黑素瘤缺乏因子2诱导的固有免疫在慢性乙型肝炎发病机制中的作用

《黑素瘤缺乏因子2抗产气荚膜梭菌感染的作用及其机制研究》篇一一、引言黑素瘤是一种常见的皮肤恶性肿瘤，其发病机制复杂多样，涉及多种基因和免疫因素的参与。

近年来，研究发现黑素瘤缺乏因子2（MLF-2）在肿瘤免疫应答中具有重要作用。

产气荚膜梭菌是一种常见的肠道菌群，但在某些情况下，其过度繁殖可能引发感染。

本文旨在探讨黑素瘤缺乏因子2在抗产气荚膜梭菌感染中的作用及其机制，为临床治疗提供新的思路。

二、黑素瘤缺乏因子2与免疫应答黑素瘤缺乏因子2（MLF-2）是一种免疫调节因子，在肿瘤免疫微环境中发挥着重要作用。

它通过调节免疫细胞的活性、分化和凋亡等过程，影响机体的免疫应答。

在黑素瘤等肿瘤中，MLF-2的表达水平往往降低，导致机体免疫功能下降，从而促进肿瘤的生长和扩散。

三、产气荚膜梭菌感染与疾病产气荚膜梭菌是一种常见的肠道菌群，其在正常情况下对机体无害。

然而，当机体免疫力下降或肠道微生态失衡时，产气荚膜梭菌可能过度繁殖，引发感染。

产气荚膜梭菌感染可引起多种疾病，如肠道炎症、腹膜炎、败血症等，严重威胁患者的生命健康。

四、黑素瘤缺乏因子2抗产气荚膜梭菌感染的作用研究发现，黑素瘤缺乏因子2在抗产气荚膜梭菌感染中发挥重要作用。

MLF-2能够调节免疫细胞的活性，促进免疫细胞对产气荚膜梭菌的杀伤作用。

此外，MLF-2还能够调节肠道微生态，维持肠道菌群平衡，从而抑制产气荚膜梭菌的过度繁殖。

因此，提高MLF-2的表达水平可能有助于抵抗产气荚膜梭菌感染，减轻肠道炎症和全身性感染症状。

五、作用机制研究1. 调节免疫细胞活性：MLF-2通过与免疫细胞表面的受体结合，调节免疫细胞的活性、分化和凋亡等过程。

在产气荚膜梭菌感染时，MLF-2能够促进免疫细胞对病原菌的杀伤作用，从而减轻感染症状。

2. 维持肠道微生态平衡：MLF-2能够调节肠道微生态，促进有益菌群的生长和繁殖，抑制有害菌群的过度繁殖。

在产气荚膜梭菌感染时，MLF-2能够维持肠道菌群平衡，从而减轻肠道炎症和全身性感染症状。

• 60 •中_美容整形外科杂志202丨年1月第32卷第1期Chin J Aes丨h Plast Surg，Jan 2021 \ 〇l. 32 No. 1•综述.黑色素瘤的治疗进展陈珂欣吴敏靓王宇钟薛春雨【摘要】黑色素瘤是一种致死性较高的皮肤恶性肿瘤,易广泛转移且存在多种突变。

在全球范围内发病率持续上升。

尽管 进行了广泛的基础和临床研究，但黑色素瘤的治疗选择仍然十分有限，且疗效不佳：常规的放疗、化疗等辅助治疗因为敏感度差，毒副作用强而限制了其临床应用。

近年来由于免疫学及分子生物学的重大进展，免疫疗法及靶向治疗等方面有了重大突破,患者的生存率也显著提高，外科治疗和非手术治疗的关系也愈加密切：现对近年来黑色素瘤治疗方面的研究进展作一综述【关键词】黑色素瘤;手术治疗;免疫治疗;靶向治疗黑色素瘤是一种来源于转化黑素细胞的恶性肿瘤，发病率在全球范围内持续上升尽管黑色素瘤与其他皮肤癌相比并不常见，伹其致命性更强，约占皮肤癌相关死亡病例的73%1死亡的主要原因是广泛转移到淋巴系统和其他重要器官|3]。

皮肤黑色素瘤（cutaneous m elanom a,C M)的丨~IV期 5年生存率分别为97%(I A期）、84%(I B期）、68%(I I期）、55%(111期）J7%(IV期P。

黑色素瘤也可能发生在任何正常黑素细胞出现的非皮肤部位，包括眼部、胃肠道、泌尿生殖系统和鼻咽部等I":,C M主要有4种亚型，分别为浅表播散型、结节型、恶性雀斑样痣型和肢端雀斑样痣型；西欧高加索人种主要以浅表播散型为主（约占C M的70%而肢端雀斑样樣型黑色素瘤（arral lentiginous m elanom a,A L M)却在我国最为常见。

黑色素瘤预后极差，早期易转移，除化疗外,生物治疗、皮肤导向治疗和放疗是其他广泛应用于黑色素瘤治疗的辅助疗法。

然而，由于敏感度差、毒副作用强、抗药性强，这些治疗方法的疗效有限，需要探索新型有效的方法来应对逐渐进展的黑色素瘤。

细胞焦亡在胃癌中的生物学作用研究进展细胞焦亡是由Gasdermin（GSDM）家族蛋白诱导的程序性细胞死亡，表现为细胞质膜形成膜孔，细胞膜破裂，内容物释放。

在形态学特征上，发生焦亡的细胞和凋亡一样可出现DNA 损伤、核固缩，但细胞核较凋亡保持完整，DNA 损伤程度较凋亡低，TUNEL 染色呈阳性。

其次，细胞焦亡过程中会形成质膜孔隙，导致细胞肿胀和渗透溶解，大量炎症因子释放。

随着研究的深入，细胞焦亡在癌症中的生物学作用日益凸显。

本文基于细胞焦亡的分子机制及胃癌与细胞焦亡的相关研究探讨该生物学过程在胃癌中的作用，为胃癌的治疗提供新的思路。

一、细胞焦亡定义及机制细胞焦亡的定义从发现至今经过了多次变化。

细胞死亡命名委员会（NCCD）在2018 年将其修正为：一种依赖于Gasdermin 家族蛋白诱导细胞质膜形成膜孔的可调控的细胞死亡，通常但不总因炎症性Caspase 的活化而完成。

细胞焦亡涉及几个关键组分：炎症小体、Caspase 家族、Gasdermin 家族。

炎症小体是一种细胞内多蛋白信号复合物，通常围绕模式识别受体（pattern-recognition receptors，PRR）组装完成。

PRR 可识别胞内病原相关分子模式（pathogen-associated molecular patterns，PAMPs）、损伤信号（damage-associated molecular patterns，DAMPs）从而激活Caspase 家族蛋白诱导细胞焦亡。

PRR 家族通常包括Toll 样受体（Toll-like receptors，TLRs）、NOD 样受体（NOD-like receptors，NLRs）等，受体激活Caspase 家族蛋白诱导细胞焦亡，但若受体上不含Caspase 招募结构域（Caspase activation and recruitment domain，CARD），则另需通过（pyrin-like domain，PYD）结构域与含有CARD 结构域的凋亡相关斑点样蛋白（apoptosis-associated speck-like protein containing a caspase recruitment domain，ASC）结合，最终通过CARD 结构域激活Caspase 家族蛋白诱导细胞焦亡。

RLR信号通路在病毒感染中作用机制研究进展李园园;史伟峰【摘要】固有免疫反应构成了机体免疫系统的第一道防线,在抵抗病毒感染的过程中发挥着重要作用.在此过程中宿主细胞通过模式识别受体(pattern recognition receptor,PRR)识别侵入的病原微生物的病原体相关分子模型(pathogen associated molecular pattern,PAMP),激活下游信号级联反应,诱导宿主细胞释放促炎症细胞因子及Ⅰ型干扰素,抑制病毒的复制及感染.其中,维甲酸诱导基因Ⅰ受体(RIG-Ⅰ like receptors,RLR)定位于胞浆,是识别胞浆中病毒RNA的主要受体,在抗病毒固有免疫反应起着非常重要的作用.本文就RLR信号通路在病毒感染中作用机制的研究进展作一综述.【期刊名称】《临床检验杂志》【年(卷),期】2014(032)011【总页数】4页(P852-855)【关键词】维甲酸诱导基因Ⅰ受体信号通路;病毒感染【作者】李园园;史伟峰【作者单位】常州市第一人民医院检验科,江苏常州213000;常州市第一人民医院检验科,江苏常州213000【正文语种】中文【中图分类】R392.1RLRs属于含有DExD/H-box 结构域的RNA 解旋酶家族(RNA helicase family),在大多数组织细胞中都能表达。

目前发现的RLRs家族成员主要有维甲酸诱导基因Ⅰ(retinoic acid-induced gene Ⅰ,RIG-Ⅰ )、黑色素瘤分化相关基因5(melanoma differentiation associated gene 5,MDA5)和LGP2(laboratory of genetics and physiology 2,LGP2)。

RIG-Ⅰ、MDA5和LGP2分别由925、1 025和678氨基酸残基组成，其中RIG-Ⅰ和MDA5均包含N端2个半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶激活和募集结构域(caspase activation and recruitment domain,CARD)、1个具有ATP酶活性的DExD/H-box解旋酶结构域和C端的1个阻遏子结构域(repressor domain,RD)，而LGP2则没有CARD结构域[1]。

