当前位置：文档之家 › 02第2章药物代谢动力学

02第2章药物代谢动力学

  • 格式：ppt
  • 大小：9.17 MB
  • 文档页数：68

下载文档原格式

  / 68

合集下载

第2章 药物代谢动力学

第2章 药物代谢动力学

药量---时间关系
血药浓度 A（给药量）可代替C
时
n=1：一级动力学
间
n=0：零级动力学
正值：表示吸收动力学 负值：表示消除动力学
一级消除动力学（first-order elimination kinetics
----体内药量以恒定的百分率进行消除(恒比消除（) 掌握）
一级消除动力学特点
----线性动力学(掌握)
pH=7
pH=4
总量 A + H+HA
100001 105
1
HAH+ + A 总量
1
102 101
10pH-pKa =
[ A ] [HA]
= 107-2 = 105
10pH-pKa =
[ A ] [HA]
= 104-2 = 102
问题
某人过量服用苯巴比妥（酸 性药）中毒，有何办法加速 脑内药物排至外周,并从尿 内排出？
F、Vd、 T1/2、 CL
(掌握) 简单扩散
（掌握）
首关消除 药酶诱导/抑制 尿液PH对药物排泄影响
（掌握）
一级消除动力学 零级消除动力学
Css 、F、Vd、 T1/2、 CL
被动转运 药物跨膜转运方式
滤过 水溶性扩散
简单扩散 脂溶性扩散
载
易化扩散
体 扩
主动转运
膜
散
动
转
运
1.滤过（Filtration) --水溶性扩散(了解）
3．易化扩散 (Facilitated diffusion; Carrier-mediated diffusion) （了解
）
▲有载体协助的顺差转运，有饱和、竟争现象。

第二章 药物代谢动力学

第二章 药物代谢动力学

4）D类（危险）：临床有资料表明对胎儿有危害 ，但治疗孕妇疾病的疗效肯定，又无代替药物 ，权衡利弊后再应用。如抗惊厥药苯妥英钠，链 霉素等。 5）X类（高度危险）：证实对胎儿有危害，禁用
第二章
选药原则： 有A不选B类，X绝对禁选；选AB不选CD， 无药替代才选CD.
三、代谢（生物转化）
定义： 药物 代谢产物
1.4－3.4
=
[ A- ]
[HA]
= 10 -2 =1/100
血浆中：10 7.4－3.4 =
[ A- ]
[HA]
= 10 4 = 10000/1
酸酸少易；酸碱多难
第二章
• 某弱酸性药物的pKa是3.4，该药物在血浆（ 血浆pH=7.4）中的解离百分率约为（ ） • A．1% • B．10% • C．90% • D．99% • E．99. 99%
二、影响药物通过细胞膜的因素
第二章
（二）药物的浓度差、膜通透性、面积厚度
（三）血流量——影响膜两侧药物浓度差 （四）细胞膜转运蛋白的量和功能
分子量小，脂溶性高，解离度小的药物易转运
第二节 药物的体内过程
一、吸收：
定义：给药部位 影响因素 血液循环
第二章
1. 给药途径 2. 理化性质
3. 吸收环境
dC/dt = － keC
恒量消除 零级消除动力学 (Zero order elimination kinetics) 非线性动力学消除 n=0 dC/dt = － ke
第二章
血 药 浓 度 半 对 数 血 药 浓 度
零级 一级
零级
一级
时间
时间
浓度越大，消除速度越快 浓度越小，消除速度越慢
一、一级消除动力学

