亡受体-1（PD-1）与其配体，即程序性死亡受体配体-1（PD-L1）结合，参与机体的特异性免疫，通过抑制T细胞和B细胞的活性與增殖，从而遏制细胞免疫反应，对肿瘤细胞的免疫逃脱起到媒介作用，最终促进肿瘤细胞的增殖。

本文将着重介绍PD-1/PD-L1抑制剂在肿瘤细胞免疫治疗中的研究进展。

关键词：PD-1/PD-L1抑制剂;肿瘤细胞;免疫治疗中图分类号：R730.51 文献标识码：A 文章编号：1671-2064（2019）13-0202-02近几年，PD-1/PD-L1抑制剂在免疫治疗方面被广泛应用于肿瘤治疗，尤其对黑色素瘤、消化系统肿瘤和非小细胞肺癌（NSCLC）等恶性肿瘤的抑制效果显著，为治疗复发性恶性肿瘤提供新思路。

与传统用于杀灭肿瘤细胞的放射治疗和化学疗法相比，PD-1/PD-L1在缓解疾病和防止肿瘤扩散方面的效果更好，甚至能达到完全治愈。

本文将对肿瘤细胞免疫逃逸机制做以简单介绍，着重描述目前临床上普遍应用的PD-1/PD-L1抑制剂，希望为临床免疫治疗研究提供相关参考。

1 PD-1/PD-L1的结构1.1 PD-1的结构程序性死亡受体-1，也称为CD279，是一种重要的联合抑制剂受体，是免疫细胞表面的I 型跨膜免疫球蛋白受体。

它主要存在于免疫细胞的表面，如活化的淋巴细胞、巨噬细胞和自然杀伤细胞。

并作为免疫检查点，预防和维持免疫系统的相对稳定。

在癌症发生过程中，机体免疫系统被抑制，导致肿瘤细胞逃逸，引起杀伤性T细胞的免疫应答[1]。

1.2 PD-L1的结构程序性死亡受体-1的配体分别为PD-L1和PD-L2（程序性死亡受体配体-2），PD-L2又称B7-H2或CD273只在巨噬细胞、DC细胞和肥大细胞中表达出来。

PD-L1是首要配体，也称为CD274或B7-H1，是Ⅰ型跨膜蛋白，在各种造血细胞以及一些非造血细胞膜表面普遍表达[2，11]。

PD—1／PD—L1信号通路在恶性肿瘤免疫治疗中的作用恶性肿瘤是目前一组严重威胁人类健康和生命的疾病，其发病率和死亡率有不断上升的趋势。

免疫治疗是除手术、化疗、放疗之外一项重要的抗肿瘤治疗方式，它可通过刺激机体免疫系统提高抗肿瘤免疫效应。

程序性死亡分子1（PD-1）和程序性死亡分子1配体（PD-L1）这两个免疫检查分子，通过抑制T 细胞免疫与肿瘤的发生、发展密切相关，目前在部分恶性肿瘤即黑色素瘤、非小细胞肺癌（NSCLC）、肾癌、膀胱癌治疗中有重要临床意义。