综㊀㊀述ｃＧＡＳ￣ＳＴＩＮＧ通路的调控机制及其相关药物研究进展张旭飞ꎬ吴秀文综述ꎬ任建安审校㊀㊀[摘要]㊀鸟苷酸￣腺苷酸合成酶(ｃＧＡＳ)㊁干扰素基因刺激因子(ＳＴＩＮＧ)均为细胞内受体ꎬ参与细胞对双链ＤＮＡ的识别ꎮ由ｃＧＡＳ激活的ＳＴＩＮＧ通路是近年来研究较为热门的信号通路ꎬ可介导细胞自噬㊁细胞死亡ꎬ发挥促炎㊁抗病毒㊁抗肿瘤等多种效应ꎮ随着研究深入ꎬ对ｃＧＡＳ￣ＳＴＩＮＧ通路相关分子机制的了解逐渐增多ꎬ调控该通路有了较强的理论基础ꎮ鉴于ｃＧＡＳ￣ＳＴＩＮＧ通路参与多种病理生理学功能ꎬ故针对ｃＧＡＳ￣ＳＴＩＮＧ通路相关抑制剂㊁激动剂的研发具有潜在的临床应用价值ꎮ文章就ｃＧＡＳ￣ＳＴＩＮＧ通路的各调控位点及其相关抑制剂㊁激动剂进行综述ꎮ㊀㊀[关键词]㊀鸟苷酸￣腺苷酸合成酶ꎻ干扰素基因刺激因子ꎻ环化二核苷酸ꎻ抑制剂ꎻ激动剂㊀㊀[中图分类号]㊀Ｒ９１㊀㊀[文献标志码]㊀Ａ㊀㊀㊀[文章编号]㊀１００８￣８１９９(２０２１)０３￣０３０３￣０６㊀㊀[ＤＯＩ]㊀１０.１６５７１/ｊ.ｃｎｋｉ.１００８￣８１９９.２０２１.０３.０１７基金项目:国家自然科学基金(８１７７２０５２ꎬ８１８０１９７１)作者单位:２１０００２南京ꎬ南京医科大学金陵临床医学院(东部战区总医院)全军普通外科研究所[张旭飞(医学硕士研究生)㊁吴秀文㊁任建安]通信作者:任建安ꎬＥ－ｍａｉｌ:ｊｉａｎａｎｒ＠ｇｍａｉｌ.ｃｏｍＲｅｓｅａｒｃｈｐｒｏｇｒｅｓｓｏｎｔｈｅｍｅｃｈａｎｉｓｍａｎｄｒｅｌａｔｅｄｄｒｕｇｓｏｆｒｅｇｕｌａｔｉｎｇｃＧＡＳ￣ＳＴＩＮＧｐａｔｈｗａｙＺＨＡＮＧＸｕ￣ｆｅｉꎬＷＵＸｉｕ￣ｗｅｎｒｅｖｉｅｗｉｎｇꎬＲｅｎＪｉａｎ￣ａｎｃｈｅｃｋｉｎｇ(ＲｅｓｅａｒｃｈＩｎｓｔｉｔｕｔｅｏｆＧｅｎｅｒａｌＳｕｒｇｅｒｙꎬＪｉｎｌｉｎｇＨｏｓｐｉｔａｌꎬＮａｎｊｉｎｇＭｅｄｉｃａｌＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙ/ＧｅｎｅｒａｌＨｏｓｐｉｔａｌｏｆＥａｓｔｅｒｎＴｈｅａｔｅｒＣｏｍｍａｎｄꎬＰＬＡꎬＮａｎｊｉｎｇ２１０００２ꎬＪｉａｎｇｓｕꎬＣｈｉｎａ)㊀㊀[Ａｂｓｔｒａｃｔ]㊀ＢｏｔｈｃｙｃｌｉｃＧＭＰＡＭＰｓｙｎｔｈａｓｅ(ｃＧＡＳ)ａｎｄｓｔｉｍｕｌａｔｏｒｏｆｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎｇｅｎｅｓ(ＳＴＩＮＧ)ａｒｅｉｎｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒｒｅｃｅｐｔｏｒｓ.ＴｈｅＳＴＩＮＧｐａｔｈｗａｙａｃｔｉｖａｔｅｄｂｙｃＧＡＳｉｓａｍｕｃｈｐｏｐｕｌａｒｓｉｇｎａｌｉｎｇｐａｔｈｗａｙｉｎｒｅｃｅｎｔｙｅａｒｓꎬｗｈｉｃｈｃａｎｍｅｄｉａｔｅａｕｔｏｐｈａｇｙａｎｄｃｅｌｌｄｅａｔｈａｎｄｅｘｅｒｔｖａｒｉｏｕｓｅｆｆｅｃｔｓꎬｉｎｃｌｕｄｉｎｇｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙｒｅｓｐｏｎｓｅꎬａｎｔｉｖｉｒａｌｅｆｆｅｃｔꎬａｎｄａｎｔｉ￣ｔｕｍｏｒｅｆｆｅｃｔ.Ｗｉｔｈｔｈｅｄｅｅｐｅｎｉｎｇｏｆｒｅ￣ｓｅａｒｃｈꎬｔｈｅｍｏｌｅｃｕｌａｒｍｅｃｈａｎｉｓｍｒｅｌａｔｅｄｔｏｔｈｅｃＧＡＳ￣ＳＴＩＮＧｐａｔｈｗａｙｈａｓｂｅｅｎｇｒａｄｕａｌｌｙｉｍｐｒｏｖｅｄꎬｐｒｏｖｉｄｉｎｇａｓｔｒｏｎｇｔｈｅｏｒｅｔｉｃａｌｂａｓｉｓｆｏｒｒｅｇｕｌａｔｉｎｇｔｈｅｃＧＡＳ￣ＳＴＩＮＧｐａｔｈｗａｙ.ＳｉｎｃｅｔｈｅｃＧＡＳ￣ＳＴＩＮＧｐａｔｈｗａｙｉｓｉｎｖｏｌｖｅｄｉｎｍｕｌｔｉｐｌｅｐａｔｈｏｐｈｙｓｉｏｌｏｇｉｃａｌｆｕｎｃｔｉｏｎｓꎬｔｈｅｄｅ￣ｖｅｌｏｐｍｅｎｔｏｆｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓａｎｄａｇｏｎｉｓｔｓｆｏｒｔｈｅｃＧＡＳ￣ＳＴＩＮＧｐａｔｈｗａｙｈａｓｐｏｔｅｎｔｉａｌｃｌｉｎｉｃａｌａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｖａｌｕｅ.ＴｈｅｒｅｆｏｒｅꎬｗｅｗｉｌｌｄｉｓｃｕｓｓｔｈｅｍｅｃｈａｎｉｓｍｏｆｒｅｇｕｌａｔｉｎｇｃＧＡＳ￣ＳＴＩＮＧｐａｔｈｗａｙａｎｄｔｈｅｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓｏｒａｇｏｎｉｓｔｓｒｅｌａｔｅｄｔｏｔｈｅｃＧＡＳ￣ＳＴＩＮＧｐａｔｈｗａｙ.㊀㊀[Ｋｅｙｗｏｒｄｓ]㊀ｃｙｃｌｉｃＧＭＰ￣ＡＭＰｓｙｎｔｈａｓｅꎻｓｔｉｍｕｌａｔｏｒｏｆｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎｇｅｎｅｓꎻｃｙｃｌｉｃｄｉｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅｓꎻｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓꎻａｇｏｎｉｓｔｓ０㊀引㊀㊀言㊀㊀病原微生物感染宿主释放的病原相关分子模式(ｐａｔｈｏｇｅｎ￣ａｓｓｏｃｉａｔｅｄｍｏｌｅｃｕｌａｒｐａｔｔｅｒｎｓꎬＰＡＭＰｓ)和细胞损伤释放的损伤相关分子模式(ｄａｍａｇｅ￣ａｓｓｏｃｉａｔｅｄｍｏｌｅｃｕｌａｒｐａｔｔｅｒｎｓꎬＤＡＭＰｓ)一直是固有免疫研究中的热点[１－２]ꎮ模式识别受体(ｐａｔｔｅｒｎ￣ｒｅｃｏｇｎｉｔｉｏｎｒｅ￣ｃｅｐｔｏｒｓꎬＰＲＲｓ)是固有免疫中不可或缺的成分ꎬ可识别ＰＡＭＰｓ和ＤＡＭＰｓꎬ激活固有免疫ꎬ诱导炎症因子或趋化因子的分泌ꎬ故ＰＲＲｓ在监测病原微生物的入侵和组织细胞的损伤中起到关键作用[３]ꎮ早期的研究已对细胞表面的ＰＲＲｓ进行了详细阐述ꎮ然而ꎬ近年来细胞内ＰＲＲｓ在病原微生物识别系统中的作用越来越受到重视ꎮ鸟苷酸￣腺苷酸合成酶(ｃｙｃｌｉｃＧＭＰ￣ＡＭＰｓｙｎ￣ｔｈａｓｅꎬｃＧＡＳ)㊁干扰素基因刺激因子(ｓｔｉｍｕｌａｔｏｒｏｆｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎｇｅｎｅｓꎬＳＴＩＮＧ)均是细胞内ＰＲＲｓꎮｃＧＡＳ可识别并结合细胞质内的双链ＤＮＡ(ｄｏｕｂｌｅ￣ｓｔｒａｎｄｅｄＤＮＡꎬｄｓＤＮＡ)ꎬ激活状态的ｃＧＡＳ可将三磷酸腺苷(ａｄｅｎｏｓｉｎｅｔｒｉｐｈｏｓｐｈａｔｅꎬＡＴＰ)和三磷酸鸟苷(ｇｕａｎｏｓｉｎｅｔｒｉｐｈｏｓｐｈａｔｅꎬＧＴＰ)合成２ᶄ３ᶄ￣环化鸟苷酸￣腺苷酸(ｃｙｃｌｉｃＧＭＰ￣ＡＭＰꎬｃＧＡＭＰ)ꎮ２ᶄ３ᶄ￣ｃＧＡＭＰ可直接激活内质网上的ＳＴＩＮＧ蛋白ꎬＳＴＩＮＧ激活后由内质网向高尔基体上转移[４]ꎮ激活的ＳＴＩＮＧ在高尔基体上招募并激活ＴＡＮＫ结合激酶１(ＴＡＮＫｂｉｎｄｉｎｇｋｉｎａｓｅ１ꎬＴＢＫ￣１)ꎮ一方面ꎬＴＢＫ￣１可直接激活ＮＦ￣κＢ信号通路ꎬ诱导炎症因子的产生ꎻ另一方面ꎬＴＢＫ￣１招募并磷酸化下游干扰素调节因子３(ｉｎ￣ｔｅｒｆｅｒｏｎｒｅｇｕｌａｔｏｒｙｆａｃｔｏｒ３ꎬＩＲＦ３)ꎬ磷酸化的ＩＲＦ３可入核启动干扰素相关基因的表达ꎬ促进Ⅰ型干扰素的合成ꎬ从而增强免疫反应[５]ꎬ见图１ꎮ此外ꎬｃＧＡＳ￣ＳＴＩＮＧ通路还参与调控细胞代谢㊁自噬㊁死亡ꎬ在肠道炎症㊁非酒精性脂肪肝㊁胰腺㊁肾纤维化等损伤中发挥着作用[６]ꎮ故调控ｃＧＡＳ￣ＳＴＩＮＧ通路对于组织细胞内稳态的维持㊁相关疾病的治疗具有重要意义ꎮ本文针对ｃＧＡＳ￣ＳＴＩＮＧ通路中各环节的干预机制及相关药物作一综述ꎮ图１㊀ＳＴＩＮＧ通路及其调控机制和药物Ｆｉｇｕｒｅ１㊀ＯｖｅｒｖｉｅｗｏｆｔｈｅｍｅｃｈａｎｉｓｍａｎｄｔｈｅｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓｏｒａｇｏｎｉｓｔｓｒｅｌａｔｅｄｔｏｔｈｅＳＴＩＮＧｓｉｇｎａｌｉｎｇ１㊀ｃＧＡＳ的调控㊀㊀ｃＧＡＳ是细胞质内ｄｓＤＮＡ的感受器ꎬｃＧＡＳ与ｄｓＤＮＡ结合后ꎬｃＧＡＳ催化位点的构象由无序变为有序ꎮ最新的研究发现ꎬｃＧＡＳ激活后会形成二聚体ꎬｃＧＡＳ二聚体与外侧两条ｄｓＤＮＡ形成梯形结构ꎬ并促进后续ｃＧＡＳ二聚体与两条ｄｓＤＮＡ结合ꎬｄｓＤ￣ＮＡ的链越长ꎬ结合的ｃＧＡＳ二聚体则越多ꎬ故ｃＧＡＳ的激活数量是取决于ｄｓＤＮＡ的长度[７]ꎮ我们发现ꎬ给予盲肠结扎穿孔的小鼠腹腔注射脱氧核糖核酸酶Ⅰꎬ会明显减少造模小鼠血循环线粒体ＤＮＡ和炎症因子含量ꎬ改善脓毒症介导的肠道损伤[８]ꎮ此外ꎬ线粒体转录因子Ａ(ｍｉｔｏｃｈｏｎｄｒｉａｌｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎｆａｃｔｏｒＡꎬＴＦＡＭ)或高迁移率族蛋白１(ＨｉｇｈＭｏｂｉｌｉｔｙＧｒｏｕｐＢｏｘ１ꎬＨＭＧＢ１)参与装配ｃＧＡＳ￣ｄｓＤＮＡ形成的梯形结构ꎬ促进ｃＧＡＳ的激活[７]ꎮ所以促进细胞质内ｄｓ￣ＤＮＡ的降解ꎬ减少细胞质内ＴＦＡＭ㊁ＨＭＧＢ１的释放可从根本上抑制ｃＧＡＳ￣ＳＴＩＮＧ通路的始动环节ꎮ１.１㊀ｃＧＡＳ的抑制剂㊀Ｈａｌｌ等[９]发现一种具有生物活性的小分子ＰＦ￣０６９２８２１５可抑制ｃＧＡＳ活性ꎬ并且这种试剂本身对细胞活性影响很小ꎮ深入研究发现ꎬＰＦ￣０６９２８２１５可结合于ｃＧＡＳ的活性位点ꎬ这种结合可能会影响ＡＴＰ与ｃＧＡＳ的结合以及下游ｃＧＡＭＰ的合成ꎮ既往已发现羟化氯喹㊁奎纳克林等抗疟疾药物具有抑制ｃＧＡＭＰ合成的作用ꎬ但深入研究发现这些药物作用机制并不是与ｃＧＡＳ活性位点结合ꎬ而是与细胞质内ＤＮＡ结合ꎬ从而阻止了ＤＮＡ与ｃＧＡＳ的结合[１０]ꎮ据此ꎬＡｎ等[１１]设计㊁合成了一种类抗疟疾药物ꎬ命名为 Ｘ６ ꎬ能够阻止ＤＮＡ与ｃＧＡＳ的结合ꎬ并且Ｘ６对ｃＧＡＳ￣ＳＴＩＮＧ通路的抑制作用要强于羟化氯喹ꎮｓｕｒａｍｉｎ是ＷＨＯ推荐治疗河盲症和非洲昏睡病药物清单上的基本药物ꎮ最近ꎬＳｉｎｔｉｍ团队通过筛选分析发现ｓｕｒａｍｉｎ是潜在的ｃＧＡＳ抑制剂ꎬ其作用机制较为独特ꎬ能够将ｄｓＤＮＡ从ｃＧＡＳ解离下来ꎬ减少ｃＧＡＭＰ的生成ꎬ缓解ｃＧＡＳ￣ＳＴＩＮＧ通路的激活ꎬ降低Ⅰ型干扰素的合成[１２]ꎮ１.２㊀ｃＧＡＳ的转录后修饰㊀ｃＧＡＳ转录后修饰可调控ｃＧＡＳ的活性ꎮ２０１５年ꎬＳｅｏ等[１３]发现Ａｋｔ激酶可通过磷酸化ｃＧＡＳ的Ｓｅｒ２９１或Ｓｅｒ３０５位点抑制ｃＧＡＳ的酶活性ꎬ给予Ａｋｔ１/２特异性抑制剂Ⅷ或突变该磷酸化位点可促进ｄｓＤＮＡ诱导的干扰素合成释放ꎮ此外ꎬｃＧＡＳ的泛素化修饰亦可调控ｃＧＡＳ的活性ꎮＲＮＦ１８５是一种Ｅ３泛素化连接酶ꎬ在单纯疱疹病毒￣１感染细胞期间ꎬＲＮＦ１８５可于ｃＧＡＳ的Ｋ１７３和Ｋ３８４位点上介导Ｋ２７泛素链形成ꎬ促进ｃＧＡＳ的酶活性ꎻ而沉默ＲＮＦ１８５可抑制ｃＧＡＳ的酶活性ꎬ限制干扰素应答效应[１４]ꎮＴＲＩＭ５６也是一种Ｅ３泛素化连接酶ꎬ早期研究认为ＴＲＩＭ５６是通过泛素化ＳＴＩＮＧ蛋白促进ＳＴＩＮＧ通路激活ꎬ然而后期发现ＴＲＩＭ５６的敲除并不影响ｃＧＡＭＰ直接激活ＳＴＩＮＧꎮ有研究深入探索ꎬ发现ＴＲＩＭ５６是通过介导ｃＧＡＳ的Ｋ３３５位点泛素化ꎬ促进ｃＧＡＳ二聚化以及ｃＧＡＭＰ的产生ꎬ加强ｃＧＡＳ￣ＳＴＩＮＧ通路[１５]ꎮ尽管如此ꎬｃＧＡＳ的活性是否受泛素￣蛋白酶体系统的其他成分动态调控仍是一个有待解决的问题ꎮ２㊀ＳＴＩＮＧ的激动剂和抑制剂㊀㊀ＳＴＩＮＧ是位于内质网上的跨膜蛋白ꎮ在人ＳＴＩＮＧ蛋白结构中ꎬ其Ｎ末端有５个跨膜结构域ꎬＣ末端是ＴＢＫ１/ＩＲＦ３连接结构域ꎬ此外还有一段ＣＤＮｓ连接结构域[１６]ꎮ虽然ＳＴＩＮＧ激活后通过ＮＦ￣κＢ㊁ＩＲＦ３通路诱导炎症反应ꎬ损伤组织器官ꎬ但这种免疫应答亦可介导免疫防御ꎬ抵抗病原微生物感染ꎬ或监测肿瘤来源的ｄｓＤＮＡꎬ产生固有的抗肿瘤免疫ꎮ除了经典通路ꎬＳＴＩＮＧ也有许多非经典通路ꎮ最新的研究发现ꎬＳＴＩＮＧ被激活后ꎬ其ＴＭ５㊁ＴＭ２结构域负责招募并激活ＮＬＲＰ３炎性小体ꎬ促进抗病毒反应[１７]ꎮ２.１㊀ＳＴＩＮＧ的核苷酸类激动剂㊀环化二核苷酸(ｃｙｃｌｉｃｄｉｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅｓꎬＣＤＮｓ)是ＳＴＩＮＧ的直接激动剂ꎮ在经典通路中ꎬｃＧＡＳ产生的是２ᶄ３ᶄ￣ｃＧＡＭＰꎬ２ᶄ３ᶄ￣ｃＧＡＭＰ也是ＣＤＮｓ的一种ꎮ而在细菌感染宿主细胞过程中ꎬ会释放其他种类的ＣＤＮｓꎬ如２ᶄ２ᶄ￣ｃＧＡＭＰ㊁３ᶄ３ᶄ￣ｃＧＡＭＰ㊁ｃ￣ｄｉＡＭＰ以及ｃ￣ｄｉＧＭＰ[５]ꎮ这些环化二核苷酸可直接激活ＳＴＩＮＧꎬ诱导ＳＴＩＮＧ相关免疫应答ꎮ尽管ＣＤＮｓ种类众多ꎬ但既往研究发现ｃＧＡＭＰ激活ＳＴＩＮＧ诱导Ⅰ型干扰素产生的能力高于ｃ￣ｄｉＡＭＰ和ｃ￣ｄｉＧＭＰ[１８－１９]ꎻ但在ｃＧＡＭＰ中ꎬ２ᶄ３ᶄ￣ｃＧＡＭＰ结合ＳＴＩＮＧ的能力更强ꎬ诱导干扰素产生的能力也更强[１８－１９]ꎮ为对抗ＳＴＩＮＧ的激活ꎬ细胞内存在水解２ᶄ３ᶄ￣ｃＧＡＭＰ的固有机制ꎮ核苷酸外焦磷酸酶/磷酸二酯酶１(Ｅｃｔｏｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅｐｙｒｏｐｈｏｓ￣ｐｈａｔａｓｅ/ｐｈｏｓｐｈｏｄｉｅｓｔｅｒａｓｅ１ꎬＥＮＰＰ１)是一种跨膜糖蛋白ꎬ位于细胞膜和内质网膜中ꎬ在人体中广泛表达ꎬ包括胃肠道㊁肺㊁肝㊁脂肪组织等ꎮ研究发现ＥＮ￣ＰＰ１可将细胞外和细胞内２ᶄ３ᶄ￣ｃＧＡＭＰ水解成ＡＭＰ和ＧＭＰꎬ从而抑制２ᶄ３ᶄ￣ｃＧＡＭＰ激活ＳＴＩＮＧ[２０]ꎮ此外ꎬＥＮＰＰ１的催化结构域中含两个锌离子结合位点ꎬ并且锌离子与ＥＮＰＰ１的水解活性密切相关[２１]ꎮ尽管ＣＤＮｓ是ＳＴＩＮＧ的直接激动剂ꎬ但单纯的ＣＤＮｓ实际利用起来有诸多缺点ꎬ如:稳定性差㊁细胞膜穿透性较差等ꎮ鉴于此ꎬ许多研究致力于ＣＤＮｓ的修饰ꎬ从而改善ＣＤＮｓ的性能ꎮＣＤＮｓ修饰的方法有很多ꎬ如为对抗磷酸酶可进行硫代磷酸化修饰㊁为增加膜穿透性可进行脂肪酸/氟修饰㊁为改善与ＳＴＩＮＧ的结合能力可进行核苷酸替换等ꎬ修饰的位点常在于磷酸二酯键的部位以及２ᶄ３ᶄ￣ＯＨ部位[２２－２４]ꎮ尽管修饰可改善ＣＤＮｓ部分性能ꎬ但也可能会影响ＣＤＮｓ对ＳＴＩＮＧ的激活能力ꎮ２.