第2章 药物代谢动力学

第2章 药物代谢动力学
药物代谢动力学研究内容
1、药物的体内过程：吸收、分布、代谢、排泄 四个基本过程
2、药物在体内随时间变化规律：数学原理和方法 定量描述
☆代谢与排泄统称消除（elimination） ☆吸收、分布、排泄统称转运（transportion） ☆代谢又称转化（transformation）
结合部位 受体
二、负荷量（load dose,DL） 定义：使血药浓度尽快达到目标血药浓度的首次
用药量。
静脉滴注： 负荷量=靶浓度（Cp）·Vss/F=Css · Vss/F = F · Dm/ CL ·τ × Vss/F = Dm/Ke ·τ=RA/Ke=1.44 t ½ RA
分次恒速给药： Ass=Dm+Ass e-ket，移项 Ass=Dm/(1－ e-ket)
各药都有固定的pka。药物的pka与药物本身属于弱酸或弱碱无关，弱
酸性药pka可>7，如弱酸性药苯巴比妥pka=7.4.弱碱也一样。
弱碱性药
[BH]/B= 10pka-PH
离子障（ion-trapping）非离子型药物可以自由穿透细胞
膜，而离子型的药物被限制在膜的一侧，这种相象称
主动转运与被动转运
药物代谢（生物转化）
生物转化：药物作为外源性物质进入体内，机体 动用各种机制使药物发生结构改变。 代谢结果： 1、理化特性：极性↑、水溶性↑ 2、药理活性：减弱或消失（失活）、活性↑
毒性可能↑(生物转化≠解毒) 代谢部位：肝脏最主要、胃肠道、肺、
皮肤、肾等
药物代谢（生物转化）
三、代谢步骤： I相反应：氧化、还原、水解（生成或引入
• 恒定值
零级动力学消除
• dc/dt=-k0 (n=0) • ct=c0-k0t (y=a+bx) • 当ct =1/2c0,, t为 t ½ • t ½＝0.5c0/ k0 • 变量

第二章 药物代谢动力学

第二章 药物代谢动力学
仅从肾小球滤过，不经肾小管分泌和重吸收过程，并全部从尿液排出，内源性物质肌酐和外源性物质菊粉的肾清除率可用来测定肾小球滤过滤
（2）肾小管分泌肾小管分泌的特点：①主要在近端肾小管进行，分为有机酸分泌和有机碱分泌系统。②是主动转运过程。 载体（+），饱和现象（+），饱和性，竞争性抑制作用。丙磺舒竞争性地抑制青霉素经肾小管有机阴离子转运体（OAT）的分泌，使青霉素分泌减少，血中浓度升高，增强疗效。
消化道外吸收 Parenteral
分布：药物吸收后随血液循环到达机体各个部位 和组织的过程
药物的体内过程－分布
血浆蛋白结合率细胞膜屏障体液的pH和药物解离程度器官血流量与膜的通透性药物与组织的亲和力药物转运体
影响药物分布的因素
影响药物分布的因素
①白蛋白（albumin）主要与酸性药物结合。占血浆蛋白的55%。分子量69000。② α1酸性糖蛋白（ α1 acid glycoprotein， AGP）主要与碱性药物结合，分子量44100。③脂蛋白（lipoprotein）主要与脂溶性药物结合。此外,β和γ球蛋白，主要与内源性生物活性物质结合。
药物的体内过程－代谢
Phase I
药物
无活性
活性或
排泄
氧化、还原、水解引入或脱去基团(-OH、-CH3、-NH2、-SH)
Phase II
结合
结合
内源性葡萄糖醛酸、硫酸、醋酸，甲基或某些氨基酸等与药物或I相反应的代谢物结合
专一性酶：专一性强，选择性高 如AChE, MAO 等 非专一性酶：肝微粒体细胞色素P450酶系统（肝药酶）
第二章 药物代谢动力学 （Pharmacokinetics）
内容
药物的体内过程 药物的速率过程

第2章 药物代谢动力学

第2章 药物代谢动力学
过5个t1/2，药物在体内可达到稳态浓度。
药物按半衰期给药的消除量和累积量关系表
半衰期 数 1 2 3 4 5 6 7 8 一次用药
消除药量 % 体存药量 %
连续恒速恒量给药
消除药量% 累积药量 %
50 75 87.5 93.75 96.87 98.44 99.22 99.7
50 25 12.5 6.25 3.13 1.56 0.78 0.3
C为药物浓度、﹣表示药物浓度下降）。是绝
大多数药物的消除方式。
（二）零级速率（恒量消除） 单位时间内体内药物浓度按恒定的量消
除。药物消除(转运)的速率与血药浓度的零
次方成正比，dC/dt=﹣KC0，是体内药量 超过机体消除能力极限时的消除方式。极个 别药用量大时以此消除。
一级动力学
零级动力学
一级与零级消除比较
当pH=pKa时，[HA]=[A-]
当pH=pKa时，[B]=[BH+]
因此，pKa是指弱酸性或弱碱性药物
在50%解离时溶液的pH值。各药均有其 特有的、固定的pKa。
当pH与pKa的差值以数学值增减时，
解离型药物与非解离型药物的浓度差异 比值相应以指数值变化。
弱酸性药物：pKa=3.4
pH-pKa 1.4-3.4 1 在胃 =10 = 100 =10 液： [HA]
血管外单次用药的时间-药物浓度曲线图
最小中毒浓度 血 药 浓 最小有效浓度 度 高峰时间 安 全 范 围
高峰浓度
待 期 伏 潜潜 伏 期
时间（t）
持续期
残留期
二、药物消除速率类型
（一）一级速率（恒比消除）
单位时间体内药物按恒定比例消除。
药物消除(转运)的速率与血药浓度的一次 方成正比，用数学公式 dC/dt=﹣KeC1 表示 （ dC/dt 为消除速率、 Ke 为消除速率常数、

