卵巢癌相关细胞信号通路研究进展
首都医科大学附属朝阳医院妇产科程玉珊张震宇刘崇东
【摘要】随着对肿瘤细胞信号转导通路研究的不断深入，人们对卵巢癌细胞内外复杂的信号转导机制及其对卵巢癌的发生、发展、转移和复发等的作用及影响有了更进一步的了解，必将促进卵巢癌诊断与治疗的革新。
【关键词】卵巢癌；信号转导通路
Expression of the signal pathway in ovarian cancer
Yu shan cheng,zhenyu zhang，chongdong liu
( Beijing chaoyang Hospital,The capital medical university,Beijing,China) Abstract:The regulation of cell growth and survival can be subverted by a variety of genetic defects that alter transcriptional programs normally responsible for controlling cell number.As the study of the signal pathway in varian cancer becomes more and moer deeper,people know much about signal pathways, occurrence, development,metastasis and recurrence role of ovarian cancer, it will promote the innovation of diagnosis and treatment in ovarian cancer .
Key words: ovarian neoplasms signal pathway
细胞外各种刺激通过细胞因子等介质与相应受体结合后诱发细胞内外环境改变，进而导致细胞生物学行为发生改变，由此构成了细胞信号传导系统。信号通路异常可刺激细胞快速增殖、无限生长或凋亡抑制而导致肿瘤发生。现在比较公认的癌变发生模式是多基因突变、多因素、多途径、多步骤的过程，这一复杂的过程涉及到多条细胞信号传导通路的异常。
因此，研究和阐明肿瘤侵袭转移的分子机制和信号传导通路具有重要的意义。本文就现阶段与卵巢癌发生发展相关的一些信号转导通路，如Wnt、MAPK、Hedgehog(Hh)、Notch等信号转导通路方面的研究进展进行简要的综述。
1.Wnt信号通路Wnt信号通路主要参与细胞的增殖、分化、凋亡与抗凋亡等。目前, 大量研究表明Wnt信号通路与肿瘤发生、发展等密切相关[1]。当Wnt信号调控异常时，正常细胞将发生恶性转化导致肿瘤发生。此途径的改变在大肠癌中的作用已较明确，在其他恶性肿瘤如乳腺癌、食管癌、结直肠癌、恶性黑色素瘤、白血病、前列腺癌、子宫内膜癌、原发性肝癌、甲状腺癌、胰腺癌等中的改变也
显示出其重要意义[2]。
1.1 Wnt信号通路的作用机制Wnt作用机制有两种：经典途径和非经典途径。经典Wnt途径, 即Wnt-β-catenin/TCF(T-cell factor)信号通路,是最常见且研究得较为透彻的Wnt信号通路。β-catenin在细胞质内积累并转移至细胞核内, 继而与转录因子TCF/LEF相结合, 激活Wnt信号通路[3]。在正常成熟细胞中，Wnt通路处于关闭状态。在没有Wnt信号刺激的情况下β-catenin维持细胞内低水平状态[4]。至今非经典Wnt途径在癌症中的具体作用并不清楚[5]。
1.2 Wnt信号通路与卵巢癌Wnt信号通路的异常活化多见于生殖系统肿瘤，研究表明，Wnt/β-catenin通路不仅在卵巢发育过程中起到了关键性的作用[6]，而且对正常卵泡的发育以及卵巢的功能可以产生影响[7]。
人们在许多卵巢癌中观察到β-catenin浆核累积现象，提示在卵巢癌中存在β-catenin/TCF通路的异常活化。已有研究结果表明，约三分之一的内膜型卵巢癌有β-catenin的胞核累积。Rask[8]等的研究表明，β-catenin的异位表达在卵巢子宫内膜样癌的比例显著高于正常卵巢及上皮源性良性肿瘤，并且在子宫内膜癌、宫颈癌、前列腺癌中也检测到不同比例的β-catenin胞核累积。