２㊀ＳＴＩＮＧ的非核苷酸类激动剂㊀为克服ＣＤＮｓ的缺点ꎬ也为适合工业化生产和低成本保存的需求ꎬ许多团队试图寻找取代ＣＤＮｓ的分子ꎮ当前ꎬ主要有６种ＳＴＩＮＧ的非核苷酸类激动剂:５ꎬ６￣二甲基黄体酮￣４￣乙酸(５ꎬ６￣ｄｉｍｅｔｈｙｌｘａｎｔｈｅｎｏｎｅ￣４￣ａｃｅｔｉｃａｃｉｄꎬＤＭＸＡＡ)㊁黄酮乙酸(ｆｌａｖｏｎｅａｃｅｔｉｃａｃｉｄꎬＦＡＡ)㊁１０￣羧甲基￣９￣吖啶酮(１０￣ｃａｒｂｏｘｙｍｅｔｈｙｌ￣９￣ａｃｒｉｄａｎｏｎｅꎬＣＭＡ)㊁α￣倒捻子素(α￣Ｍａｎｇｏｓｔｉｎ)㊁ＢＮＢＣ以及[２５－３０]ꎮ在以上６种分子中ꎬ并不是全部都对人类ＳＴＩＮＧ蛋白有效ꎬ只有α￣倒捻子素㊁ＢＮＢＣ㊁ｄｉＡＢＺ能够激活人类ＳＴＩＮＧ蛋白ꎻ此外ꎬ只有ＢＮＢＣ对鼠ＳＴＩＮＧ无效ꎬ其余５种都对鼠ＳＴＩＮＧ有效ꎮＤＭＸＡＡ和ＦＡＡ是黄酮类化合物ꎬ它们被发现可通过破坏肿瘤血管系统和诱导细胞因子分泌来抑制小鼠模型下的黑素瘤㊁胶质瘤以及非小细胞肺癌[２６ꎬ３１－３２]ꎮＺｈａｎｇ等[２９]发现α￣倒捻子素对人类ＳＴＩＮＧ的激活能力要强于鼠ＳＴＩＮＧꎮ此外ꎬα￣倒捻子素干预后ꎬ能促进巨噬细胞向Ｍ１型转变ꎬ而Ｍ１型巨噬细胞可参与抗肿瘤免疫[２９]ꎮＲａｍａｎｊｕｌｕ等[２５]通过高通量筛选发现ｄｉＡＢＺＩ能够与ｃＧＡＭＰ竞争结合于ＳＴＩＮＧ上ꎬ并且ｄｉＡＢＺＩ与ＳＴＩＮＧ的结合亲合力是２ᶄ３ᶄ￣ｃＧＡＭＰ的１８倍ꎬ同时ｄｉＡＢＺＩ激活ＳＴＩＮＧ诱导干扰素产生的效果亦强于２ᶄ３ᶄ￣ｃＧＡＭＰꎮ改良后的ｄｉＡＢＺＩ在静脉注射后对ＣＴ２６结直肠肿瘤有显著的抑制作用作用[２５]ꎮ尽管上述６种ＳＴＩＮＧ激动剂相比于ＣＤＮｓꎬ具有较强的稳定性㊁适合商业化生产ꎬ但细胞膜穿透性仍较差ꎮ２.３㊀ＳＴＩＮＧ的抑制剂㊀近年来ꎬ关于ＳＴＩＮＧ抑制剂的研究主要围绕ＳＴＩＮＧ的棕榈酰化ꎮ在２０１６年ꎬＭｕｋａｉ等[３３]发现ＳＴＩＮＧ激活后从内质网转移到高尔基体上ꎬ并在高尔基体上发生棕榈酰化ꎬ其棕榈酰化位点是位于ＳＴＩＮＧ半胱氨酸８８/９１上ꎮＳＴＩＮＧ发生棕榈酰后ꎬ能够促进ＳＴＩＮＧ的二聚化形成ꎬ招募下游ＴＢＫ１ꎮ故ＳＴＩＮＧ的棕榈酰化修饰对于ＳＴＩＮＧ下游的激活至关重要ꎮ２０１８年ꎬＨａａｇ等[３４]通过筛选发现两种硝基呋喃衍生物(Ｃ￣１７６㊁Ｃ￣１７８)能够明显抑制干扰素的应答ꎬ其机制是抑制ＳＴＩＮＧ半胱氨酸９１位点的棕榈酰化ꎻ但Ｃ￣１７６㊁Ｃ￣１７８只能抑制鼠ＳＴＩＮＧꎬ对人ＳＴＩＮＧ无效ꎮ研究者又根据Ｃ￣１７６㊁Ｃ￣１７８结构ꎬ得到另两种衍生物 Ｃ￣１７０㊁Ｃ￣１７１ꎮＣ￣１７０和Ｃ￣１７１亦可抑制ＳＴＩＮＧ半胱氨酸９１位点的棕榈酰化ꎬ并且Ｃ￣１７０和Ｃ￣１７１可同时抑制人ＳＴＩＮＧ和鼠ＳＴＩＮＧꎮ此外ꎬ研究者也筛选出另一种衍生物Ｈ￣１５１ꎬ通过同样机制负调控人ＳＴＩＮＧ和鼠ＳＴＩＮＧꎮ同年ꎬＨａｎｓｅｎ等[３５]发现３种硝基脂肪酸 硝基共轭亚油酸㊁９￣硝基油酸和１０￣ＮＯ２￣ＯＡꎬ这３种硝基脂肪酸可抑制ＳＴＩＮＧ半胱氨酸８８/９１位点的棕榈酰化ꎬ同时抑制人ＳＴＩＮＧ和鼠ＳＴＩＮＧꎮＳＴＩＮＧ也存在一些竞争性抑制剂ꎮ２０１８年ꎬＬｉ等[３６]从环肽数据库里筛选出了能抑制ｃＧＡＳ￣ＳＴＩＮＧ通路的ＡｓｔｉｎＣꎬ其为从药用植物紫菀中提取的环肽ꎮ研究发现ＡｓｔｉｎＣ可结合于ＳＴＩＮＧ的Ｃ末端结构域ꎬ从而抑制ＩＲＦ３的招募[３６]ꎮ并且给予ＡｓｔｉｎＣ可显著缓解小鼠Ｔｒｅｘ１敲除所诱导的自发性炎症反应[３６]ꎮ２０１９年ꎬＳｉｕ等[３７]通过自动配体识别系统ꎬ筛选出Ｃｏｍｐｏｕｎｄ１８ꎮＣｏｍｐｏｕｎｄ１８可连接ＳＴＩＮＧ结构域上ｃＧＡＭＰ结合的位点ꎬ抑制ＳＴＩＮＧ的激活ꎻ并且Ｃｏｍｐｏｕｎｄ１８具有较好的口服生物利用度ꎮ２.４㊀ＳＴＩＮＧ的转录后修饰㊀２０１３年ꎬＫｏｎｎｏ等[３８]发现ｃＧＡＳ产生的２ᶄ３ᶄ￣ｃＧＡＭＰ除可直接激活ＳＴＩＮＧ外ꎬ也可通过负反馈轴介导ＳＴＩＮＧ的磷酸化ꎬ抑制干扰素应答ꎮ具体机制而言ꎬｃＧＡＭＰ可使腺苷酸活化蛋白激酶(ＡＭＰａｃｔｉｖａｔｅｄｐｒｏｔｅｉｎｋｉｎａｓｅꎬＡＭＰＫ)去磷酸化ꎬ去磷酸化的ＡＭＰＫ丧失了对ＵＮＣ￣５１样激酶(ＵＮＣ￣５１￣ｌｉｋｅｋｉｎａｓｅꎬＵＬＫ１)的抑制作用ꎮ活化的ＵＬＫ１可磷酸化ＳＴＩＮＧ的Ｓ３６６位点ꎬ从而抑制ＳＴＩＮＧ介导的干扰素应答效应ꎮ值得注意的是ꎬ活性抑制的ＳＴＩＮＧ将通过自噬途径被细胞降解ꎮＳＴＩＮＧ的泛素化修饰也参与调控下游的活性ꎮ线粒体Ｅ３泛素蛋白连接酶(ｍｉｔｏｃｈｏｎｄｒｉａｌＥ３ｕｂｉｑ￣ｕｉｔｉｎｐｒｏｔｅｉｎｌｉｇａｓｅ１ꎬＭＵＬ１)可催化ＳＴＩＮＧ的Ｋ２２４位点发生泛素化ꎬＳＴＩＮＧ的泛素化参与调控ＩＲＦ３的招募与激活[３９]ꎮ而阻断Ｋ２２４位点的泛素化可明显抑制ＩＲＦ３介导的干扰素表达ꎬ但不影响ＮＦ￣κＢ通路的激活[３９]ꎮ此外ꎬ有研究发现使用泛素蛋白特异性蛋白酶１３(ｕｂｉｑｕｉｔｉｎ￣ｓｐｅｃｉｆｉｃｐｒｏｔｅａｓｅ１３ꎬＵＳＰ１３)可使ＳＴＩＮＧ去泛素化[４０]ꎮ去泛素化的ＳＴＩＮＧ招募ＴＢＫ１的能力大大减弱ꎬ从而抑制了炎症反应[４０]３㊀ＴＢＫ１的调控㊀㊀ＴＢＫ１是一种丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶ꎬ并且是ＳＴＩＮＧ的关键下游ꎬＳＴＩＮＧ通过招募ＴＢＫ１可介导ＮＦ￣κＢ㊁ＩＲＦ３激活ꎮ在经典通路中ꎬｃＧＡＳ￣ＳＴＩＮＧ￣ＴＢＫ１介导的下游激活更偏重于ＩＲＦ３通路[４１]ꎮ但在依托泊苷诱导的核损伤中ꎬ共济失调￣毛细血管扩张突变蛋白(ａｔａｘｉａｔｅｌａｎｇｉｅｃｔａｓｉａｍｕｔａｔｅｄꎬＡＴＭ)和干扰素γ诱导因子１６(ｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎ￣ｇ￣ｉｎｄｕｃｉｂｌｅｆａｃｔｏｒ１６ꎬＩＦＩ１６)共同介导ＳＴＩＮＧ￣ＴＢＫ￣１的激活ꎬ此时的ＴＢＫ１主要激活的是ＮＦ￣κＢ通路[４２]ꎮ目前ꎬＴＢＫ１对两种下游的选择机制尚不清楚ꎮ故在不同方式激活ＳＴＩＮＧ的过程中ꎬ抑制ＴＢＫ１可能会有不同的效应ꎮ据报道ꎬＢＸ７９５是ＴＢＫ１/ＩＫＫε通路强力的抑制剂[４３]ꎮ也有研究发现ꎬ使用ＢＸ７９５治疗原代外周血单核细胞(来源于ＳＴＩＮＧ基因突变㊁干扰素效应阳性的儿童患者)ꎬ治疗后可明显抑制ＩＲＦ３的磷酸化以及干扰素的产生[４４]ꎮＭｃｌｅｖｅｒ等[４５]设计合成了４￣二氨基￣５￣环丙基嘧啶ꎬ这种分子能够弥补ＢＸ７９５的部分性能以及激酶选择性ꎮ２０１９年ꎬＴｈｏｍｓｏｎ等[４６]发现了ＧＳＫ８６１２是一种强效㊁高选择性ＴＢＫ１抑制剂ꎬ并且具有较好的细胞膜穿透性ꎮ研究者使用ｄｓＤＮＡ或ｃＧＡＭＰ刺激ＴＨＰ１细胞ꎬ给予ＧＳＫ８６１２治疗后可明显抑制干扰素的产生ꎮ值得注意的是ꎬ如果长期使用ＴＢＫ１抑制剂ꎬ可能会导致抗病毒免疫缺陷ꎬ增加感染病毒的风险ꎮ４㊀结㊀㊀语㊀㊀ｃＧＡＳ￣ＳＴＩＮＧ通路参与多种疾病的发生发展ꎬ阻断ｃＧＡＳ￣ＳＴＩＮＧ通路可抑制炎症反应㊁减轻组织损伤ꎬ而激活ｃＧＡＳ￣ＳＴＩＮＧ通路可促进抗病毒㊁抗肿瘤效应ꎮ了解ｃＧＡＳ￣ＳＴＩＮＧ通路各环节的调控机制ꎬ可利用现有的药物或研发新药物干预ｃＧＡＳ￣ＳＴＩＮＧ通路ꎬ为临床相关疾病治疗提供新的思路和方法ꎮ随着研究的深入ꎬｃＧＡＳ下游不依赖ＳＴＩＮＧ㊁ＳＴＩＮＧ上游不依赖ｃＧＡＳ以及ＳＴＩＮＧ下游不依赖ＩＲＦ３等非经典ｃＧＡＳ￣ＳＴＩＮＧ通路逐步被发现ꎬ使得关于该通路的调控位点的研究更引人入胜ꎮʌ参考文献ɔ[１]㊀张旭飞ꎬ吴秀文ꎬ任建安.线粒体ＤＮＡ在危重症中的研究进展[Ｊ].中华危重症医学杂志(电子版)ꎬ２０１８ꎬ１１(５):３５３￣３５６.[２]㊀胡琼源ꎬ任建安ꎬ吴秀文.线粒体ＤＮＡ在固有免疫调节中的研究进展[Ｊ].医学研究生学报ꎬ２０１９ꎬ３２(４):４３２￣４３５.[３]㊀蔡炳冈ꎬ朱㊀进ꎬ汪茂荣.Ｔｏｌｌ样受体４信号通路研究进展[Ｊ].医学研究生学报ꎬ２０１５ꎬ２８(１１):１２２８￣１２３２. [４]㊀ＡｂｌａｓｓｅｒＡꎬＣｈｅｎＺＪ.ｃＧＡＳｉｎａｃｔｉｏｎ:Ｅｘｐａｎｄｉｎｇｒｏｌｅｓｉｎｉｍｍｕ￣ｎｉｔｙａｎｄｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ[Ｊ].Ｓｃｉｅｎｃｅꎬ２０１９ꎬ３６３(６４３１):ｅａａｔ８６５７.[５]㊀ＭａｒｉｎｈｏＦＶꎬＢｅｎｍｅｒｚｏｕｇＳꎬＯｌｉｖｅｉｒａＳＣꎬｅｔａｌ.ＴｈｅＥｍｅｒｇｉｎｇＲｏｌｅｓｏｆＳＴＩＮＧｉｎＢａｃｔｅｒｉａｌＩｎｆｅｃｔｉｏｎｓ[Ｊ].ＴｒｅｎｄｓＭｉｃｒｏｂｉｏｌꎬ２０１７ꎬ２５(１１):９０６￣９１８.[６]㊀ＧｕｉＸꎬＹａｎｇＨꎬＬｉＴꎬｅｔａｌ.ＡｕｔｏｐｈａｇｙｉｎｄｕｃｔｉｏｎｖｉａＳＴＩＮＧｔｒａｆｆｉｃｋｉｎｇｉｓａｐｒｉｍｏｒｄｉａｌｆｕｎｃｔｉｏｎｏｆｔｈｅｃＧＡＳｐａｔｈｗａｙ[Ｊ].Ｎａ￣ｔｕｒｅꎬ２０１９ꎬ５６７(７７４７):２６２￣２６６.[７]㊀ＡｎｄｒｅｅｖａＬꎬＨｉｌｌｅｒＢꎬＫｏｓｔｒｅｗａＤꎬｅｔａｌ.ｃＧＡＳｓｅｎｓｅｓｌｏｎｇａｎｄＨＭＧＢ/ＴＦＡＭ￣ｂｏｕｎｄＵ￣ｔｕｒｎＤＮＡｂｙｆｏｒｍｉｎｇｐｒｏｔｅｉｎ￣ＤＮＡｌａｄ￣ｄｅｒｓ[Ｊ].Ｎａｔｕｒｅꎬ２０１７ꎬ５４９(７６７２):３９４￣３９８. [８]㊀ＨｕＱꎬＲｅｎＨꎬＬｉＧꎬｅｔａｌ.ＳＴＩＮＧ￣ｍｅｄｉａｔｅｄｉｎｔｅｓｔｉｎａｌｂａｒｒｉｅｒｄｙｓｆｕｎｃｔｉｏｎｃｏｎｔｒｉｂｕｔｅｓｔｏｌｅｔｈａｌｓｅｐｓｉｓ[Ｊ].ＥＢｉｏＭｅｄꎬ２０１９ꎬ４１:４９７￣５０８.[９]㊀ＨａｌｌＪꎬＢｒａｕｌｔＡꎬＶｉｎｃｅｎｔＦꎬｅｔａｌ.ＤｉｓｃｏｖｅｒｙｏｆＰＦ￣０６９２８２１５ａｓａｈｉｇｈａｆｆｉｎｉｔｙｉｎｈｉｂｉｔｏｒｏｆｃＧＡＳｅｎａｂｌｅｄｂｙａｎｏｖｅｌｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｃｅｐｏｌａｒｉｚａｔｉｏｎａｓｓａｙ[Ｊ].ＰＬｏＳＯｎｅꎬ２０１７ꎬ１２(９):ｅ０１８４８４３. [１０]㊀ＡｎＪꎬＭｉｎｉｅＭꎬＳａｓａｋｉＴꎬｅｔａｌ.ＡｎｔｉｍａｌａｒｉａｌＤｒｕｇｓａｓＩｍｍｕｎｅＭｏｄｕｌａｔｏｒｓ:ＮｅｗＭｅｃｈａｎｉｓｍｓｆｏｒＯｌｄＤｒｕｇｓ[Ｊ].ＡｎｎｕＲｅｖＭｅｄꎬ２０１７ꎬ６８:３１７￣３３０.[１１]㊀ＡｎＪꎬＷｏｏｄｗａｒｄＪＪꎬＬａｉＷꎬｅｔａｌ.ＩｎｈｉｂｉｔｉｏｎｏｆＣｙｃｌｉｃＧＭＰ￣ＡＭＰＳｙｎｔｈａｓｅＵｓｉｎｇａＮｏｖｅｌＡｎｔｉｍａｌａｒｉａｌＤｒｕｇＤｅｒｉｖａｔｉｖｅｉｎＴｒｅｘ１￣ＤｅｆｉｃｉｅｎｔＭｉｃｅ[Ｊ].ＡｒｔｈｒｉｔｉｓＲｈｅｕｍａｔｏｌꎬ２０１８ꎬ７０(１１):１８０７￣１８１９.[１２]㊀ＷａｎｇＭꎬＳｏｏｒｅｓｈｊａｎｉＭＡꎬＭｉｋｅｋＣꎬｅｔａｌ.Ｓｕｒａｍｉｎｐｏｔｅｎｔｌｙｉｎ￣ｈｉｂｉｔｓｃＧＡＭＰｓｙｎｔｈａｓｅꎬｃＧＡＳꎬｉｎＴＨＰ１ｃｅｌｌｓｔｏｍｏｄｕｌａｔｅＩＦＮ￣ｂｅｔａｌｅｖｅｌｓ[Ｊ].ＦｕｔｕｒｅＭｅｄＣｈｅｍꎬ２０１８ꎬ１０(１１):１３０１￣１３１７. [１３]㊀ＳｅｏＧＪꎬＹａｎｇＡꎬＴａｎＢꎬｅｔａｌ.ＡｋｔＫｉｎａｓｅ￣ＭｅｄｉａｔｅｄＣｈｅｃｋｐｏｉｎｔｏｆｃＧＡＳＤＮＡＳｅｎｓｉｎｇＰａｔｈｗａｙ[Ｊ].ＣｅｌｌＲｅｐꎬ２０１５ꎬ１３(２):４４０￣４４９.[１４]㊀ＷａｎｇＱꎬＨｕａｎｇＬꎬＨｏｎｇＺꎬｅｔａｌ.ＴｈｅＥ３ｕｂｉｑｕｉｔｉｎｌｉｇａｓｅＲＮＦ１８５ｆａｃｉｌｉｔａｔｅｓｔｈｅｃＧＡＳ￣ｍｅｄｉａｔｅｄｉｎｎａｔｅｉｍｍｕｎｅｒｅｓｐｏｎｓｅ[Ｊ].ＰＬｏＳＰａｔｈｏｇꎬ２０１７ꎬ１３(３):ｅ１００６２６４.[１５]㊀ＳｅｏＧＪꎬＫｉｍＣꎬＳｈｉｎＷＪꎬｅｔａｌ.ＴＲＩＭ５６￣ｍｅｄｉａｔｅｄｍｏｎｏｕｂｉｑｕｉｔ￣ｉｎａｔｉｏｎｏｆｃＧＡＳｆｏｒｃｙｔｏｓｏｌｉｃＤＮＡｓｅｎｓｉｎｇ[Ｊ].ＮａｔＣｏｍｍｕｎꎬ２０１８ꎬ９(１):６１３.[１６]㊀ＩｓｈｉｋａｗａＨꎬＢａｒｂｅｒＧＮ.ＳＴＩＮＧｉｓａｎｅｎｄｏｐｌａｓｍｉｃｒｅｔｉｃｕｌｕｍａｄａ￣ｐｔｏｒｔｈａｔｆａｃｉｌｉｔａｔｅｓｉｎｎａｔｅｉｍｍｕｎｅｓｉｇｎａｌｌｉｎｇ[Ｊ].Ｎａｔｕｒｅꎬ２００８ꎬ４５５(７２１３):６７４￣６７８.[１７]㊀ＷａｎｇＷꎬＨｕＤꎬＷｕＣꎬｅｔａｌ.