第二章药物代谢动力学课件

第二章药物代谢动力学课件
pKa = pH - log
[HA]
[ A ]
10 pH-pKa =
[HA]
碱性药：pKa-pH
6
色甘酸钠 (Cromolyn Sodium)：pKa-2, 酸性
pH=4
pH=7
总量 HAH+ + A
101 1
102
A + H+HA 总量
105
1 100001
10pH-pKa =
[ A ] [HA]
• 后果：代谢失活，代谢活化，毒性增加 • 部位：肝脏、胃肠道、肺、皮肤、肾 • 步骤：
Ⅰ相反应（第一步） 氧化 还原 水解 极性增加 Ⅱ相反应（第二步）结合反应 极性进一步增加
葡萄糖醛酸、硫酸、谷胱甘肽、甘氨酸
15
• 主要酶系：细胞色素P450酶系统 （cytochrome P450 enzymatic system）
达峰时间(Tmax)
22
一、一次给药的药—时曲线下面积
药－时曲线下面积 (area under the time-concentration
curve, AUC)：药 －时曲线下覆盖 的面积，与吸收
后进入体循环的药 量成正比，反映进 入体循环药物的总 量，其单位是 g/(ml ·h)。
23
二、多次给药的稳态血浆浓度
• 体液pH ；吸收部位生物膜面积；膜两侧药物 浓度梯度；给药部位血循环情况；给药途径； 在胃肠中崩解程度；药物分子量大小；脂溶性 大小；极性大小和药物的pH等。
9
• 首关消除(first pass elimination)
– 某些药物首次通过肠壁或经门静脉进入肝脏时 被其中的酶所代谢致使进入体循环药量减少的 一种现象。也称首关代谢、首关效应或第一关 卡效应。 如硝酸甘油口服 首关消除高，则生物利用度低。

药理学第二章药物代谢动力学PPT课件

药理学第二章药物代谢动力学PPT课件

半衰期（T1/2）
总结词
描述药物在体内消除一半所需时间的参数。
详细描述
半衰期是药物在体内消除一半所需的时间，它是药物代谢动力学的重要参数之一。T1/2值越短，药物 消除越快。药物的消除途径、代谢速率和排泄速率等因素都会影响T1/2值。
清除率（Cl）
总结词
描述肾脏清除药物的能力的参数。
详细描述
清除率是指肾脏清除药物的能力，它是药物代谢动力学的重要参 数之一。Cl值越大，肾脏清除药物的能力越强。药物的排泄速率 、尿液pH值和尿液流量等因素都会影响Cl值。
二室模型

总结词
二室模型考虑了药物在体内分布的不均 匀性，将身体分为中央室和周边室两个 部分。
VS
详细描述
二室模型将身体分为中央室和周边室两个 部分，中央室包括血液和主要的脏器，周 边室包括其他组织。该模型适用于药物在 体内分布不均匀，且在中央室和周边室的 转运速率不同的情况。
微生物模型
总结词
微生物模型是用于描述药物在微生物中的代谢和消除过程的模型，常用于药物制剂的微 生物学质量控制。
05
药物代谢动力学的实际应用
个体化给药方案设计
根据患者的年龄、体重、性别、生理状态等因素，制定个性化的给药方案，确保 药物在体内达到最佳的治疗效果。
通过监测患者的药物代谢情况，调整给药剂量和频率，以实现最佳的治疗效果并 减少不良反应。
新药研发与评价
药物代谢动力学是新药研发的重要环 节，用于评估药物的吸收、分布、代 谢和排泄等特性。
疾病状态
疾病状态可以影响药物的吸收、分布、代谢和排泄，导致药 物代谢动力学参数的变化。
肝肾功能不全的患者对药物的代谢和排泄能力较弱，需要调 整药物剂量。