PD-1/PD-L1信号通路的激活可降低T细胞的免疫功能从而使肿瘤发生免疫逃逸，而阻断此通路则可以增强机体内源性的抗肿瘤免疫效应。

目前临床试验显示免疫检查点阻滞剂抗PD-1、抗PD-L1抗体在肿瘤免疫治疗中有较好的疗效性及安全性。

本综述旨在回顾及总结近年来PD-1/PD-L1信号通路及其阻滞剂在部分恶性肿瘤治疗中的研究进展。

[Abstract] Malignancy is a group of diseases which have serious threat to human health and in recent years its morbidity and mortality has a rising trend. Immunotherapy is an important way of anti-tumor therapy，in addition to surgery，chemotherapy and radiotherapy. It can stimulate the body’s immune system to improve the anti-tumor immune effects. Study had been reported that immune checkpoint molecules，including programmed death-1 （PD-1）/PD-ligand （L）1 axis，are closely related with cancer generation and development，by inhibiting T cell immune and play a key role on clinical significance of malignancy，including Melanoma Non-small cell lung cancer （NSCLC），Renal cell carcinoma （RCC），Bladder cancer. Activation of PD-1/PD-L1 pathway contributes to tumor immune escape，and block PD-1/PD-L1 pathway can enhance endogenous antimuor immunity. Currently increasing clinical trials suggested that immune checkpoint inhibitors，including anti-PD-1 and anti-PD-L1 monoclonal antibodies turned out to be beneficial and safe in malignancy. This artical provides a review on the progress of PD-1/PD-L1 pathway and immune checkpoint inhibitors in some malignancy.[Key words] Malignancy；T cell immune；Programmed death 1；Programmed death 1 ligand；Immuno-therapy；Checkpoint inhibitors恶性肿瘤严重威胁人类的健康，其病因、发病机制、临床表现、治疗方法等十分复杂，随着肿瘤学、免疫学及分子生物学发展的交叉渗透，免疫治疗为恶性肿瘤治疗带来了新希望。

PD1抑制剂卡瑞利珠单抗在晚期恶性肿瘤中的应用进展一、本文概述随着生物技术的飞速发展和对肿瘤免疫学的深入研究，免疫治疗已成为恶性肿瘤治疗领域中的热点和前沿。

其中，PD1抑制剂作为一种新型的免疫疗法，其独特的作用机制和显著的疗效引起了广泛关注。

卡瑞利珠单抗作为我国自主研发的PD1抑制剂，已经在晚期恶性肿瘤治疗中展现出广阔的应用前景。

本文旨在全面综述卡瑞利珠单抗在晚期恶性肿瘤中的应用进展，以期为临床医生和研究者提供有益的参考。

我们将首先简要介绍PD1抑制剂及卡瑞利珠单抗的基本概念和作用机制，然后重点分析卡瑞利珠单抗在晚期恶性肿瘤治疗中的临床试验数据、疗效及安全性，最后探讨其未来的发展方向和面临的挑战。

二、PD1抑制剂的作用机制PD1（Programmed Death 1）是一种表达在活化的T细胞表面的抑制性受体，其主要配体PD-L1（Programmed Death Ligand 1）和PD-L2在多种肿瘤细胞及肿瘤浸润免疫细胞中表达。

在正常的免疫反应中，PD1/PD-L1通路通过抑制T细胞的过度活化，防止自身免疫性疾病的发生。

然而，在肿瘤微环境中，肿瘤细胞利用PD1/PD-L1通路逃避免疫监视和攻击，形成免疫逃逸。

PD1抑制剂是一类能够特异性结合PD1或PD-L1，从而阻断PD1/PD-L1通路的免疫疗法。

卡瑞利珠单抗（Camrelizumab）作为一种PD1抑制剂，其作用机制是通过与T细胞表面的PD1结合，阻止PD1与PD-L1和PD-L2的相互作用，从而解除对T细胞的抑制，恢复T细胞的抗肿瘤活性。

卡瑞利珠单抗还能促进T细胞的增殖和分化，增强T细胞对肿瘤细胞的杀伤能力。

在晚期恶性肿瘤中，肿瘤细胞往往通过多种机制逃避免疫攻击，其中PD1/PD-L1通路是关键的免疫逃逸途径之一。

因此，卡瑞利珠单抗等PD1抑制剂的应用，能够重新激活患者的免疫系统，增强机体对肿瘤细胞的免疫应答，从而达到治疗肿瘤的目的。

肿瘤免疫治疗中PD—1／PD—L1抑制剂的研究进展程序性死亡因子-1（PD-1）及其配体PD-L1抑制剂通过阻断PD-1与PD-L1的结合而使负向调控信号受阻，导致T细胞恢复活性，从而增强免疫应答。