ＳＴＩＮＧｐｒｏｍｏｔｅｓＮＬＲＰ３ｌｏｃａｌｉｚａ￣ｔｉｏｎｉｎＥＲａｎｄｆａｃｉｌｉｔａｔｅｓＮＬＲＰ３ｄｅｕｂｉｑｕｉｔｉｎａｔｉｏｎｔｏａｃｔｉｖａｔｅｔｈｅｉｎｆｌａｍｍａｓｏｍｅｕｐｏｎＨＳＶ￣１ｉｎｆｅｃｔｉｏｎ[Ｊ].ＰＬｏＳＰａｔｈｏｇꎬ２０２０ꎬ１６(３):ｅ１００８３３５.[１８]㊀ＺｈａｎｇＸꎬＳｈｉＨꎬＷｕＪꎬｅｔａｌ.ＣｙｃｌｉｃＧＭＰ￣ＡＭＰｃｏｎｔａｉｎｉｎｇｍｉｘｅｄｐｈｏｓｐｈｏｄｉｅｓｔｅｒｌｉｎｋａｇｅｓｉｓａｎｅｎｄｏｇｅｎｏｕｓｈｉｇｈ￣ａｆｆｉｎｉｔｙｌｉｇ￣ａｎｄｆｏｒＳＴＩＮＧ[Ｊ].ＭｏｌＣｅｌｌꎬ２０１３ꎬ５１(２):２２６￣２３５. [１９]㊀ＬｉｕＨꎬＭｏｕｒａ￣ＡｌｖｅｓＰꎬＰｅｉＧꎬｅｔａｌ.ｃＧＡＳｆａｃｉｌｉｔａｔｅｓｓｅｎｓｉｎｇｏｆｅｘｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒｃｙｃｌｉｃｄｉｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅｓｔｏａｃｔｉｖａｔｅｉｎｎａｔｅｉｍｍｕｎｉｔｙ[Ｊ].ＥＭＢＯＲｅｐꎬ２０１９ꎬ２０(４):ｅ４６２９３.[２０]㊀ＬｉＬꎬＹｉｎＱꎬＫｕｓｓＰꎬｅｔａｌ.Ｈｙｄｒｏｌｙｓｉｓｏｆ２ᶄ３ᶄ￣ｃＧＡＭＰｂｙＥＮ￣ＰＰ１ａｎｄｄｅｓｉｇｎｏｆｎｏｎｈｙｄｒｏｌｙｚａｂｌｅａｎａｌｏｇｓ[Ｊ].ＮａｔＣｈｅｍＢｉｏｌꎬ２０１４ꎬ１０(１２):１０４３￣１０４８.[２１]㊀ＫａｔｏＫꎬＮｉｓｈｉｍａｓｕＨꎬＯｉｋａｗａＤꎬｅｔａｌ.ＳｔｒｕｃｔｕｒａｌｉｎｓｉｇｈｔｓｉｎｔｏｃＧＡＭＰｄｅｇｒａｄａｔｉｏｎｂｙＥｃｔｏ￣ｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅｐｙｒｏｐｈｏｓｐｈａｔａｓｅｐｈｏｓ￣ｐｈｏｄｉｅｓｔｅｒａｓｅ１[Ｊ].ＮａｔＣｏｍｍｕｎꎬ２０１８ꎬ９(１):４４２４. [２２]㊀ＧａｆｆｎｅｙＢＬꎬＶｅｌｉａｔｈＥꎬＺｈａｏＪꎬｅｔａｌ.Ｏｎｅ￣ｆｌａｓｋｓｙｎｔｈｅｓｅｓｏｆｃ￣ｄｉ￣ＧＭＰａｎｄｔｈｅ[ＲｐꎬＲｐ]ａｎｄ[ＲｐꎬＳｐ]ｔｈｉｏｐｈｏｓｐｈａｔｅａｎａ￣ｌｏｇｕｅｓ[Ｊ].ＯｒｇＬｅｔｔꎬ２０１０ꎬ１２(１４):３２６９￣３２７１.[２３]㊀ＺｈｏｕＪꎬＷａｔｔＳꎬＷａｎｇＪꎬｅｔａｌ.Ｐｏｔｅｎｔｓｕｐｐｒｅｓｓｉｏｎｏｆｃ￣ｄｉ￣ＧＭＰｓｙｎｔｈｅｓｉｓｖｉａＩ￣ｓｉｔｅａｌｌｏｓｔｅｒｉｃｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎｏｆｄｉｇｕａｎｙｌａｔｅｃｙｃｌａｓｅｓｗｉｔｈ２ᶄ￣Ｆ￣ｃ￣ｄｉ￣ＧＭＰ[Ｊ].ＢｉｏｏｒｇＭｅｄＣｈｅｍꎬ２０１３ꎬ２１(１４):４３９６￣４４０４.[２４]㊀ＷａｎｇＣꎬＳｉｎｎＭꎬＳｔｉｆｅｌＪꎬｅｔａｌ.ＳｙｎｔｈｅｓｉｓｏｆＡｌｌＰｏｓｓｉｂｌｅＣａｎｏｎ￣ｉｃａｌ(３ᶄ￣５ᶄ￣Ｌｉｎｋｅｄ)ＣｙｃｌｉｃＤｉｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅｓａｎｄＥｖａｌｕａｔｉｏｎｏｆＲｉ￣ｂｏｓｗｉｔｃｈＩｎｔｅｒａｃｔｉｏｎｓａｎｄＩｍｍｕｎｅ￣ＳｔｉｍｕｌａｔｏｒｙＥｆｆｅｃｔｓ[Ｊ].ＪＡｍＣｈｅｍＳｏｃꎬ２０１７ꎬ１３９(４５):１６１５４￣１６１６０.[２５]㊀ＲａｍａｎｊｕｌｕＪＭꎬＰｅｓｉｒｉｄｉｓＧＳꎬＹａｎｇＪꎬｅｔａｌ.Ｄｅｓｉｇｎｏｆａｍｉｄｏｂｅｎ￣ｚｉｍｉｄａｚｏｌｅＳＴＩＮＧｒｅｃｅｐｔｏｒａｇｏｎｉｓｔｓｗｉｔｈｓｙｓｔｅｍｉｃａｃｔｉｖｉｔｙ[Ｊ].Ｎａｔｕｒｅꎬ２０１８ꎬ５６４(７７３６):４３９￣４４３.[２６]㊀ＣｏｒｒａｌｅｓＬꎬＧｌｉｃｋｍａｎＬＨꎬＭｃＷｈｉｒｔｅｒＳＭꎬｅｔａｌ.ＤｉｒｅｃｔＡｃｔｉｖａ￣ｔｉｏｎｏｆＳＴＩＮＧｉｎｔｈｅＴｕｍｏｒＭｉｃｒｏｅｎｖｉｒｏｎｍｅｎｔＬｅａｄｓｔｏＰｏｔｅｎｔａｎｄＳｙｓｔｅｍｉｃＴｕｍｏｒＲｅｇｒｅｓｓｉｏｎａｎｄＩｍｍｕｎｉｔｙ[Ｊ].ＣｅｌｌＲｅｐꎬ２０１５ꎬ１１(７):１０１８￣１０３０.[２７]㊀ＫｉｍＳꎬＬｉＬꎬＭａｌｉｇａＺꎬｅｔａｌ.Ａｎｔｉｃａｎｃｅｒｆｌａｖｏｎｏｉｄｓａｒｅｍｏｕｓｅ￣ｓｅｌｅｃｔｉｖｅＳＴＩＮＧａｇｏｎｉｓｔｓ[Ｊ].ＡＣＳＣｈｅｍＢｉｏｌꎬ２０１３ꎬ８(７):１３９６￣１４０１.[２８]㊀ＣａｖｌａｒＴꎬＤｅｉｍｌｉｎｇＴꎬＡｂｌａｓｓｅｒＡꎬｅｔａｌ.Ｓｐｅｃｉｅｓ￣ｓｐｅｃｉｆｉｃｄｅｔｅｃ￣ｔｉｏｎｏｆｔｈｅａｎｔｉｖｉｒａｌｓｍａｌｌ￣ｍｏｌｅｃｕｌｅｃｏｍｐｏｕｎｄＣＭＡｂｙＳＴＩＮＧ[Ｊ].ＥＭＢＯＪꎬ２０１３ꎬ３２(１０):１４４０￣１４５０.[２９]㊀ＺｈａｎｇＹꎬＳｕｎＺꎬＰｅｉＪꎬｅｔａｌ.Ｉｄｅｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎｏｆａｌｐｈａ￣ＭａｎｇｏｓｔｉｎａｓａｎＡｇｏｎｉｓｔｏｆＨｕｍａｎＳＴＩＮＧ[Ｊ].ＣｈｅｍＭｅｄＣｈｅｍꎬ２０１８ꎬ１３(１９):２０５７￣２０６４.[３０]㊀ＺｈａｎｇＸꎬＬｉｕＢꎬＴａｎｇＬꎬｅｔａｌ.ＤｉｓｃｏｖｅｒｙａｎｄＭｅｃｈａｎｉｓｔｉｃＳｔｕｄｙｏｆａＮｏｖｅｌＨｕｍａｎ￣Ｓｔｉｍｕｌａｔｏｒ￣ｏｆ￣Ｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎ￣ＧｅｎｅｓＡｇｏｎｉｓｔ[Ｊ].ＡＣＳＩｎｆｅｃｔＤｉｓꎬ２０１９ꎬ５(７):１１３９￣１１４９.[３１]㊀ＢａｈｒＯꎬＧｒｏｓｓＳꎬＨａｒｔｅｒＰＮꎬｅｔａｌ.ＡＳＡ４０４ꎬａｖａｓｃｕｌａｒｄｉｓｒｕｐ￣ｔｉｎｇａｇｅｎｔꎬａｓａｎｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌｔｒｅａｔｍｅｎｔａｐｐｒｏａｃｈｆｏｒｂｒａｉｎｔｕｍｏｒｓ[Ｊ].ＯｎｃｏｌＬｅｔｔꎬ２０１７ꎬ１４(５):５４４３￣５４５１.[３２]㊀ＤｏｗｎｅｙＣＭꎬＡｇｈａｅｉＭꎬＳｃｈｗｅｎｄｅｎｅｒＲＡꎬｅｔａｌ.ＤＭＸＡＡｃａｕ￣ｓｅｓｔｕｍｏｒｓｉｔｅ￣ｓｐｅｃｉｆｉｃｖａｓｃｕｌａｒｄｉｓｒｕｐｔｉｏｎｉｎｍｕｒｉｎｅｎｏｎ￣ｓｍａｌｌｃｅｌｌｌｕｎｇｃａｎｃｅｒꎬａｎｄｌｉｋｅｔｈｅｅｎｄｏｇｅｎｏｕｓｎｏｎ￣ｃａｎｏｎｉｃａｌｃｙｃｌｉｃｄｉｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅＳＴＩＮＧａｇｏｎｉｓｔꎬ２ᶄ３ᶄ￣ｃＧＡＭＰꎬｉｎｄｕｃｅｓＭ２ｍａｃｒｏ￣ｐｈａｇｅｒｅｐｏｌａｒｉｚａｔｉｏｎ[Ｊ].ＰＬｏＳＯｎｅꎬ２０１４ꎬ９(６):ｅ９９９８８. [３３]㊀ＭｕｋａｉＫꎬＫｏｎｎｏＨꎬＡｋｉｂａＴꎬｅｔａｌ.ＡｃｔｉｖａｔｉｏｎｏｆＳＴＩＮＧｒｅ￣ｑｕｉｒｅｓｐａｌｍｉｔｏｙｌａｔｉｏｎａｔｔｈｅＧｏｌｇｉ[Ｊ].ＮａｔＣｏｍｍｕｎꎬ２０１６ꎬ７:１１９３２.[３４]㊀ＨａａｇＳＭꎬＧｕｌｅｎＭＦꎬＲｅｙｍｏｎｄＬꎬｅｔａｌ.ＴａｒｇｅｔｉｎｇＳＴＩＮＧｗｉｔｈｃｏｖａｌｅｎｔｓｍａｌｌ￣ｍｏｌｅｃｕｌｅｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ[Ｊ].Ｎａｔｕｒｅꎬ２０１８ꎬ５５９(７７１３):２６９￣２７３.[３５]㊀ＨａｎｓｅｎＡＬꎬＢｕｃｈａｎＧＪꎬＲｕｈｌＭꎬｅｔａｌ.Ｎｉｔｒｏ￣ｆａｔｔｙａｃｉｄｓａｒｅｆｏｒｍｅｄｉｎｒｅｓｐｏｎｓｅｔｏｖｉｒｕｓｉｎｆｅｃｔｉｏｎａｎｄａｒｅｐｏｔｅｎｔｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓｏｆＳＴＩＮＧｐａｌｍｉｔｏｙｌａｔｉｏｎａｎｄｓｉｇｎａｌｉｎｇ[Ｊ].ＰｒｏｃＮａｔｌＡｃａｄＳｃｉＵＳＡꎬ２０１８ꎬ１１５(３３):Ｅ７７６８￣Ｅ７７７５.[３６]㊀ＬｉＳꎬＨｏｎｇＺꎬＷａｎｇＺꎬｅｔａｌ.ＴｈｅＣｙｃｌｏｐｅｐｔｉｄｅＡｓｔｉｎＣＳｐｅｃｉｆ￣ｉｃａｌｌｙＩｎｈｉｂｉｔｓｔｈｅＩｎｎａｔｅＩｍｍｕｎｅＣＤＮＳｅｎｓｏｒＳＴＩＮＧ[Ｊ].ＣｅｌｌＲｅｐꎬ２０１８ꎬ２５(１２):３４０５￣３４２１.[３７]㊀ＳｉｕＴꎬＡｌｔｍａｎＭＤꎬＢａｌｔｕｓＧＡꎬｅｔａｌ.ＤｉｓｃｏｖｅｒｙｏｆａＮｏｖｅｌｃＧＡＭＰＣｏｍｐｅｔｉｔｉｖｅＬｉｇａｎｄｏｆｔｈｅＩｎａｃｔｉｖｅＦｏｒｍｏｆＳＴＩＮＧ[Ｊ].ＡＣＳＭｅｄＣｈｅｍＬｅｔｔꎬ２０１９ꎬ１０(１):９２￣９７.[３８]㊀ＫｏｎｎｏＨꎬＫｏｎｎｏＫꎬＢａｒｂｅｒＧＮ.ＣｙｃｌｉｃｄｉｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅｓｔｒｉｇｇｅｒＵＬＫ１(ＡＴＧ１)ｐｈｏｓｐｈｏｒｙｌａｔｉｏｎｏｆＳＴＩＮＧｔｏｐｒｅｖｅｎｔｓｕｓｔａｉｎｅｄｉｎｎａｔｅｉｍｍｕｎｅｓｉｇｎａｌｉｎｇ[Ｊ].Ｃｅｌｌꎬ２０１３ꎬ１５５(３):６８８￣６９８. [３９]㊀ＮｉＧꎬＫｏｎｎｏＨꎬＢａｒｂｅｒＧＮ.ＵｂｉｑｕｉｔｉｎａｔｉｏｎｏｆＳＴＩＮＧａｔｌｙｓｉｎｅ２２４ｃｏｎｔｒｏｌｓＩＲＦ３ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ[Ｊ].ＳｃｉｅｎｃｅＩｍｍｕｎｏｌｏｇｙꎬ２０１７ꎬ２(１１):ｅａａｈ７１１９.[４０]㊀ＳｕｎＨꎬＺｈａｎｇＱꎬＪｉｎｇＹＹꎬｅｔａｌ.ＵＳＰ１３ｎｅｇａｔｉｖｅｌｙｒｅｇｕｌａｔｅｓａｎ￣ｔｉｖｉｒａｌｒｅｓｐｏｎｓｅｓｂｙｄｅｕｂｉｑｕｉｔｉｎａｔｉｎｇＳＴＩＮＧ[Ｊ].ＮａｔＣｏｍｍｕｎꎬ２０１７ꎬ８:１５５３４.[４１]㊀ＤｏｂｂｓＮꎬＢｕｒｎａｅｖｓｋｉｙＮꎬＣｈｅｎＤꎬｅｔａｌ.ＳＴＩＮＧＡｃｔｉｖａｔｉｏｎｂｙＴｒａｎｓｌｏｃａｔｉｏｎｆｒｏｍｔｈｅＥＲＩｓＡｓｓｏｃｉａｔｅｄｗｉｔｈＩｎｆｅｃｔｉｏｎａｎｄＡｕ￣ｔｏｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙＤｉｓｅａｓｅ[Ｊ].ＣｅｌｌＨｏｓｔＭｉｃｒｏｂｅꎬ２０１５ꎬ１８(２):１５７￣１６８.[４２]㊀ＤｕｎｐｈｙＧꎬＦｌａｎｎｅｒｙＳＭꎬＡｌｍｉｎｅＪＦꎬｅｔａｌ.Ｎｏｎ￣ｃａｎｏｎｉｃａｌＡｃｔｉ￣ｖａｔｉｏｎｏｆｔｈｅＤＮＡＳｅｎｓｉｎｇＡｄａｐｔｏｒＳＴＩＮＧｂｙＡＴＭａｎｄＩＦＩ１６ＭｅｄｉａｔｅｓＮＦ￣ｋａｐｐａＢＳｉｇｎａｌｉｎｇａｆｔｅｒＮｕｃｌｅａｒＤＮＡＤａｍａｇｅ[Ｊ].ＭｏｌＣｅｌｌꎬ２０１８ꎬ７１(５):７４５￣７６０.[４３]㊀ＣｌａｒｋＫꎬＰｌａｔｅｒＬꎬＰｅｇｇｉｅＭꎬｅｔａｌ.ＵｓｅｏｆｔｈｅｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌｉｎｈｉｂｉｔｏｒＢＸ７９５ｔｏｓｔｕｄｙｔｈｅｒｅｇｕｌａｔｉｏｎａｎｄｐｈｙｓｉｏｌｏｇｉｃａｌｒｏｌｅｓｏｆＴＢＫ１ａｎｄＩｋａｐｐａＢｋｉｎａｓｅｅｐｓｉｌｏｎ:ａｄｉｓｔｉｎｃｔｕｐｓｔｒｅａｍｋｉｎａｓｅｍｅｄｉａｔｅｓＳｅｒ￣１７２ｐｈｏｓｐｈｏｒｙｌａｔｉｏｎａｎｄａｃｔｉｖａｔｉｏｎ[Ｊ].ＪＢｉｏｌＣｈｅｍꎬ２００９ꎬ２８４(２１):１４１３６￣１４１４６.[４４]㊀ＦｒｅｍｏｎｄＭＬꎬＵｇｇｅｎｔｉＣꎬＶａｎＥｙｃｋＬꎬｅｔａｌ.ＢｒｉｅｆＲｅｐｏｒｔ:ＢｌｏｃｋａｄｅｏｆＴＡＮＫ￣ＢｉｎｄｉｎｇＫｉｎａｓｅ１/ＩＫＫｖａｒｅｐｓｉｌｏｎＩｎｈｉｂｉｔｓＭｕ￣ｔａｎｔＳｔｉｍｕｌａｔｏｒｏｆＩｎｔｅｒｆｅｒｏｎＧｅｎｅｓ(ＳＴＩＮＧ)￣ＭｅｄｉａｔｅｄＩｎｆｌａｍｍａ￣ｔｏｒｙＲｅｓｐｏｎｓｅｓｉｎＨｕｍａｎＰｅｒｉｐｈｅｒａｌＢｌｏｏｄＭｏｎｏｎｕｃｌｅａｒＣｅｌｌｓ[Ｊ].ＡｒｔｈｒｉｔｉｓＲｈｅｕｍａｔｏｌꎬ２０１７ꎬ６９(７):１４９５￣１５０１. [４５]㊀ＭｃＩｖｅｒＥＧꎬＢｒｙａｎｓＪꎬＢｉｒｃｈａｌｌＫꎬｅｔａｌ.Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓａｎｄｓｔｒｕｃｔｕｒｅ￣ａｃｔｉｖｉｔｙｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐｓｏｆａｎｏｖｅｌｓｅｒｉｅｓｏｆｐｙｒｉｍｉｄｉｎｅｓａｓｐｏｔｅｎｔｉｎ￣ｈｉｂｉｔｏｒｓｏｆＴＢＫ１/ＩＫＫｅｐｓｉｌｏｎｋｉｎａｓｅｓ[Ｊ].ＢｉｏｏｒｇＭｅｄＣｈｅｍＬｅｔｔꎬ２０１２ꎬ２２(２３):７１６９￣７１７３.[４６]㊀ＴｈｏｍｓｏｎＤＷꎬＰｏｅｃｋｅｌＤꎬＺｉｎｎＮꎬｅｔａｌ.ＤｉｓｃｏｖｅｒｙｏｆＧＳＫ８６１２ꎬａＨｉｇｈｌｙＳｅｌｅｃｔｉｖｅａｎｄＰｏｔｅｎｔＴＢＫ１Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ[Ｊ].ＡＣＳＭｅｄＣｈｅｍＬｅｔｔꎬ２０１９ꎬ１０(５):７８０￣７８５.(收稿日期:２０２０￣０７￣０４ꎻ㊀修回日期:２０２０￣０８￣１１)(责任编辑:缪㊀琴ꎻ㊀英文编辑:徐家宝)。