药理学第2章药物代谢动力学PPT课件

药理学第2章药物代谢动力学PPT课件

影响药物排泄的因素
肾功能
肾排泄是药物排泄的主要途径，肾功能不全 会影响药物的排泄速度和能力。
肝功能障碍
肝脏是药物代谢的主要器官，肝功能障碍会 影响胆汁排泄。
年龄
儿童和老人的肾功能相对较弱，药物的排泄 速度较慢。
遗传因素
某些药物的排泄速度存在个体差异，与遗传 因素有关。
药物排泄的研究方法
尿液检测
通过收集尿液并测定其中的药物浓度，可以了解 药物排泄的速度和量。
胆汁检测
通过收集胆汁并测定其中的药物浓度，可以了解 胆汁排泄的情况。
皮肤排泄研究
通过皮肤分泌物的测定，可以了解某些药物通过 皮肤排泄的情况。
THANK YOU
感谢聆听
制剂因素
药物的剂型、制备工艺、辅料等 也会影响其吸收。例如，药物的 溶解度、溶出速率等会影响其在 体内的吸收。
80%
生理因素
胃肠道的pH值、胃排空速率、肠 道蠕动等生理因素也会影响药物 的吸收。此外，人体的新陈代谢 和排泄也会影响药物的吸收。
药物吸收的研究方法
动物实验
通过给动物用药，观察其体内 药物浓度的变化，从而了解药 物的吸收特性。
药物代谢动力学的重要性
指导临床合理用药
通过了解药物的代谢动力学特性，可以制定合理的 给药方案，提高治疗效果并降低不良反应的发生率 。
促进新药研发
了解药物的代谢动力学特性是新药研发的重要环节 ，有助于发现潜在的药物候选者并进行优化。
保障用药安全
通过药物代谢动力学研究，可以评估药物的疗效和 安全性，为保障用药安全提供科学依据。
生理屏障
如细胞膜、血脑屏障等生理屏障限制某些药物的 分布。
药物分布的研究方法
01

药理学第2章 药物代谢药动学

药理学第2章 药物代谢药动学
又称曲线下面积，是指由坐标横轴与时间-药物浓度 曲线围成的面积。它代表一段时间内，血液中的药 物的相对累积量，也是研究药物制剂的一个重要指 标。
（三）生物利用度（F）
生物利用度是指血管外给药时，药物吸收进入血液 循环的相对数量。生物利用度也是评价药物制剂质 量的一个十分重要的指标。通常用吸收百分率表示。
二、药物消除类型
1．一级消除动力学又称恒比消除，即单位时间内， 药物总是按血药浓度的恒定比例进行消除，其消除 速率总是与血药浓度成正比。大多数药物的消除都 属于一级动力学消除。而且药物吸收、分布中的被 动转运，也是按照一级动力学方式进行的。
特点： 1．单位时间内实际消除的药量于血中药物浓度成正比，消 除量不恒定。 2．药物消除半衰期恒定，t1/2=0.693/ke，消除速率不变。 3．为曲线消除，纵坐标取对数为线性消除。 4．大多数药物。
（三）其他途径：通过唾液、乳汁、汗液、泪液等 排泄。乳汁pH略低于血浆，碱性药物（吗啡、阿 托品）可较多自乳汁排泄，应注意。
第六节
药物代谢动力学的基本概念
一、时间-药物浓度曲线
定义：以药物浓度（C）为纵坐标，以时间（t）为横 坐标绘出曲线图，称为时间-药物浓度曲线，简称时浓 曲线或时量曲线。
三个时程： 潜伏期 持续期 残效期 2个水平： 中毒及有效 2个点： 起效和峰值
相对F 是评价厂家产品质量的重要标准之一。一 般药典上都规定药厂生产的制剂，生物利用度的差距 不应超过±10%。
生物利用度的意义： ①从机体方面而言，剂量、剂型甚至制剂都完全相 同的药物，因为在不同生理或病理条件下应用，也 可引起生物利用度的改变如空腹和饱食后给药，或 肝、肾功能不全时给药，均可因生物利用度的改变， 而使时间-药物浓度曲线发生改变。 ②从制剂方面而言，剂量和剂型相同的药物，如果 厂家的制剂工艺不同，甚至同一药厂生产的同一制 剂的药物，仅因批号不同，都可以使药物的晶型、 颗粒大小或其他物理特性，以及药物的生产质量控 制等发生改变，从而影响药物的崩解和溶解度，使 药物的生物利用度发生明显的改变。

