·综述·偏头痛与癫痫关系的最新进展黄琳王玉偏头痛和癫痫是两种常见的神经系统发作性疾病，临床学家对二者之间关系的研究至今已有一个世纪了，它们的发作特点、发作时临床表现及其治疗有着诸多的相似之处，可以概括为：（1）都是具有多种发作表现形式的反复发作性疾病；（2）具有相似的发作危险因子，如女性生理周期变化、天气变化、情绪异常、吸烟、饮酒及睡眠障碍等危险因子；（3）都可经过一典型的过程，主要指前驱期、先兆期、发作期和发作后期；（4）均可有自限性，但癫痫持续时间短暂，多在数分钟，而偏头痛发作时间多较长，约数小时至数天；（5）癫痫发作后可以出现偏头痛样的头痛，偏头痛先兆期可出现癫痫样发作的抽搐，二者可以在同一患者身上同时或者相继发生；（6）它们的发作频率和发作严重程度均随着疾病的发展而增加；（7）二者存在共病关系，即癫痫人群中偏头痛发病率和偏头痛人群中癫痫发病率均高于普通人群中患一种病症的发病率；（8）都可通过应用某些抗癫痫药物而得到预防发作。
本文将围绕偏头痛与癫痫在机制方面的联系以及抗癫痫药物对偏头痛治疗方面等进展进行一简要的综述。
一、机制上的联系1.遗传学机制上的联系：一项多中心、大样本的癫痫患者调查研究发现，有12%的患者同时存在有偏头痛反复发作［1］，Yamane等［2］在50例小儿癫痫患者中发现有50%的患者有偏头痛发作，偏头痛通常在癫痫确诊后的头一年开始发作。
Ottman 和Lipton于1996年首次提出癫痫与偏头痛之间存在共病（comorbidity）关系这一假说，共病这一概念由美国耶鲁大学教授Feinstein于1970年首次提出，将它定义为“同一患者患有索引疾病之外的其他任何已经存在或发生在索引疾病过程中的疾病”，即偏头痛与癫痫可以存在于同一患者身上。
由于偏头痛和原发性癫痫均与遗传因素密切相关，因此有学者提出二者可能存在共同遗传学基础的假说。
这一假说在近年的研究中已进一步得到证实，目前家族性偏瘫型偏头痛（familial hemiplegic migraine，FHM）的三种突变基因已被克隆和生理功能验证，它们分别是CACNA1A（FHM1，钙通道）基因，ATP1A2（FHM2，钠-钾泵）基因和SCN1A（FHM3，钠通道）基因［3］。
而体外的功能实验发现突变的SCN1A（FHM3，钠通道）基因Na（v）1.1导致钠通道的显著慢激活和正常两倍速度的快激活后反转恢复，表明了神经元兴奋性的显著增高［4］。
而这些离子通道基因的突变或倒位正是某些癫痫的基因基础，如SCN1A基因是儿童肌阵挛癫痫的相关突变基因，甚至与其他类型的隐源性癫痫也密切相关［5-6］，更有报道此基因突变的患者同时存在癫痫和偏头痛的发作［7-8］，而SCN1A的倒位与婴幼儿癫痫密切相关［9］。
因此，SCN1A基因突变既是FHM的基因基础又是某些儿童癫痫的基因基础，只是临床表现不同而已。
CACNA1A（FHM1，钙通道）基因，ATP1A2（FHM2，钠-钾泵）基因和SCN1A（FHM3，钠通道）基因突变已经证实与偏头痛和癫痫均密切相关，如CACNA1A 的突变同样可以同时导致偏瘫型偏头痛和癫痫发作［10］，其突变甚至与脑外伤后的水肿和早发性癫痫有关［11］。
但偏头痛和癫痫二者的临床症状同时存在于某一个体身上并不多，这可能系同一遗传基础的不同临床表型。
那么，偏头痛症状和癫痫共存于某一个体的基因特征又会怎样呢？大量的个案家系研究报道偏头痛症状和癫痫症状共存于某一个体的高频率基因突变仍集中于CACNA1A（FHM1，钙通道）基因，ATP1A2（FHM2，钠-钾泵）基因和SCN1A（FHM3，钠通道）基因［8-10］。