doi : 10. 3969/j. issn. 1005 -0264.2020.02.029二至丸对慢性乙型肝炎作用机制的研究进展**基金项目：2019年度浙江省中医药科学研究基金项目（No. 2019ZA061）,浙江省中医药科技计划项目（No. 2016ZB055），浙江省中医药科技计划项目（NO.2018ZB106）罗水荣1施维群倪伟"1.浙江中医药大学第二临床医学院（浙江 杭州,310053） ；2.浙江中医药大学附属第二医院；3.施维群名老中医专家传承工作室；4.杭州师范大学附属医院关键词肝炎，乙型，慢性;二至丸;调节免疫;保肝降酶;抗肝纤维化中图分类号R512.6 + 2 文献标志码A慢性乙型肝炎（CHB ）是指慢性乙型肝炎病毒（HBV ）感染所引起的慢性肝脏炎症性疾病。

HBV 感染呈世界流行性，据世界卫生组织报道⑴，全球约20亿人曾感染HBV 。

而我国是CHB 的高发区,HBV 表面抗原（HBsAg ）阳性患者约7 400万人⑵。

从中医而论,CHB 属于“黄疸”“肝着”“胁痛”“积聚”等疾病范畴。

中医学认为肝脾肾是本病渉及的关键脏腑，而正虚 邪恋是疾病发生发展的基本成因［3'4］o 《黄帝内经•素问》云:“正气存内，邪不可干，邪之所凑，其气必虚。

”故CHB 的发生主要是由于机体脏腑功能失调,正气虚弱,不能御邪于外,致使病邪羁留体内，正邪交争，耗伤正气，出现正虚邪恋的局面，从而导致疾病迁延慢性化。

CHB 患者常常进展为肝硬化,甚至肝 癌。

因此，该病一直是重大的公共卫生健康问题。

1二至丸的功效及临床应用二至丸出自清代汪昂的《医方集解》，又名女贞丹，由女贞子，墨旱莲等份（1 ： 1）组成。

女贞子，《神农本草经》列之为“上品”，云:“补中，安五脏，养精神,除百疾，久服肥健,轻身不 老”；墨旱莲，《本草正义》云：“入肾补阴而生长毛发”。

《医方集解》云:“二至丸，补腰膝，壮筋骨,强肝肾，乌髭发”。

绪论一、选择题1．药物他莫昔芬作用的靶点为（）A 钙离B 雌激素受体C 5－羟色胺受体D β1－受体E 胰岛受体2．下述说法不属于商品名的特征的是（）A 简易顺口B 商品名右上标以○RC 高雅D 不庸俗E 暗示药品药物的作用3．后缀词干cillin是药物（）的A 青霉素B 头孢霉素C 咪唑类抗生素D 洛昔类抗炎药E 地平类钙拮抗剂4．下述化学官能团优先次序第一的是（）A 异丁基B 烯丙基C 苄基D 三甲胺基E 甲氨基5．下述药物作用靶点是在醇活中心的是（）A 甲氧苄啶B 普萘洛尔C 硝苯地平D 氮甲E 吗啡6．第一个被发现的抗生素是（）A 苯唑西林钠B 头孢克洛C 青霉素D 头孢噻肟E 头孢他啶二、问答题1.为什么说抗生素的发现是个划时代的成就？2.简述药物的分类。