药理学第二章药物代谢动力学

药理学第二章药物代谢动力学
• ATP：Na+：K+＝1：3：2
当细胞内[Na+]升高或细胞外[K+]升高时,钠泵被激活。 分解ATP供能，将Na+泵出细胞,同时将K+泵入细胞.
（2）继发性主动转运（secondary active transport）：又称二次性主动转运。即不直 接利用分解ATP产生的能量，而是与原发性主 动转运中的转运离子相耦合，间接利用细胞内 代谢产生的能量来进行转运。这种转运使物质 跨膜转运的最普遍方式。
三、代谢（生物转化, metabolism, biotransformation）
指药物在体内发生的化学结构改变。转 化后的大多数药物药物活性降低或失去 药理活性，极性增加，易于排泄。
部位：主要在肝脏，
其它如胃肠、肺、皮肤、肾。
代谢主要由细胞色素P450单氧化酶系（简 称“肝药酶”）催化。
药物氧化代谢 (Oxidation) 细胞色素P450单氧化酶系（CYP）
需特异性载体。
如体内葡萄糖和一些离子（Na+、K+、 Ca2+等）的吸收。
顺浓度梯度，不耗能，不能逆浓度梯度 转运。
2、主动转运（active transport）：
药物从低浓度一侧跨膜向高浓度一 侧的转运，又称逆流转运、上山运动。
主动转运的特点： （1）药物逆浓度差转运 （2）耗能 （3）需要载体 （4）有饱和现象及竞争性抑制
药物跨膜转运速度符合Fick定律
通透量（分子数/min） =（C1-C2）× 膜面积×通透系数
膜厚度
C1-C2 为药物浓度差，通透系数即 药物分子的脂溶度
（二）药物转运体
药物转运体（transporter）是跨膜转运蛋白，是 药物载体的一种。转运体可分为：

药理学 第2章 药物代谢动力学

药理学 第2章 药物代谢动力学
是少数药物消除形式
等量等间隔多次给药血中积累药物总药量
t1/2数
给药后的
经过半衰期药量
1
100% A0
50% A0
2
150% A0
75% A0
3
175% A0
87.5% A0
4
187.5% A0
93.8% A0
5
193.8% A0
96.9% A0
6
196.9% A0
98.4% A0
7
198.4% A0
99.2% A0
常用药动学参数
1.. 血浆半衰期：
Half-life (in Conc.-Time Curve)
是临床用药间隔的依据
Half-Life The amount of time required to rid the body of half of the initial concentration of the drug.
三、药物的分布：
影响药物分布的因素： 1.药物与血浆蛋白结合； 2.局部器官的血流量； 3.体液pH； 4.组织亲和力； 5.体内屏障，包括血脑屏障和胎盘屏障。
血浆蛋白结合(Plasma protein binding)
D＋P
DPc
可逆性（Reversible equilibrium） 可饱和性（Saturable）
血脑屏障
(Blood-brain barrier, BBB)
由毛细血管 壁和N胶质细 胞构成
Blood Brain Barrier
四、生物转化 （transformation / metabolism）
又称为药物代谢，是药物在体内发生的 化学变化，药物经转化后成为极性高的 水溶性代谢物而利于排出体外。

第二章 药物代谢动力学

第二章 药物代谢动力学

肾脏排泄
肾小球滤过； 肾小管分泌(主动分泌通道, 竞争性抑制)；
肾小管重吸收（被动扩散，尿液pH）、
消化道排泄 肝肠循环：胆汁排入肠腔的药物部分可再经小肠上皮细胞吸收经
肝脏进入血液循环，形成的肝—胆汁—小肠间的循环。
其他途径 汗液、泪液、唾液、乳汁、呼吸道、头发和皮肤。
第三节 药物的速率过程
一、一次给药的药—时曲线下面积
内转运的药物量随时间而下降；
t1/2恒定，与剂量或血药浓度无关， t1/2=0.693/ ke
消除 5单位/h
2.5单位/h
1.25单位/h
零级动力学消除
单位时间内消除恒定量的药物（超过机体的消除能力），
即血药浓度按恒定消除速度进行消除，也称恒量消除。
过量用药时出现；
单位时间消除恒量的药物；
消除速率与药量或浓度无关，与初始浓度无关；
特点 通过毛细血管壁吸收（简单扩散、滤过）; 可避免胃肠液中酸碱及消化酶对药物的影响； 可避免首过消除现象； 给药剂量准确； 药物效应快速显著.
影响因素 药物在组织间液的溶解度； 注射部位血流量。
血管内给药
无吸收过程，可迅速起效； 静脉注射、静脉滴注； 静脉滴注适用于治疗指数小、药物容积大、不易吸收或刺激性
代第 谢二 动章 力药 学物
药物代谢动力学
研究机体对药物的处置过程，即药物在体内吸收、分布、生
物转化（代谢）及排泄的过程，以及血药浓度随时间变化而 变化的规律的科学。
第一节 药物的跨膜转运
药物分子的跨膜转运方式
被动转运(passive transport)：滤过、简单扩散 载体转运(active transport)：主动转运、易化扩散 膜动转运：胞吐、胞饮