目前已被批准上市的靶向PD-1/PD-L1药物主要有Nivolumab、Pembrolizumab、Atezolizumab等，临床研究结果显示PD-1/PD-L1抑制剂单药或联合ipilimumab 治疗黑色素瘤、二线治疗PD-L1阳性的晚期非小细胞肺癌均有明确的效果，同时，应用于治疗乳腺癌、头颈癌、胃癌、尿路上皮癌、淋巴瘤等恶性肿瘤的临床试验正积极展开。

目前PD-1/PD-L1抑制剂存在潜在的严重不良反应、治疗模式难以确定、疗效难以评价和价格昂贵等问题。

本研究主要对PD-1/PD-L1抑制剂的作用机制、现况及其在不同肿瘤治疗中的应用效果进行综述，指出存在的问题，为后续研究和政府相关政策制定提供部分思路和依据。

[Abstract] Programmed cell death-1（PD-1）and its ligand PD-L1 inhibitors can inhibit PD-1 and PD-L1 combination to block negative control signals，leading to activity of T cells and enhancement of immune responses. Targeted PD-1/PD-L1 drugs currently approved for marketing include Nivolumab，Pembrolizumab，Atezolizumab，etc. Clinical studies have shown that PD-1/PD-L1 inhibitors have a definite effect on monotherapy or combined with ipilimumab for the treatment of melanoma and second-line treatment PD-L1 positive advanced non-small cell lung cancer. At the same time，clinical trials for the treatment of breast cancer，head and neck cancer，gastric cancer，urothelial cancer，lymphoma and other malignancies are actively underway. At present，PD-1/PD-L1 inhibitors have some problems such as potential serious adverse reactions，uncertain treatment model，difficult to evaluate efficacy and expensive price. This article mainly reviews the action mechanism and current situation of PD-1 and PD-L1 inhibitors as well as their application in the treatment of various tumors，points out the problems existing in the current research，and provides some ideas and basis for follow-up research and government related policy formulation.[Key words] Tumor；Immunotherapy；Programmed cell death-1；Programmed cell death-L1作为目前肿瘤治疗领域中最具前景的研究方向之一，肿瘤免疫治疗通过增强机体抗肿瘤免疫功能来抑制和杀伤肿瘤细胞。

PD-1、PD-L1抑制剂治疗晚期卵巢癌安全有效医脉通编译整理，转载请务必注明出处。

依据2015年ASCO年会上展示的2项研究的结果，针对PD-1和PD-L1的单克隆抗体对于既往治疗过的进展期卵巢癌显示出抗癌活性。

这一结果令人振奋。

医脉通对此进行了报道。

在第一个Ib期研究中，PD-L1抑制剂avelumab显示出其在治疗难治性未经过选择的卵巢癌患者具有有效性和低毒性。

此外，另一项Ib期研究显示，PD-1抑制剂pembrolizumab治疗深度治疗后PD-1阳性的的患者有效。

Avelumab治疗的客观缓解率（RECIST标准）是10.7% (95% CI, 4.7-19.9)，中位随访时间为5个月。

pembrolizumab客观有效率是11.5% (95% CI, 2.4-30.2)，中位随访时间为11月。

在2项研究中副反应轻微可控。

Avelumab治疗未筛选患者在这项Ib期研究中，75名患有难治性或复发性卵巢癌的患者接受了静脉注射avelumab治疗（剂量10 mg/kg，每2周）。

中位年龄62岁。

患者病理类型主要为浆液性(70.7%)，大多数治疗3次以上（68%）。

PD-L1阳性不是入组本研究的必须条件。

研究主要终点评估药物安全性和耐受性，次要结局为客观缓解率、无进展生存期、PD-L1状态。

反应依据RECIST和免疫相关缓解标准(irRC)。

病情稳定率为44%，疾病控制率为54.7%。

中位治疗持续时间为12周，中位起效时间为9周。

中位疗效持续时间为21周，其中62.5%患者疗效持续。

Mary "Nora" L. Disis, MD来自弗雷德哈钦森癌症研究中心和西雅图癌种护理联盟的项目负责人Mary "Nora" L. Disis （MD，医学肿瘤学专家）在报告时说道，“尽管依据免疫相关缓解标准的结果评价仍在进行，但可以发现某些患者出现了假性进展”。