3.简述前药和前药的原理。

4.何为先导化合物？答案一、选择题1．B 2.E 3.A 4.A 5.A 6.C二、问答题答案1. 答：抗生素的医用价值是不可估量的，尤其是把这种全新的发现逐渐发展成为一种能够大规模生产的产品，能具有实用价值并开拓出抗生素类药物一套完善的系统研究生产方法（比如说利用发酵工程大规模生产抗生素），确实是一个划时代的成就。

2. 答：可以分为天然药物、伴合成药物、合成药物以及基因工程药物四大类，其中，天然药物有可以分为植物药、抗生素和生化药物。

3．答：前药又称为前体药物，将一个药物分子经结构修饰后，使其在体外活性较小或无活性，进入体内后经酶或非酶作用，释放出原药物分发挥作用，这种结构修饰后的药物称作前体药物，简称前药。

4. 答：先导化合物简称先导物，是通过各种途径和手段得到的具有某种生物活性和化学结构的化合物，用于进一步的结构改造和修饰，是现代新药研究的出发点。

第二章中枢神经系统药物一、选择题A型题（五个备选答案中有一个为正确答案）1．异戊巴比妥不具有下列那些性质( )Ａ．弱酸性Ｂ．溶于乙醚、乙醇Ｃ．水解后仍有活性Ｄ．钠盐溶液易水解Ｅ．加入过量的硝酸银试液，可生成银盐沉淀2．盐酸吗啡加热的重排产物主要是( )Ａ．双吗啡Ｂ．可待因Ｃ．苯吗喃Ｄ．阿朴吗啡Ｅ．Ｎ－氧化吗啡3．结构上没有含氮杂环的镇痛药是( )Ａ．盐酸吗啡Ｂ．枸橼酸芬太尼Ｃ．二氢埃托啡Ｄ．盐酸美沙酮Ｅ．盐酸普鲁卡因4．盐酸氟西汀属于哪一类抗抑郁药( )Ａ．去甲肾上腺素重摄取抗抑郁剂Ｂ．但胺氧化酶抑制剂Ｃ．阿片受体抑制剂Ｄ．５－羟色胺再摄取抑制剂Ｅ．５－羟色胺受体抑制剂5．(-)-Morphine分子结构中B/C环，C/D环，C/E环的构型为( ) A．B/C环呈顺式，C/D环呈反式，C/E环呈反式B．B/C环呈，C/D环呈反式，C/E环呈顺式C．B/C环呈顺式, C/D环呈反式，C/E呈顺式D．B/C环呈顺式, C/D环呈反式，C/E环呈顺式E．B/C环呈反式, C/D环呈顺式，C/E环呈顺式6．Morphine Hydrochloride 注射剂放置过久颜色变深,发生了以下哪种反应( ) A．水解反应B．氧化反应C．还原反应D．水解和氧化反应E．重排反应7．中国药典规定, Morphine Hydrochloride 水溶液加碳酸氢钠和碘试液, 加乙醚振摇后, 醚层不得显红色, 水层不得显绿色, 这是检查以下何种杂质( )A．双吗啡B．氢吗啡酮C．羟吗啡酮D．啊朴吗啡E．氢可酮8．按化学结构分类，Pethadone属于( )A．生物碱类B．吗啡喃类C．苯吗啡类D．哌啶类E．苯基丙胺类(氨基酮类) 9．按化学结构分类，Methadone属于( )A．生物碱类B．哌啶类C．苯基丙胺类D．吗啡喃类E．苯吗啡类B型题（每题只有一个正确答案，每个答案可被选择一次或一次以上，也可以不被选用。

2021c-di-AMP的生理功能及其抗感染免疫作用范文 摘要：　环二腺苷酸(c-di-AMP)是细菌中广泛存在的第二信号分子。

c-di-AMP 在细菌中的代谢受二腺苷酸环化酶(DAC)和磷酸二酯酶(PDE)的精密调控。

c-di-AMP不仅调节细菌生长、细胞壁稳态、离子转运多种生理过程，而且能够被真核宿主胞内多种感应子/受体蛋白识别，从而调控抗感染免疫。

细菌c-di-AMP参与调控宿主I型干扰素应答、NF-κB信号通路活性、自噬以及炎症小体应答等固有免疫应答。

此外，c-di-AMP作为黏膜佐剂可诱导宿主适应性免疫。

c-di-AMP被认为是一种新发现的病原体相关的分子模式(PAMP)，已成为细菌疫苗和药物研究中的新靶点。

关键词：　环二腺苷酸;细菌; 感染; 免疫; 固有免疫; Abstract：　Cyclicdiadenosine monophosphate (c-di-AMP) is a ubiquitous class of second messenger molecule in bacteria, whose metabolism is finely tuned by diadenylate cyclase (DAC) and phosphodiesterase (PDE). C-di-AMP is not only involved in many essential processes such as cell growth, cell wall homeostasis and ion transport, but also in host anti-bacterial immunity through being recognized by eukaryotic sensors/receptors of host cells. In particular, c-di-AMP has been found to play important roles in regulating host innate immunity such as type I interferon response, activation of NF-κB signal pathway, autophagy and inflammatory response. Acting as a mucosal adjuvant, c-di-AMP induces host adaptive immune response as well. Thus c-di-AMP is now considered to be a newly identified pathogen associated molecular pattern (PAMP), which becomes a new target in bacterial vaccines and drug research. Keyword：　Cyclic-di-AMP;Bacteria; Infection; Immunity; Innate immune response; 细菌通过第二信号分子感知细胞表面的信号并激活胞内靶标分子，将原始信号放大从而激活胞内一系列特异性基因的表达，最终影响细菌多种生理生化过程。

肝脏疾病发病机制的研究及治疗新进展肝脏是人体内重要的器官之一，其功能涵盖了体内物质代谢、解毒、合成等多个方面。

然而，由于饮食、环境等多种因素的影响，肝脏疾病的发病率逐年上升，给人们的身体健康带来了巨大的挑战。

为了更好地了解肝脏疾病的发病机制以及寻找有效的治疗方法，科学家们进行了大量的研究，并取得了一系列的新进展。

一、肝脏疾病的发病机制研究1.1 基因变异与肝病关系的研究近年来，科学家们通过对肝脏疾病患者和正常人群进行基因组学研究，发现一些基因在肝脏疾病的发生发展中起到了关键的作用。

例如，alpha-1抗胰蛋白酶缺乏症是一种罕见的肝脏疾病，研究发现该病与SERPINA1基因突变相关。

此外，还有一些研究表明免疫相关基因和肝癌的关联性。

通过对这些基因变异的研究，对于肝脏疾病的发病机制有了更加深入的了解。

1.2 炎症反应与肝脏疾病的关系肝脏是人体免疫系统的重要组成部分，炎症反应在肝脏疾病的形成过程中起着关键作用。

肝炎、脂肪肝等疾病的进展往往与炎症反应的加剧密切相关。

研究发现，肝脏疾病患者的肝脏组织中存在大量的炎症因子，如肿瘤坏死因子(TNF-α)、白细胞介素(IL-6)等。

了解肝脏疾病中炎症反应的机制，对于治疗和干预肝炎、脂肪肝等疾病具有重要意义。

1.3 自由基与肝脏疾病的关联自由基是一类非常活跃的物质，其在正常生理条件下可以被机体内的抗氧化物质清除，但当自由基产生过多或抗氧化系统功能障碍时，就会引发细胞损伤和肝脏疾病。

丙型肝炎病毒感染、酒精性肝病等都与自由基产生和清除失衡密切相关。

科学家们进行了大量的研究，发现通过增加体内的抗氧化物质水平，如维生素C、维生素E等，可以有效地降低肝脏疾病的发生风险。

二、肝脏疾病治疗的新进展2.1 药物治疗随着对肝脏疾病发病机制的深入研究，科学家们开发了一系列新型的药物治疗方法。

例如，丙肝和脂肪肝的治疗中，直接抗病毒药物的应用取得了显著的疗效。

此外，抗纤维化、抗肝癌等药物的研发也取得了一定的进展。

模式识别受体在HBV感染过程中的作用研究进展朱甜甜(综述);李军;朱传龙(审校)【摘要】Hepatitis B virus (HBV) often leads to chronic hepatitis B. Pattern recognition receptors (PRRs),an important recognition molecules,play a pivotal role in recognizing pathogen and inducing antiviral immune response since the early stage of virus infection. In this review,we expounded the definition,types,and signal paths of PRRs,which were divided into Toll-like receptors and Toll-independent pattern recognition receptors,and we finally summarized the roles of PRRs in the process of HBV infection.%乙型肝炎病毒感染后常可导致慢性乙型肝炎。

机体模式识别受体（PRRs）作为一类重要的识别分子，在病毒感染早期可识别病原体并诱导抗病毒免疫应答。

本文阐述了PRRs的定义、种类和信号通路，将其分为Tol 样受体家族和Toll非依赖性模式识别受体家族，介绍了其与乙型肝炎病毒感染之间的关系。

【期刊名称】《实用肝脏病杂志》【年(卷),期】2016(019)006【总页数】4页(P749-752)【关键词】乙型肝炎病毒;模式识别受体;Toll样受体【作者】朱甜甜(综述);李军;朱传龙(审校)【作者单位】230001 合肥市安徽医科大学附属省立医院感染病科;南京医科大学第一附属医院感染病科;南京医科大学第一附属医院感染病科【正文语种】中文乙型肝炎病毒（HBV）感染导致慢性乙型肝炎（CHB），是肝硬化和肝细胞癌的主要病因[1]。

talimogene laherparepvec原理标题：Talimogene Laherparepvec原理的探索与理解一、引言Talimogene laherparepvec（也称为T-VEC）是一种新型的免疫治疗药物，主要用于治疗黑色素瘤。

其独特的原理和机制使其在癌症治疗领域有着广泛的应用前景。

本文旨在深入探讨和理解Talimogene laherparepvec的工作原理。

二、Talimogene Laherparepvec的基本信息Talimogene laherparepvec是由一种名为Herpes simplex virus type 1 (HSV-1)的病毒经过基因工程改造而来的。

这种病毒被设计用来携带并表达两种人类基因：GM-CSF（粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子）和一个被称为“删除Ⅰ型干扰素调节因子”的基因。

三、Talimogene Laherparepvec的工作原理1. 病毒感染肿瘤细胞：T-VEC被直接注射到黑色素瘤病灶中，然后利用自身的特性去感染肿瘤细胞。

2. 基因表达：一旦进入肿瘤细胞，T-VEC就开始表达GM-CSF和删除Ⅰ型干扰素调节因子这两种基因。

3. 刺激免疫系统：GM-CSF是一种强大的免疫激活剂，可以吸引和激活免疫系统的白细胞，如巨噬细胞和树突状细胞，从而增强抗肿瘤免疫反应。

4. 杀死肿瘤细胞：同时，由于删除了Ⅰ型干扰素调节因子，使得病毒感染后的肿瘤细胞无法正常产生干扰素，导致其更容易被免疫系统识别和攻击。

5. 免疫记忆：通过这种方式，T-VEC不仅能够直接杀死被感染的肿瘤细胞，还能够引发全身性的抗肿瘤免疫反应，形成免疫记忆，防止肿瘤的复发。

四、结论Talimogene laherparepvec以其独特的工作原理，展示了强大的抗肿瘤效果，并且具有良好的安全性。

尽管目前主要应用于黑色素瘤的治疗，但随着研究的深入，我们期待它能在更多类型的癌症治疗中发挥作用。

AIM2在肿瘤中的研究进展郝立肖1综述张云艳2审校【摘要】黑色索瘤缺乏因子（Absent in melanoma 2,A IM2),作为一种细胞内DNA感受器，能够感受 到DNA病毒或细荫感染时释放到细胞浆的dsDNA,经ASC产生炎症M合体，进而活化Caspase - 1,引起 炎症因子1L - 1 p和IL - 18的成熟和分泌，或引起Pyroptosis样细胞死亡，因此A1M2在固有免疫应答中发 挥重要作用。

近年的研究显示，A IM2能影响肿瘤的发生与发展,在肝癌、乳腺癌中表现为抑癌因子，抑制 肿瘤的进展;在宫颈癌、口腔鳞状细胞癌中却表现出致癌效应，促进肿瘤的发展。

这些研究结果对恶性肿 瘤的诊断及预后起到帮助作用。

【关键词】A1M2;恶性肿瘤;炎症小体【中图分类号】R73【文献标识码】 Adoi：10. 11904/j. issn. 1002-3070.2017.02.016Research progress of AIM2 in tumorHAO Lixiao',ZHANG Yunyan21. Harbin Medical University, Harbin 150086, China；2. Department of Gynecological Radiotherapy, The Cancer Hospital of Harbin Medical University【A bstract】Absent in melanoma 2 ( A IM2)，as a cytoplasmic DNA sensor, can perceive the cytoplasmic dsDNA which released by the cells infected with DNA virus or bacteria. AIM2 will be raised by Apoptosis - asso­ciated speck - like protein containing a CARD to produce inflammation complex, activate of Caspase - 1, promote the maturation,and secretion of IL - 1 (3and IL - 18 ,or lead to pyroptosis. AIM2 plays an importation role in initi­ating immunity. Recent research shows that AIM2 has an influence on the occurrence and progress in tumor, it acts as a tumor suppressor and inhibits tumor progression in liver and breast carcinoma； However, AI M2 shows the carcinogenic effect of promoting tumor development on cervical carcinoma and oral squamous cell carcinoma. These results contribute to the diagnosis and prognosis of malignant tumor.【Key words】AIM2；Malignant tumor；Inflammasome黑色素瘤缺乏因子（Absent in melanoma 2，AIM2)是干扰素诱导的HIN-200蛋白家族中的一员，属于天然免疫系统,是人类的第一道防线，对外来细菌和病毒都有防御杀伤作州，具有免疫功能。