以上基因突变研究结果提示偏头痛与癫痫存在共同的病理生理基础，二者很可能是同一神经病理生理机制的不同侧面在临床上的不同表现。
2.大脑皮层兴奋性电活动机制上的联系：目前被广泛接受的偏头痛大脑神经电生理机制是皮层扩散抑制（cortical sprea-ding depression，CSD）机制。
新近，Eikermann-Haerter等［12］在引发偏瘫型偏头痛的FHM1基因突变大鼠皮层中记录到显著增强的CSD，从而进一步佐证了这一机制在偏头痛发病中的作用。
CSD是指大脑皮层局部神经元过度去极化，即神经元兴奋性过度增高后导致皮层电活动的抑制，由神经元兴奋性过度增高的起始部位向周围组织扩展的一种脑电生理现象。
利用脑磁图和功能磁共振等技术检查有视觉先兆的偏头痛患者，发现在先兆开始时，大量视皮质神经被激活，但在几分钟内出现这种激活被抑制，并以3 6mm/min的速度扩散到整个视觉皮质。
其时程与先兆同步，并在5min之内出现300%脑血流的增加，结论认为偏头痛先兆与枕叶皮质的超氧化作用有关。
而且这种高氧很快传播至视皮质以外，包括红核、黑质及与痛觉相关的脑区，并到达对侧，也许这就是为什么偏头痛发作过程中有大血管扩张的原因。
在无先兆偏头痛中，有类似于有先兆偏头痛的血流变化，只是均匀地激活疼痛组织结构，故无先兆症状。
如刺激包括痛觉的其他结构，则可产生恶心、呕吐及其他偏头痛等典型症状［13］，其基础是CSD激活了中枢三叉血管神经元（central trigeminovascular neurons）［14］。
因此，有作者认为CSD机制DOI：10．3877/cma．j．issn．1674-0785．2011．16．036基金项目：国家自然科学基金（30970997）；安徽省医学科学研究项目（09B140）作者单位：230022合肥，安徽医科大学第一附属医院神经内科通讯作者：王玉，Email：yw4d@hotmail．com可能是有先兆或无先兆偏头痛患者三叉神经血管系统激活的最原始事件，此机制在抗癫痫药物丙戊酸和托吡酯长期的每天应用能够抑制CSD40% 80%的研究结果中得到进一步验证［15］。
现已在动物实验中证实癫痫发作中，即脑神经元兴奋性过度增高时，随之出现CSD现象［16］，且CSD出现在惊厥发作之前［17］，反之，阻断脑神经元兴奋性增高也阻断了CSD的形成和扩布，如利用钠通道阻滞剂阻断钠离子的内流不仅阻断了神经元的放电同时也阻断了CSD的形成［18］。
据此，我们有较多的理由如此假设：在各种原因所致脑兴奋性易感性增高的前提条件下，如钠通道SCN1A基因的错构突变导致颞叶皮层兴奋性的增高［19］，通过在内在或外在因素作用下（如发热情况下［19］），导致神经元较易去极化过度放电而产生癫痫发作，而有些情况下神经元虽有去极化放电但未能形成同步化放电而不能产生癫痫发作，却足以形成CSD并向特定区域扩布而产生临床特定偏头痛症状；而癫痫发作后虽常有CSD的产生，但在大多情况下癫痫发作的后意识水平等后续改变则可能掩盖了CSD的临床表征。
此假说的理论基础是偏头痛患者脑存在兴奋性易感性的增高［20-21］，即与癫痫脑类似的脑兴奋性放电阈值的降低。
3.皮层和皮层下结构网络功能机制上的联系：在全面性癫痫中，大脑神经元的迅速同步化放电不能用基于皮层结构的放电扩布机制来解释，因此，关于原发性全面性癫痫病理生理机制，学者们早有推测大脑的中线结构丘脑和脑干的功能异常与之密切相关，如脑电波形成的震荡理论，其节律性波形的震荡源是丘脑和脑干［22］，但一直缺乏直接的和足够的证据来证明这一点。