14.7%的患者肿瘤缩小≥30%，包括2名透明细胞癌患者。

PD-1/PD-L1抑制剂在肿瘤免疫治疗中的应用进展发布时间：2021-07-07T15:46:13.227Z 来源：《医师在线》2021年3期作者：王丽亮[导读] PD-1/PD-L1抑制剂在肿瘤免疫治疗中的应用进展王丽亮（天津医科大学总医院；天津300000）摘要：肿瘤免疫治疗是目前肿瘤治疗的主要方向，其中程序性死亡受体1（programmed death receptor 1，PD-1）/程序性死亡配体1（programmed death ligand 1，PD-L1）就是一种重要的免疫检查点。

PD-1/PD-L1信号通路可以有效地发挥抑制T细胞增殖和功能，推进肿瘤的进一步发展，所以通过PD-1/PD-L1抑制剂可以有效的治疗肿瘤疾病。

根据相关研究表明，PD-1抑制剂在经典霍奇金淋巴瘤的治疗中具有较高的成果，另外针对其他恶性肿瘤疾病的临床研究也在逐渐发展当中。

本文主要针对PD-1/PD-L1抑制剂在肿瘤免疫治疗中的应用进展进行了分析，以下为具体内容。

关键词：PD-1/PD-L1抑制剂；肿瘤；免疫治疗PD-1也可以被称之为CD279，属于一种Ⅰ型跨膜蛋白，其主要配体是PD-L1和PD-L2。

其中PD-1/PD-L1是临床研究最广泛的免疫检查点。

其中PD-1和PD-L1在多种肿瘤中都表现为高表达的情况，因此与患者疾病的预后以及治疗也有着密切的联系。

通过PD-1/PD-L1信号通路抑制T细胞增殖及功能，会忽视免疫系统的作用，从而促进肿瘤的进一步发展。

由于肿瘤疾病中均会表现为PD-1/PD-L1 通路异常，因此通过PD-1/PD-L1 抑制剂治疗肿瘤疾病也成了临床新型的治疗方式和研究方向。

一、PD-1/PD-L1PD-1属于一种免疫细胞的共抑制分子，在T细胞受体CD28家族当中，属于一种Ⅰ型跨膜蛋白。

其中胞外区主要由一个单一的IgV 样域组成。

其中胞质区中有一个免疫受体酪氨酸抑制基序和一个免疫受体酪氨酸转化基序。

PD-1/PD-L1在肿瘤细胞中的研究进展摘要：程序性死亡受体1(PD-1)与表达在肿瘤细胞表面的配体PD-L1结合后，发挥负性调控作用，通过抑制抗原受体的信号，抑制T、B细胞的激活、分化和增殖，诱导特异性细胞毒性T淋巴细胞(CTL)凋亡，在肿瘤细胞逃逸机体免疫监控过程中发挥重要作用。