乙型肝炎病毒感染过程中的免疫应答何佳奇;路立业;黄敦武【期刊名称】《安徽医学》【年(卷),期】2015(000)003【总页数】5页(P375-379)【关键词】乙型肝炎病毒;固有免疫;特异性免疫【作者】何佳奇;路立业;黄敦武【作者单位】110003 辽宁沈阳中国人民解放军第202医院传染科;110003 辽宁沈阳中国人民解放军第202医院传染科;110003 辽宁沈阳中国人民解放军第202医院传染科【正文语种】中文肝炎病毒感染，特别是乙型肝炎病毒(hepatitis B virus,HBV)和丙型肝炎病毒(hepatitis C virus,HCV)感染给人类健康带来了严重的威胁。

目前全球约有3.5亿的HBV感染者和约1.8亿的HCV感染者，约57%的肝硬化患者和78%的原发性肝癌患者和HBV或HCV慢性感染有关[1]。

我国作为HBV感染的高发国家，研究HBV的每个致病环节至关重要，本文主要针对成人HBV感染过程中的免疫应答的现有研究进行综述，并探讨HBV和宿主免疫应答之间的动态关系。

HBV是嗜肝病毒科正嗜肝病毒属的一员。

在电镜下观察，HBV感染者血清中存在3种形式的颗粒：大球形颗粒(Dane颗粒)、小球形颗粒和管形颗粒。

大球形颗粒为完整的HBV颗粒，是病毒复制的主体；后两者为HBsAg组成的空心包膜，无传染性。

HBV基因结构独特而精密，由不完全的环状双链DNA组成，复制过程非常特殊。

在HBV感染的肝细胞核内有稳定的共价闭合环路DNA(covalently closed circular DNA,cccDNA)，其复制过程中有一个反转录步骤，当HBV进入肝细胞后，HBV DNA进入细胞核形成cccDNA，然后以cccDNA为模板合成前基因组mRNA，前基因组mRNA进入胞浆作为模板合成负链DNA，再以负链DNA为模板合成正链DNA，经过外膜包装后出胞完成复制过程[2]。

HBV感染的自然病程是复杂多变的，同时受到很多因素的影响，包括病毒因素(HBV基因型、病毒变异和病毒复制的水平)、宿主因素(性别、年龄、免疫状态)和其他外源性因素(同时感染其他嗜肝病毒或HIV、嗜酒等)。

AIM2炎症体调控机制的研究进展①毕艺丹方峰②（华中科技大学同济医学院附属同济医院儿科，武汉430030）中图分类号R392.12文献标志码A文章编号1000-484X（2022）06-0748-05［摘要］黑色素瘤缺乏因子2（AIM2）炎症体在抵抗微生物感染的免疫保护中起重要作用，但过度炎症会导致多种疾病，包括自身炎症性疾病、糖尿病、心血管疾病和神经退行性疾病等。

因此，精确调控AIM2炎症体活性对充分发挥免疫保护作用的同时限制组织损伤，并阻止自身免疫至关重要。

近年针对AIM2炎症体调控机制的研究发现了一些对AIM2炎症体具有调控作用的物质，揭示了炎症体介导性疾病的治疗靶点。

本文就AIM2炎症体的组成、激活和调控机制研究进展进行综述。

［关键词］AIM2炎症体；caspase-1；调控机制Research progress of modulatory mechanism of AIM2inflammasomeBI Yidan，FANG Feng.Department of Pediatrics，Tongji Medical College，Huazhong University of Science and Technology，Wuhan430030，China［Abstract］Absent in melanoma2（AIM2）inflammasome plays a pivotal role in immune protection against microbial infec‐tions.However，excessive inflammation is implicated in various human diseases，including autoinflammatory diseases，diabetes，cardiovascular disorders and neurodegenerative diseases.Therefore，precise regulation of AIM2inflammasome activities is critical for adequate immune protection while limiting collateral tissue damage，as well as blocking autoimmunity.In recent years，many studies of modulatory mechanisms of AIM2have found lots of substances playing regulatory role，which can unveil therapeutic targets for controlling inflammasome-mediated disorders.This article will review progress of composition structure，activation and modulatory mechanisms of AIM2inflammasome.［Key words］AIM2inflammasome；caspase-1；Modulatory mechanisms炎症体的快速激活是宿主对抗细菌和病毒感染及组织损伤的重要固有免疫应答。