第02章药物代谢动力学

第02章药物代谢动力学
药物代谢动力学
Pharmacokinetics
第02章药物代谢动力学
药物代谢动力学(pharmacokinetics)
No Pharmacokinetics简称药动学 吸收 药物的体内过程 分布 Image 代谢 排泄
血药浓度随时间变化的规律
第02章药物代谢动力学
一、药物的跨膜转运
转运的类型
第02章药物代谢动力学
三、 药物代谢 metabolism 生物转化 biotransformation
No 本质是药物在体内发生的化学结构和药理活 性上的变化
Image 转化的结果
1.失活：药理活性下降或消失，转化为极性 高的水溶性代谢物而利于排出体外，是药物 从机体消除的方式之一
第02章药物代谢动力学
竞争性
第02章药物代谢动力学
Active Transport
No 逆浓度差转运
消耗能量
Image 需要载体 饱和性 竞争性 第02章药物代谢动力学
影响跨膜转运的因素
No 可利用的膜面积大小
膜两侧的药物浓度差 脂溶性 大 易通过
Image 分子量 小 易通过
第02章药物代谢动力学
二 药物的体内过程 Process of Drug in the Body
No ➢ 药物经过给药部位进入直至排出机体的过 程。
➢ 药物体内过程包括药物的吸收 (absorption)、分布(distribution)、代谢
Image (metabolism)和排泄(excretion)
➢ ADME四个基本过程。 ➢ 代谢和排泄都是药物在体内逐渐消失的过
程，统称为消除(elimination)。
No （一）滤过（filtration）

02(本)药物代谢动力学

02(本)药物代谢动力学
19
1. 易化扩散 facilitated diffusion
1）顺浓度差，高低； 2）不消耗能量； 3）需要载体； 4）有选择性，饱和性，竞争性；
（如：氨基酸\葡萄糖\K+）
20
2. 主动转运 active transport
1）是少数药物转运方式； 2）逆浓度差，低高，耗能； 3）需要载体； 4）有饱和性和竞争性抑制；
8 7
�特点：
1）水溶性物质； 2）通过细胞膜的水性通道； 3）顺浓度差，高低； 4）不耗能，不需要载体； 5）无饱和性，无竞争性抑制；
8
（二）简单扩散(Simple diffusion)
绝大多数药物通过生物膜的方式，也称被动转运(Passive diffusion)。是药物转运的最常见、最重要的形式 。
17
问题
某人过量服用苯巴比妥（酸性药）中毒，有何办法 加速脑内药物排至外周,并从尿中排出？
碱化体液
18
（三）载体转运
�定义：跨膜蛋白在细胞膜的一侧与药物或生理性物质结合
后，发生构型改变，在细胞膜的另一侧将结合的内源性物 质或药物 释出的过程。
�特点：
– 选择性(seletivity) – 饱和性(saturation) – 竞争性（competition, 竞争性抑制）
28
2. 给药途径
●常见的给药方式：
静脉 、吸入 、舌下和直肠、肌内注射 、皮下注射 、 口服 、皮肤
●吸收速度：？
29
给药方式与血药浓度的关系
静脉注射>肌肉注射>皮下注射>口服
39 30
（一）口服给药 per os，po
1. 最常用，方便、经济和安全； 2. 从胃肠粘膜吸收，主要在肠道； 3. 吸收慢且不规则； 4. 不适于昏迷、抽搐或不合作的病人； 5. 受首过消除等许多因素影响。