通过对于PD-1及其信号通路传导的深入认识，针对阻断PD-1和PD-L1信号通路的抑制剂也不断进入临床试验，为肿瘤患者带来福音。

关键词：PD-1 PD-L1 肿瘤细胞免疫逃逸免疫抑制剂人体的免疫系统在控制肿瘤发生的过程中起着关键作用。

程序性死亡分子1(PD-1)是一个重要的免疫细胞活化的负调控分子，可通过与其配体PD-L1和PD-L2的结合而发挥免疫抑制[1]。

肿瘤免疫逃逸的机制包括：肿瘤细胞表面MHC-I 类分子的表达下调，缺少免疫共刺激分子，分泌免疫抑制性细胞因子，表达死亡配体或表达抑制性配体[2]。

许多肿瘤细胞系及肿瘤细胞高表达PD-L1分子，其与淋巴细胞表面的PD-1分子结合后，削弱了机体的抗肿瘤免疫应答[3]，从而导致肿瘤免疫逃逸的发生。

一．肿瘤的特征肿瘤起源于克隆性增殖的异常细胞，在致癌突变的驱使下，这些细胞经过筛选与进化，获得癌细胞的标志性特征。

经典的特征包括：持续的增殖信号，逃避生长抑制调控，抗细胞凋亡，无限复制能力，血管新生，侵袭和转移，细胞能量代谢重编程以及免疫逃逸[4]。

二．PD-1/PD-L1的生物学特性1.PD-1的结构及其表达程序性死亡受体1(PD-1)是Ishida[5]等人通过消减杂交技术于1992年发现的。

PD-1是CD28家族成员，其编码由288个氨基酸残基组成的50~55KD的免疫球蛋白超家族I型跨膜糖蛋白，由胞外区、跨膜区和胞内区组成[6]，其结构与CTLA4、CD28和ICOS有21%~33%的同源性[7]。

胞外区由免疫球蛋白IgV结构域组成，在其与配体结合中发挥重要作用；胞内区包含两个酪氨酸残基，N-末端参与构成免疫受体酪氨酸抑制基序(ITIM)，在免疫应答中发挥负性调节作用[8]，C-末端参与构成免疫受体酪氨酸转换基序(ITSM)[9]。

肿瘤免疫疗法之PD1/PDL1通路抑制剂肿瘤免疫疗法是当前肿瘤治疗领域中最具前景的研究方向之一，各大药企纷纷寻求与其他公司合作研发肿瘤免疫相关治疗方法。

初步的临床试验结果表明其治疗有效率非常高，《Science》杂志也将肿瘤免疫疗法评为2013年十大科学突破第一位。

1. 理论背景目前，针对PD1/PDL1通路抑制剂的研究受到了特别的关注。

T细胞的激活需要两个信号，第一信号是TCR接收APC的MHC呈递的抗原信息，第二信号是来自细胞表面的一系列受体、配体，有共刺激信号(co-stimulatory)和共抑制信号(co-inhibitory)两类，分别行使正向、负向调节功能，这些第二信号也叫免疫检查点(immune checkpoint)。

两条经典的共抑制信号通路有B7H1/B7DC-PD1和B7.1/B7.2/B7H2-CTLA4。

PD1(programmed death-1)最初是在凋亡的T细胞杂交瘤中得到的，由于其和细胞凋亡相关而被命名为程序性死亡-1受体。

PD1受体表达于T细胞表面和初级B细胞表面，在这些细胞的分化和凋亡中发挥作用。

PD-1有两个配体，分别是PD-L1(B7-H1)和PD-L2(B7-DC) ，属于B7家族蛋白。

PD-L1蛋白广泛表达于抗原提呈细(APCs)、活化T、B细胞、巨噬细胞、胎盘滋养层、心肌内皮和胸腺皮质上皮细胞。

PD-L1与T细胞上的受体PD1相互作用，在免疫应答的负性调控方面发挥着重要作用。

在许多人类肿瘤组织中均可检测到PD-L1蛋白的表达，肿瘤部位的微环境可诱导肿瘤细胞上的PD-L1的表达，表达的PD-L1有利于肿瘤的发生和生长，诱导抗肿瘤T细胞的凋亡。

2. 已上市免疫检查点药物共抑制信号通路既可以由CTLA4介导，也可以由PD1介导。

第一个针对CTLA4通路的anti-CTLA4单抗Ipilimumab(易普利姆玛，伊匹单抗)，商品名Yervoy，由BMS公司开发，于2011年3月或美国FDA批准上市，用于治疗不可切除的或转移黑色素瘤，在研的是适应症包括非小细胞肺癌、肾癌。