2.丝裂原活化蛋白激酶信号转导通路丝裂原活化蛋白激酶(mitogen_activated protein kinase ,MAPK)信号转导通路是哺乳动物细胞内广泛存在的一类丝/苏氨酸蛋白激酶，参与细胞的多种生物学行为, 包括基因的转录、细胞的分化及增殖、细胞周期调控以及导致细胞恶性转化等，与肿瘤细胞的发生、侵袭及化疗耐药等有重要关系[9]。有报道指出，一些恶性肿瘤中MAPK呈高度活化：MAPK活性在结直肠腺瘤和癌中均下调，但癌中MAPK的活性高于腺瘤，说明MAPK可能参与肿瘤进展[10]。Hsiao通过体内和体外实验证明，在肿瘤细胞侵袭和转移的过程中，MAPK信号通路可能是起重要作用的信号通路[11]。
2.1丝裂原活化蛋白激酶信号转导通路的作用机制MAPK信号转导通路是非常保守的信号转导通路,在真核细胞已经确定出4条MAPK信号传导通路，ERK(extra cellular signal regulated kinase)，JNK (c-Jun-N-terminal kinase),p38(p38 mitogen activated protein kinase),和ERK5(extra cellular regulated kinase 5)。在信号转导过程中, 3种MAPK ( ERK、JNK 和p38 )信号通路所调节的细胞反应有所不同：持续活化的ERK1/2途径有助于肿瘤细胞的生长；而JNK和p38的活化则可引起肿瘤抑
制, 诱导肿瘤细胞的凋亡。MAPK级联反应激活后可参与细胞的多种生物活性, 如调节基因转录, 诱导细胞凋亡或维持细胞存活、恶性转变及调节细胞周期等[12]。目前已知这些级联反应可以改变肿瘤相关基因的表达[13]。该通路的激活在细胞增殖失控引起的肿瘤发生中起着重要的作用[14]。
2.2丝裂原活化蛋白激酶信号转导通路与卵巢癌近年来研究发现，与正常卵巢组织及良性卵巢病变相比，卵巢癌细胞中丝裂原活化蛋白激酶(mitogen activated protein kinase，MAPK)信号转导通路明显升高[15]。现已知90%的卵巢上皮性癌有雌激素(E)受体表达，E可以降低卵巢肿瘤细胞的生长能力，但确切机制目前尚不清楚。阻断MAPK信号通路，可抑制雌激素依赖性妇科肿瘤如子宫内膜癌、卵巢癌细胞的增殖。已有研究表明，在卵巢癌细胞中MAPK级联可以被顺铂、TNF(肿瘤坏死因子) 和GnRH 促性腺激素释放激素等激活和调节[16]。Suga[17]等应用MEK抑制剂U0126阻断Ras/ERK/ER通路后，卵巢癌细胞株增殖受到抑制产生细胞凋亡。研究显示，FSH 和LH可以通过ERK1/2通路的激活上调表皮生长因子受体，进而促进卵巢上皮肿瘤细胞的增殖和潜在致癌性的发展[18-19]。Kim等[20]以GnRH 处理卵巢癌细胞，结果也证实GnRH-II和GnRH-I与GnRH-I受体结合抑制细胞增殖的作用与ERK1/2和p38通路的激活有关。以上这些实验均表明卵巢癌生长、增值等均与MAPK信号通路的异常活化有关。
有研究表明卵巢癌患者的腹膜间皮细胞可以分泌自分泌调节子LPA(溶血磷脂酸)，它可以通过ERK1/2通路的活化从而促进卵巢上皮性肿瘤细胞的迁移和侵袭[21]。肿瘤细胞分泌的内皮素1可以导致ERK1/2的磷酸化并触发细胞的有丝分裂，从而导致肿瘤细胞的增殖[22]。MAPK信号转导通路可以参与雌激素及多种细胞因子对卵巢癌的发生、增殖及凋亡、侵袭及转移作用。
MAPK信号转导通路的活化还可以诱导各种细胞因子的产生，细胞因子被分泌后又可以作用于自身或其他细胞，细胞因子和MAPK的这种循环作用可能在卵巢肿瘤细胞的增殖、凋亡、侵袭及转移方面有不同的调节作用。
3. Hedgehog信号通路Hedgehog(Hh)基因于1980年首先由Nusslein-V olhard C筛选可能引起果蝇突变的基因时发现[23]。Hh信号通路在器官发育、胚胎的发育、成熟组织的稳态及肿瘤的发生和发展中具有重要意义。在体外及动物实验中已证实，活化的Notch1可使正常细胞向恶性转化，在一些常见的恶性肿瘤(如基底细