第2章 药物代谢动力学

第2章 药物代谢动力学

（三）膜动转运（cytosis）
指大分子转运伴随膜 运动。 1 胞饮（pinocytosis）： 又称吞饮或入胞，指 液态蛋白质或大分子 物质，可通过生物膜 内陷形成吞噬小胞， 进入细胞内。 胞饮：垂体后叶素粉 剂经鼻粘膜吸收
2 胞吐（exocytosis）： 又称胞裂外排或出胞， 指液态大分子，可从细 胞内转运到细胞外。 胞吐：腺体分泌，递质 释放
硝酸甘油（95％）
3 吸收环境
（1）胃的排空、肠蠕动的快慢 推进性蠕动过快影响吸收。 适宜的蠕动有利于药物与肠壁接触，利于吸收。
（2）胃肠内容物的多少和性质 内容物过多，影响药物与肠壁接触不利吸收。 油及脂肪可促进脂溶性药物吸收。
三 药物的分布和影响因素
分布:指药物随血液循环到达全身各个部位的过程。 影响因素： 1 与血浆蛋白结合: 血浆蛋白结合率：与蛋白结合的药物占药物总量 的百分数（表示药物与血浆蛋白结合的程度） ①不能跨膜转运 ＋ ②不能被代谢或排泄 ③暂时无生物活性 ④结合率高，消除慢，维持时间长
图：苯巴比妥加速双香豆素代谢
苯+双 双香豆素 凝 血 酶 原 时 间
36
血药浓度(mg/L)
28 20 12 4 30 60 90 120 150 180 210 服药时间 (日 )
（2）酶的抑制
酶的抑制:某些化学物质能抑制肝微粒体药物代谢酶 的活性，减慢其他药物的代谢速率，使药物效应增 强此现象称酶的抑制（enzyme inhibition）。 ①常见抑制剂：氯霉素、对氨水杨酸、异烟肼、保泰 松。 ②意义：可减慢自身代谢和其他药物代谢。 长期应用可产生积蓄中毒。 ③例如：肝药酶抑制剂氯霉素与苯妥英钠合用，则因 肝药酶活性降低，使苯妥英钠的代谢作用减弱，使 苯妥英钠疗效增强或出现毒性反应.

第二章 药物代谢动力学

第二章 药物代谢动力学

第二章药物代谢动力学药物代谢动力学（药动学）：指药物的体内过程，研究药物的吸收、分布、代谢和排泄，血药浓度随时间而变化的规律。

常用数学公式和图解表示。

第一节药物分子的跨膜转运药物的吸收、分布、排泄需要通过各种生物膜。

生物膜基本结构：液态脂质双分子结构脂溶性物质容易通过功能蛋白质（载体、酶、受体）膜孔转运小分子物质转运方式1．被动转运：不耗能，顺浓度差（高→低）转运。

（1）简单扩散：称脂溶性扩散，高浓度→低浓度，转运数度取决膜二侧浓度差、脂溶性、极性、分子量。

药物属弱酸、弱减性，以离子、非离子型存在，非离子型易转运，解离程度取决药物的pK a（解离常数的负对数）,并受pH的影响。

弱酸性药物:解离方程式HA ===H+ +A- Ka(解离常数) =〔H+〕〔A-〕/〔HA〕（两侧取负对数）-logKa = - log〔H+〕-- log〔A-〕/〔HA〕pKa = pH - log〔A-〕/〔HA〕（以指数表示）10 pH - pKa = A-(离子型)/HA（非离子型）当pH = pKa(100 = 1),解离型 = 非解离型既pKa = 药物解离一半时的pH值。

药物的pKa是不变的，pH的变化明显影响药物的解离。

苯巴比妥（弱酸性），pKa = 7.4,在胃中的吸收。

血浆(pH = 7.4) 胃粘膜胃液(pH = 1.4)HA HA‖‖A- A-+ +H++结论:弱酸性药物在酸性环境中，解离少，易吸收；″″″在碱性″，″多，难吸收；弱碱性药物在酸性环境中，解离多，难吸收；″″″在碱性″，″少，易吸收；2．主动转运：通过细胞膜上的载体，逆浓度差转运，耗能，可发生竞争性抑制（丙磺舒抑制青霉素的排泄）。

第二节药物的体内过程一、吸收吸收：药物经给药部位进入血循环。

1．胃肠道给药口服：经胃肠道粘膜，主要由小肠被动吸收。

（1）胃内pH = 0.9--1.5;小肠内5--8，多数药物都可吸收。

（2）小肠比胃吸收面积大；小肠血流丰富蠕动较快。

药理精品题库 第二章 药物代谢动力学

药理精品题库 第二章 药物代谢动力学

第二章药物代谢动力学一．教材要点（一）药物分子的跨膜转运药物分子的跨膜转运是指药物在体内通过各种生物膜的运动过程，多数药物经被动转运跨过细胞膜，其特点是药物依赖膜两侧的浓度差，从高浓度的一侧向低浓度的一侧转运，该转运方式不需要载体，不额外消耗能量，无饱和性，各药物之间无竞争性抑制现象．分子量小、脂溶性大、极性小的药物较易通过．药物的离子化程度因其pKa值及所在溶液的pH值而定，这是影响药物跨膜被动转运进而影响药物吸收分布排泄的一个可变因素．简单扩散的通透量与膜两侧药物浓度差、通透面积、药物分子通透系数成正比，与膜厚度成反比。