㊃综 述㊃D O I 10 3760 c m a ji s s n 1673-436X 2018 13 011作者单位:510280广州,南方医科大学珠江医院呼吸内科通信作者:于化鹏,E m a i l h u a p e n g y u @a l i yu n c o m 炎症小体与自噬相互调控关系研究进展吴玲玲 于化鹏 陈丽嫦 曾冠盛ʌ摘要ɔ 炎症小体作为重要的固有免疫成分,可通过外源性病原体相关分子模式(P AM P s )和内源性损伤相关分子模式(D AM P s)激活㊂炎症小体的激活涉及蛋白复合物的形成和寡聚化,引起c a s p a s e -1激活,导致促炎因子I L -1β和I L -18释放㊂目前,自噬被认为是炎症小体的主要调节器㊂细胞自噬参与细胞稳态,清除损伤的细胞器(例如线粒体)和胞内病原体的重要的细胞内过程㊂深入研究炎症小体与自噬相互调控机制,对认识炎症性疾病的发生发展非常重要㊂ʌ关键词ɔ 炎症小体;自噬;c a s pa s e -1基金项目:广东省科技计划项目(2014A 020212395)R e l a t i o n s h i p b e t w e e ni n f l a m m a s o m ea n da u t o p h a g y Wu L i n g l i n g Y u H u a p e n g C h e n L i c h a n g Z e n g G u a n s h e n g D e p a r t m e n to f R e s p i r a t o r y M e d i c i n e Z h u j i a n g H o s p i t a l S o u t h e r n M e d i c a l U n i v e r s i t y G u a n gz h o u510280 C h i n a C o r r e s p o n d i n g a u t h o r Y u H u a p e n g E m a i l h u a p e n g y u @a l i yu n c o m ʌA b s t r a c t ɔ I n f l a mm a s o m e a s a n i m p o r t a n ti n n a t ei mm u n e c o m p o n e n t c a n b e a c t i v a t e d b ye x o g e n o u s p a t h o g e n -a s s o c i a t e d m o l e c u l a r p a t t e r n s P AM P s a n de n d o g e n o u sd a m a g e -r e l a t e d m o l e c u l a r p a t t e r n s D AM P s A c t i v a t i o nof t h e i n f l a mm a s o m e i n v o l v e s t h e f o r m a t i o n a n d o l i go m e r i s a t i o n o f p r o t e i n c o m p l e x e s t r i g g e r i n g t h ea c t i v a t i o no fc a s p a s e -1 l e a d i n g t ot h er e l e a s eo f p r o i n f l a mm a t o r y c y t o k i n e s i n t e r l e u k i n1β I L -1β a n dI L -18 A t p r e s e n t a u t o p h a g y i sc o n s i d e r e da st h e m a i nr e g u l a t o ro ft h e i n f l a mm a s o m e A u t o p h a g y i s i n v o l v e di nc e l l u l a rh o m e o s t a s i s a ni m po r t a n t i n t r a c e l l u l a r p r o c e s s e st h a t r e m o v e s d a m a g e do r g a n e l l e s s u c ha s m i t o c h o n d r i a a n di n t r a c e l l u l a r p a t h o g e n s F u r t h e rs t u d y i nt h e m e c h a n i s mo fm u t u a l r e g u l a t i o ni n f l a mm a s o m ea n da u t o p h a g y i sv e r y i m p o r t a n t f o ru n d e r s t a n d i n g th e o c c u r r e n c e a n dd e v e l o p m e n t o f i n f l a mm a t o r y di s e a s e s ʌK e y wo r d s ɔ I n f l a mm a s o m e A u t o p h a g y C a s p a s e -1F u n d p r o gr a m P r o v i n c i a l S c i e n c e a n dT e c h n o l o g y P r o j e c t o fG u a n g d o n g 2014A 020212395 天然免疫反应在宿主防御病原体起着重要的作用[1-2]㊂组织损伤或感染刺激机体时,产生的炎症反应可能导致器官和组织损伤从而对机体有害,引起炎症性疾病㊂炎症小体激活是导致疾病的主要炎症反应途径之一㊂近年来大量研究表明,自噬在炎症性疾病中受到抑制或削弱,机体表现为炎症过度或炎症小体过度激活[3]㊂为保护宿主避免过度的炎症反应,炎症小体可上调自噬过程[4]㊂本文就炎症小体与自噬相互调控关系的研究进展作一综述㊂1 炎症小体的组成与激活炎症小体是由病原体相关分子模式(p a t h o ge n a s s o c i a t e dm o l e c u l a r pa t t e r n ,P AM P )和损伤相关分子模式(d a m a g ea s s o c i a t e d m o l e c u l a r pa t t e r n s ,D AM P s )[2]等多种因素诱导激活的细胞内的多蛋白复合物㊂典型的炎症小体是由核苷酸结合寡聚化结构域样受体(n u c l e o t i d e -b i n d i n g o l i g o m e r i z a t i o nd o m a i n -l i k e r e c e p t e r ,N L R )家族或黑素瘤缺乏因子2样受体家族[a b s e n t i n m e l a n o m a2(A I M 2)-l i k e r e c e p t o r ,A L R ]受体蛋白㊁衔接蛋白凋亡相关点样蛋白(a p o p t o s i s -a s s o c i a t e d s pe c k -l i k e p r o t e i n ,A S C )㊁以及效应分子c a s p a s e -1前体(p r o -c a s p a s e -1)构成[5]㊂炎症小体激活后,p r o -c a s p a s e -1自身水解切割成活性c a s p a s e -1,进一步将p r o -I L -1β和pr o -I L -18转变为具有生物学活性的I L -1β和IL -18成熟体[1]㊂目前研究较多炎症小体包括N L R s 家族中的典型家族成员N L R P 1㊁N L R P 3㊁N L R C 4以及核酸感受器A I M 2[1]㊂炎症小体N L R P 1和N L R C 4分别被特定的P AM P 激活,如胞壁酰二肽和鞭毛蛋白[2]㊂N L R P 3炎症小体则可被多种刺激因素激活,包括病原微生物和内源性介质,如活性氧(r e a c t i v e o x y g e n s pe c i e s ,R O S ),线粒体损伤相关分子和三磷酸腺苷(a d e n o s i n et r i p h o s p h a t e ,A T P ),以及尿酸㊁β-淀粉样蛋白和二氧化硅等[6]㊂A I M 2炎症小体被双链D N A(d o u b l e -s t r a n d e dD N A ,d s D N A )特异性激活,其d s D N A㊃1101㊃国际呼吸杂志2018年7月第38卷第13期 I n t JR e s p i r ,J u l y 2018,V o l .38,N o .13Copyright ©博看网. All Rights Reserved.可能来自宿主的核酸和线粒体或病原体[7]㊂最近研究表明,大多数情况下N L R炎症小体的激活途径需要通过特定的蛋白介质结合㊂神经元凋亡抑制蛋白(n e u r o n a la p o p t o s i s i n h i b i t o r yp r o t e i n,N A I P)特异性结合鞭毛蛋白和Ⅲ型分泌系统蛋白[8],从而激活N L R C4炎症小体㊂类似的, N e k7与N L R P3结合,使细胞内钾水平下降,导致激活N L R P3炎症小体[9]㊂然而,炎症小体的激活受到内源性或外源性刺激因素水平㊁以及炎症小体成分的调控,这些复合物成分在固有免疫应答细胞中一直保持在低水平表达[1]㊂2自噬对炎症小体激活的调节作用自噬在细胞代谢㊁细胞发育与分化㊁退化性疾病,以及与衰老相关的病理过程发挥重要作用[3]㊂产生过度或错误折叠的蛋白㊁损伤细胞器(如线粒体)或细胞内细菌,被包装成双层包膜的自噬体,并被运送至溶酶体以降解㊁循环利用氨基酸㊂自噬的过程受内体和吞噬体途径中的重要蛋白㊁以及自噬相关基因(A t g)编码的自噬蛋白调控[4,10]㊂S a i t o h等首次发现自噬可以负性调节炎症小体激活,其后多项实验研究显示类似结论[11-12]㊂最初的研究显示A t g16L1缺陷的巨噬细胞在内毒素刺激后,c a s p a s e-1大量活化,I L-1β和I L-18产生增加[11]㊂类似地,在A t g7缺陷或抑制剂3-甲基腺嘌呤(3-m e t h y l a d e n i n e,3-MA)处理后的巨噬细胞中,I L-1β产生显著增加[11]㊂后来的研究进一步表明,自噬可通过多种方式对炎症小体的激活进行调节㊂21清除线粒体来源的D AM P s自噬清除受损的线粒体,使线粒体来源D AM P s释放减少,从而抑制炎症小体的激活[13-15]㊂Z h o u等[15]的研究证明,随着线粒体复合物Ⅰ和Ⅲ的药物抑制作用,线粒体R O S产生增加,促进N L R P3炎症小体介导的c a s p a s e-1活化和单核细胞中I L-1β的释放,而R O S抑制剂可逆转这种作用㊂同样,自噬的减少导致产生R O S的线粒体累积,并随后引起刺激信号A T P,尿酸钠晶体㊁棕榈酸或流感A病毒[14-17]触发促进N L R P3炎症小体的激活㊂S h i m a d a等[13]和N a k a h i r a等[14]的另外两项研究提出,线粒体完整性丧失之后,胞质释放的线粒体D N A(m i t o c h o n d r i aR N A,m t D N A)负责激活N L R P3炎症小体㊂此外,氧化的m t D N A比普通的m t D N A能更大程度活化N L R P3炎症小体,这表明线粒体R O S和m t D N A 对于N L R P3炎症小体的活化具有重要的作用[13]㊂自噬过程的破坏会损害线粒体内稳态,并促进线粒体D N A的胞质转运,导致c a s p a s e-1大量活化和下游细胞因子大量释放[14]㊂目前,对于线粒体R O S促进N L R P3炎症小体的激活方式以及自噬对该过程的调节机制尚未完全明确,其中几方面仍有待进一步阐明㊂第一,在N L R P3诱导因子缺少的情况下,细胞自噬的减少似乎不足以触发炎症小体激活[14-15]㊂其次,线粒体R O S是线粒体呼吸的正常副产物,线粒体代谢增加导致完整的线粒体产生的R O S能否激活N L R P3炎症小体尚未得知㊂此外,R O S寿命短,可被细胞内的抗氧化剂(如谷胱甘肽和硫氧还蛋白)清除,所以抗氧化剂有可能是另一重要的调节因子[18]㊂另外,半胱天冬酶(c a s p a s e,包括c a s p a s e-1)可以在翻译后修饰(例如通过S-亚硝基化和泛素化)[19-20],这些修饰不仅可以影响c a s p a s e的活性[21-22],还可以影响其降解[20],从而减少炎症小体激活后的细胞因子切割和释放㊂R O S介导的N L R P3炎症小体激活的机制尚未明确,目前存在几种假说㊂第一个假设表明,在尼日利霉素㊁尿酸盐晶体或明矾激活N L R P3炎症小体后,N L R P3易位到线粒体和线粒体相关的内质网膜(m i t o c h o n d r i a-a s s o c i a t e d e n d o p l a s m i c r e t i c u l u m m e m b r a n e s,MAM s),使其接近新产生的线粒体R O S[15]㊂另一个假说涉及硫氧还蛋白相互作用蛋白(t h i o r e d o x i n-i n t e r a c t i n gp r o t e i n,T X N I P)和N L R P3之间的相互作用[23]㊂在这种情况下,T X N I P在R O S依赖性N L R P3活化之后转位到MAM s/线粒体,使其与N L R P3潜在结合[15]㊂由此看来,自噬可通过去除功能异常的线粒体来降低N L R P3炎症小体的过度活化㊂22选择性自噬降解自噬调节炎症小体的另一个机制是通过p62依赖性炎症复合体和线粒体的降解㊂在A I M2和N L R P3炎症小体的刺激物中,A S C的K63(L y s63)相关多聚泛素化被触发,然后被泛素传感器p62识别,从而自噬体靶向降解A S C[24]㊂单核细胞在A I M2诱导因子多聚(d A:d T)[24]的刺激条件下,自噬的药物抑制和p62的减少可以极大程度地促进c a s p a s e-1激活和炎性因子的大量产生㊂这种刺激条件下,A I M2也可以进行泛素化,并在巨噬细胞中通过p62依赖性选择性自噬被降解[25]㊂三结构域蛋白11(t r i p a r t i t em o t i f11,T R I M11)属于E3泛素连接酶,有研究证明T R I M11与A I M2炎症小体有关,可促进A I M2募集到p62选择性自噬降解[25]㊂为了证明炎症小体泛素化导致降解作为一种自噬调节方式,有项独立研究显示T R I M20作为巨噬细胞特异性自噬炎症复合体的主要组成部分,其靶向自噬成分包括干扰素-γ(i n t e r f e r o nγ, I F N-γ)刺激条件下反应的N L R P3㊁N L R P1和p r o-c a s p a s e-1[26]㊂另外,功能失调的线粒体也可被泛素化并标记为自噬㊂在这个过程中,p a r k i n是泛素化必不可少的线粒体外膜蛋白,用于招募自噬受体,随后介导受损线粒体的选择性降解或线粒体自噬[27]㊂Z h o n g等[28]最近研究表明,p a r k i n依赖的p62结合线粒体自噬可以抑制巨噬细胞中N L R P3的激活和I L-1β的释放,这可能是自噬介导抑制炎症小体激活的另一种机制㊂23I L-1β信号途径自噬机制直接调节I L-1β的激活㊁释放和信号转导途径㊂H a r r i s等[29]研究表明,雷帕霉素是一种抑制哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(m a mm a l i a nt a r g e to f r a p a m y c i n,m T O R)的自噬诱导剂,利用其处理巨噬细胞后,p r o-I L-1β可被自噬体隔离进行降解,从而使N L R P3炎症小体激活下I L-1β分泌量减少㊂然而,另外两项研究表明自噬实际上是非经典途径分泌I L-1β所必需的,抑制自噬可使巨噬细胞中对A I M2和N L R P3激活物应答中I L-1β的释放减少[30-31]㊂在其中一项研究中,W a n g等[30]阐明A I M2炎症小体激活所需的微管末端结合蛋白1(e n d-㊃2101㊃国际呼吸杂志2018年7月第38卷第13期I n t JR e s p i r,J u l y2018,V o l.38,N o.13Copyright©博看网. All Rights Reserved.b i n d i n gp r o t e i n1,E B1)将A I M2与自噬依赖性分泌联系起来㊂我们发现抑制蛋白激酶AM P K可以调节E B1介导的炎症小体激活诱导I L-1β的分泌,破坏自噬能够阻断I L-1β分泌㊂D u p o n t等[31]也证明饥饿状态启动细胞自噬,可使N L R P3炎症小体激动剂尼日利霉素引起的反应应答中I L-1β分泌增加㊂类似的非传统分泌途径也有助于胞外传递炎症小体激活的产物I L-18[31]㊂自噬对I L-1β释放的调节作用复杂,可能依赖于细胞类型和炎症小体诱导剂或激活剂,目前仍需要进一步研究㊂3炎症小体对自噬的调节作用31 N L R与自噬目前研究最多的是N L R炎症小体,包括N L R P1㊁N L R P3和N L R C4[1]㊂大多数N L R蛋白含有C-端富含亮氨酸重复结构域(l e u c i n e-r i c hr e p e a t s,L R R s),中间为核苷酸结合结构域(N A C H T或N A I P,C I I T A, H E T-E和T P1),N-端为C A R D,P Y D结构域㊂这些结构域允许N L R寡聚化并与其他具有类似结构域的炎症小体蛋白相互作用,形成大炎症复合体超微结构,具有类似朊病毒的外观,甚至有时可以通过光学显微镜观察到[32]㊂自噬蛋白与N L R结构域之间的联系也有相关报道,有研究阐明N L R可以直接调节自噬㊂J o u n a i等[33]最近提出,N L R可以通过N A C H T结构域与b e c l i n1(自噬启动蛋白)相互作用㊂其中N L R P4对b e c l i n1具有强烈的亲和力,R N A干扰抑制N L R P4可导致生理条件下的自噬过程和侵入性细菌感染的上调㊂A群链球菌感染后,N L R P4从b e c l i n1瞬时分离,使其与其他自噬蛋白相互作用启动b e c l i n1介导的自噬㊂N L R P3炎症小体也已被证明通过下调线粒体自噬的启动蛋白来负向调节自噬[34]㊂Z h a n g等[34]证明N L R P3基因缺陷的小鼠可免受高氧暴露的影响,这种作用是由线粒体自噬的启动蛋白表达增加和小鼠肺内皮细胞中自噬保护所引起㊂除N L R P3外,N L R C4也可抑制自噬㊂在志贺菌感染条件下, N L R C4缺失的巨噬细胞中自噬显着增加,并且N L R C4介导的抑制作用依赖于c a s p a s e-1[35],但目前N L R C4/ c a s p a s e-1调节自噬的确切机制仍然未知㊂也有证据表明N L R可刺激自噬体形成㊂N L R P6是新近发现的N L R蛋白,在肠上皮细胞中高表达,并参与炎症小体信号途径㊂N L R P6缺陷导致肠道自噬受损,黏液分泌受损,这使小鼠不能从黏膜表面清除病原体,从而易于持续感染[36]㊂另外,铜绿假单胞菌感染后N L R P3炎症小体的活化促进巨噬细胞发生自噬[37],而N L R P3介导的自噬对这些细胞中的细菌清除很重要㊂综上,N L R对自噬的调节作用可能因参与的细胞类型和诱导自噬或炎症小体激活的条件不同而存在差异㊂32 A L R与自噬 A L R炎症小体在体内外实验中也有研究,主要包括A I M2和I F I16㊂与N L R不同的是,A L R可以通过H I N200结构域直接与其配体d s D N A相连㊂通过A I M2和I F I16识别微生物D N A导致促炎因子I L-1β和I L-18的分泌,并促进了宿主对弗朗西斯菌㊁李斯特菌㊁分枝杆菌属等胞内微生物发生免疫防御反应㊂另一方面,宿主来源的d s D N A也可被A I M2识别,导致银屑病㊁关节炎和其他自身免疫性疾病和炎症疾病的发生发展[38]㊂S h i等[24]首次利用合成的d s D N A多聚(d A:d T)诱导A I M2炎症小体,增加了巨噬细胞中的自噬体形成㊂A I M2激活后, R a s样小G蛋白R a l B被激活,从而诱导组装含b e c l i n1的自噬启动复合物㊂在这种情况下,自噬的诱导均不依赖于c a s p a s e-1或A S C,因为在c a s p a s e-1或A S C-缺陷的巨噬细胞中自噬体形成不受影响[24]㊂A I M2介导的自噬激活目前已在两个独立的模型中进行了描述㊂在第一个模型中,缺血灌注损伤后的肝细胞中A I M2炎症小体激活,导致肝保护反应,引起自噬量增加[39]㊂同时小鼠体内炎症小体激活后诱导自噬则通过清除肝脏中产生R O S的线粒体来防护㊂与先前的R a l B研究类似,b e c l i n1在该调节途径中扮演重要介质的角色㊂相反,在肝细胞中依赖A I M2的自噬调节由c a s p a s e-1介导的,这表明A I M2介导的自噬调节机制可能在免疫细胞与非免疫细胞类型间有所不同㊂在第二个模型中,重组卡介菌(r e c o m b i n a n t B a c i l l u sC a l l m e t t e-G u e r i n, r-B C G)是一种针对结核病的活减毒疫苗,S a i g a等[40]证明巨噬细胞中诱导自噬激活部分依赖于A I M2㊂因此,微生物或内源性D N A激活A I M2炎症小体可能导致宿主适应性自噬反应,旨在限制过度炎症和恢复细胞内稳态㊂33 C a s p a s e-1与自噬 C a s p a s e-1是炎症小体的重要组成成分,目前认为c a s p a s e-1通过对其底物的水解切割来调节自噬过程㊂Y u等[41]表明c a s p a s e-1可介导自噬调节剂p a r k i n的切割,从而抑制线粒体自噬㊂受损的线粒体质膜通透性增强,R O S产生增加和线粒体肿胀,进一步促进炎症小体激活及促炎性细胞死亡㊂另一项研究中,c a s p a s e-1激活后被证实直接切割β-干扰素T I R结构域衔接蛋白(T I R-d o m a i n-c o n t a i n i n g a d a p t o r i n d u c i n g i n t e r f e r o n-β, T R I F),从而导致铜绿假单胞菌感染后T R I F介导的自噬下调[42]㊂此外,c a s p a s e1抗性T R I F突变体的表达显着增加感染巨噬细胞的自噬㊂所以在免疫细胞中,c a s p a s e-1水解㊁切割自噬调节蛋白,可导致这些底物的功能丧失和自噬缺陷㊂然而,c a s p a s e-1的调节作用可能存在细胞类型特异性,还可能与实验模型或c a s p a s e-1激活剂有关㊂34炎症小体和自噬激活的非经典途径最近的证据表明,对革兰阴性菌免疫应答反应中,脂多糖(l i p o p o l y s a c c h a r i d e,L P S)对c a s p a s e-1的激活不依赖于经典的炎症小体途径㊂相反,c a s p a s e-11对于感染大肠杆菌的巨噬细胞中炎症小体和c a s p a s e-1激活起关键作用㊂C a s p a s e-11直接与胞内L P S结合,使其自身寡聚化和激活,随后导致c a s p a s e-1激活,以及巨噬细胞的死亡[43]㊂这个通路已被称为炎症小体激活的非经典途径㊂这途径已有研究阐明并涉及c a s p a s e-1和c a s p a s e-11的底物蛋白g a s d e r m i nD㊂g a s d e r m i nD的N-末端一旦被切割可在自身胞膜上寡聚形成穿孔,这种炎症细胞死亡称为凋亡㊂N末端也被证明与N L R P3直接相关,并导致非经典途径的N L R P3-c a s p a s e-1激活[44]㊂与典型的炎症小体激活途径相似,c a s p a s e-11活化受㊃3101㊃国际呼吸杂志2018年7月第38卷第13期I n t JR e s p i r,J u l y2018,V o l.38,N o.13Copyright©博看网. All Rights Reserved.自噬的调控㊂抑制剂3-MA可增加了巨噬细胞中非经典途径的炎症小体激活[45]㊂这些结果在自噬蛋白5缺陷的巨噬细胞中得到了进一步的证实,表明自噬是c a s p a s e-11活化的负性调节因子㊂但自噬对c a s p a s e-11活化的调节机制并未清楚,目前认为自噬通过去除过量的线粒体R O S来抑制c a s p a s e-11的表达和活化㊂另一方面,非典型途径的炎症小体激活似乎也调节机体的自噬水平㊂R o b e r t s等[46]描述了c a s p a s e-11促进溶酶体与吞噬体融合的能力,尤其在细菌感染时促进吞噬体周围的聚合肌动蛋白的形成,起着抗菌自噬的作用㊂这些研究表明,c a s p a s e-11和自噬的相互调节作用,在维持细胞内稳态和抵御胞内细菌的固有免疫应答中也起着重要的作用㊂4展望大多数情况下,这种双向调控在宿主防御反应,和预防组织损伤以及过度炎症中起着监控和平衡作用㊂目前已证实炎症小体与自噬之间发挥着重要的相互调控作用,但其具体机制和途径之间的相互影响㊁相互联系尚未完全清楚㊂揭开两者之间复杂的调控网络机制,尤其是在炎症性疾病中的作用,可为寻找新的治疗方法提供理论基础㊂参考文献1 B r o zP D i x i tVM I n f l a mm a s o m e s m e c h a n i s m o f a s s e m b l yr e g u l a t i o na n d s i g n a l l i n g J N a tR e v I mm u n o l2016167407-420D O I101038n r i2016582 V a n a j aS K R a t h i n a m V A K F i t z g e r a l d K A M e c h a n i s m so fi n f l a mm a s o m e a c t i v a t i o n r e c e n ta d v a n c e sa n dn o v e l i n s i g h t sJ T r e n d sC e l l B i o l2015255308-315D O I101016jt c b2014120093 D e r e t i c V S a i t o h T A k i r a S A u t o p h a g y i n i n f e c t i o ni n f l a mm a t i o na n d i mm u n i t y J N a tR e vI mm u n o l20131310722-737D O I101038n r i35324 C a d w e l lK C r o s s t a l kb e t w e e na u t o p h a g y a n di n f l a mm a t o r ys i g n a l l i n gp a t h w a y s b a l a n c i n g d e f e n c ea n dh o m e o s t a s i s JN a tR e v I mm u n o l20161611661-675D O I101038n r i20161005 K a n n e g a n t i T D T h e i n f l a mm a s o m e f i r i n g u p i n n a t ei mm u n i t y J I mm u n o lR e v201526511-5D O I101111i m r122976 D a v i sB K W e n H T i n g J P T h ei n f l a mm a s o m e N L R si ni mm u n i t y i n f l a mm a t i o n a n da s s o c i a t e d d i s e a s e s J A n n uR e vI mm u n o l201129707-735D O I101146a n n u r e v-i mm u n o l-031210-1014057 M a l t e z V I T u b b s A L C o o k K D e t a l I n f l a mm a s o m e sc o o rd i n a te p y r o p t o s i sa n dn a t u r a lk i l l e rc e l lc y t o t o x i c i t y t oc l e a r i n f e c t i 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JR e s p i r,J u l y2018,V o l.38,N o.13Copyright©博看网. All Rights Reserved.2419-424D O I101006b b r c1997767223 Z h o uR T a r d i v e lA T h o r e n sB e t a l T h i o r e d o x i n-i n t e r a c t i n gp r o t e i n l i n k s o x i d a t i v e s t r e s s t o i n f l a mm a s o m e a c t i v a t i o n JN a t u r eI mm u n o l2010112136-140D O I101038n i183124S h i C S S h e n d e r o v K H u a n g N N e t a l A c t i v a t i o n o fa u t o p h a g yb y i n f l a mm a t o r y s i g n a l s l i m i t s I L-1b e t a p r o d uc t i o nb y t a r g e t i n g u b i q u i t i n a t e d i n f l a mm a s o m e s f o r d e s t r uc t i o n JN a t I mm u n o l2012133255-263D O I101038n i221525 L i u T T a n g Q L i u K e ta l T R I M11s u p p r e s s e s A I M2i n f l a mm a s o m e b y d e g r a d i n g A I M2v i a p62-d e p e n d e n ts e l e c t i v e a u t o p h a g y J C e l lR e p20161671988-2002D O I101016j c e l r e p20160701926 K i m u r aT J a i n A C h o iS W e ta l T R I M-m e d i a t e d p r e c i s i o na u t o p h a g y t a r g e t s 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