近年来，通过单光子发射计算机化断层显像（SPECT）技术、功能磁共振成像（fMRI）技术初步证实了原发性或继发性全面强直痉挛发作（GTCS）癫痫患者皮层-丘脑/脑干网络（network）功能异常［23-24］。
在GTCS间歇期和偏头痛发作间歇期这一网络活动是减弱的［25-26］，此网络活动的减弱提示广泛性的大脑皮层接受不间断的兴奋冲动减少，从而导致大脑皮层的兴奋性适应性（habituation）下降，即兴奋性阈值的下降或兴奋性易感性的增高［27］。
Luo等［28］通过磁共振弥散和三维自动加权成像技术发现原发性全面性癫痫之失神癫痫的丘脑较正常丘脑的弥散像功能增强和体积缩小，这可能是癫痫患者脑内相关网络（皮层-丘脑/脑干网络）功能下降的结构基础。
在偏头痛中尚无类似的研究报道，但一项波谱磁共振（MRS）的研究发现偏头痛患者丘脑内一些神经递质代谢的异常［29］，提示这可能是偏头痛患者脑内相关网络（皮层-丘脑/脑干网络）功能异常的物质基础。
反之，丘脑或脑干的病变也可引发癫痫［30］或偏头痛［31-33］，不乏相应的个案病例报道，我们还发现了一例脑干梗死引发视觉先兆偏头痛的病例。
这些研究和案例充分说明丘脑和脑干功能异常在癫痫和偏头痛病理生理机制中具有相似和重叠之处。
文献中似乎也有不支持癫痫丘脑功能下降的依据，如Bittencourt等［34］通过向丘脑前核微注射γ-氨基丁酸（GABA）类似物反而延缓动物癫痫发作，提示癫痫丘脑功能可能是增强的，这一矛盾结果的产生可能与丘脑内不同区域内核团的功能不同有关。
二、抗癫痫药物（AEDs）作用共同靶点的神经生理机制及其在偏头痛预防治疗中的应用癫痫发病的基本病理基础主要是谷氨酸介导的兴奋性神经传导与GABA介导的抑制性神经传导的失平衡，而AEDs作用机制主要与突触及神经元兴奋性调节有关，主要为以下四个方面：（1）增加GABA抑制性神经递质；（2）减少谷氨酸兴奋性递质；（3）阻断电压依赖性的Na+通道及Ca2+通道；（4）影响胞内信号转导途径［35］。
由于AEDs的这种神经生理作用机制特点，也使得其在预防偏头痛发作中发挥一定的作用。
AEDs包括传统抗癫痫药物丙戊酸钠（valproic acid，VPA）及新型抗癫痫药物托吡酯（topiramate，TPM）、左乙拉希坦、唑尼沙胺（zonisamide，ZNA）、拉莫三嗪（lamotrigine，LTG）及加巴喷丁（gabapentin，GPT）等。
1.谷氨酸介导的神经传导机制：TPM、LTG、VPA、ZNA及GPT通过调节谷氨酸介导的兴奋性神经传导而发挥作用。
兴奋性氨基酸转运体1（EAAT1）的突变可导致谷氨酸水平的显著增高，从而致脑兴奋性过度增高，引发癫痫和偏头痛发作［36］。
因此，在癫痫和偏头痛患者的脑脊液和血浆中可检测到谷氨酸水平的显著增高。
而且TPM显著降低偏头痛患者的脑兴奋性［37］。
2.GABA介导的神经传导机制：GABA介导的神经传导机制在偏头痛病理机制中有一定的作用，是治疗偏头痛的一个靶点。
临床和基因分析提示GABA受体与偏头痛有着密切关系，但遗传学机制不明，未来更多的研究集中于GABA受体各种基因型对偏头痛的不同影响［38］。
GABA介导的神经传导是VPA的主要作用靶点，VPA不仅增强GABA能的抑制性信号传导，还可以增强谷氨酸脱羧酶（GAD）的活性。