(二) 药物的体内过程吸收是指药物自用药部位转运进人血液循环的过程，多数药物通过被动转运吸收，少数药物经主动转运吸收。

1．口服给药：是最常用的给药途径。

有些药物首次通过肝脏，若肝脏对其代谢能力很强或由胆汁排泄的量较大，从而减少进人体循环的药量，称为首关消除。

舌下及直肠给药不经过肝门静脉，避免首关消除，吸收也较迅速。

2．舌下给药：可避免口服后被肝脏迅速代谢。

3．注射给药：静脉注射和静脉滴注可使药物迅速而准确地进人体循环，没有吸收过程。

肌内注射以简单扩散方式通过毛细血管上皮细胞膜的脂质层；或以滤过方式进入血上皮细胞间隙，故吸收快，皮下注射药物吸收较慢，有刺激性的药物可引起疼痛。

4．呼吸道吸人给药：由于肺泡表面积很大，肺血流量丰富，只要具有一定溶解度的气态药物即能经肺迅速吸收。

吸收的药物通过循环迅速向全身组织器官转运的过程称为分布。

影响分布的因素：血浆蛋白结合率、组织亲和力、体液pH值和药物解离度、器官血流量以及特殊的屏障作用．药物与血浆蛋白结合及其意义(略)，结合型药物的特点：①暂时失去药理活性；②结合型药物为大分子化合物，不易透过血管壁、血脑屏障及肾小球，因而影响被动转运。

但不影响主动转运：③结合是可逆性的；④结合具有饱和性和竞争性．血脑屏障是脑组织内的特殊结构形成的血浆与脑脊液间的屏障，能阻碍许多大分子、水溶性及解离药物通过的屏障．胎盘屏障是胎盘绒毛与子宫血窦间的屏障，几乎所有的药物均可通过此屏障进入胚胎循环。

  1. 1、下载文档前请自行甄别文档内容的完整性，平台不提供额外的编辑、内容补充、找答案等附加服务。
  2. 2、"仅部分预览"的文档,不可在线预览部分如存在完整性等问题,可反馈申请退款(可完整预览的文档不适用该条件!)。
  3. 3、如文档侵犯您的权益，请联系客服反馈,我们会尽快为您处理(人工客服工作时间：9:00-18:30)。

1.消化道内药物吸收
口服给药 影响药物经胃肠道吸收的因素 (1)药物方面 药物的理化性质(脂溶性、解离度、
分子量等)、剂型(包括药物粒径的大小、赋形剂 种类等)。 (2)机体方面 ①胃肠内pH ②胃排空速度和肠蠕动 ③胃肠内容物 ④首过效应 ⑤药物转运体
首过效应（first-pass effect）***
一、概述
➢ 药物代谢动力学的概念 是指应用数学原理和动力学模型来研究机体对
药物的处置（disposition）过程，即药物在体内 的吸收、分布、代谢和排泄过程以及体内药物浓度 随时间变化的规律，进而指导临床制定合理的给药 方案或对某些药物现象作出正确的解析。
体内过程
以数学模型与 公式定量描述
药物的体内过程(ADME)
2.药物的极性 极性药物易从胆汁排泄.
胆汁排泄与肝肠循环***
肝肠循环（hepatoenteral circulation）
药物 入血
肝脏
胆汁
粪排泄 小肠
十二指肠
肝肠循环的临床意义： 延长药物的作用时间。
前提：药物从胆汁的排出量多。
问题： 1.肝肠循环明显的药物，口服后其血药 浓度曲线特 征？ 2.如何设计一个实验证实某药有肝肠循环？
第二章 药物代谢动力学 Pharmacokinetics
学习目标
1.掌握药动学、吸收、分布、代谢、排泄的概念； 掌握一级动力学、零级动力学的特点；掌握各药 动学参数的概念及其临床意义。
2.熟悉药物主动转运和被动转运的特点、熟悉血浆 蛋白结合的临床意义。
3.了解房室模型的概念及米—曼氏速率过程。
第一节 药物的体内过程
药物与血浆蛋白结合的临床意义
竞争血浆蛋白结合位点
置换作用
置换作用仅对蛋白结合率高的药物有临床意义 华法令蛋白结合率97％，游离型3％ 用蛋白结合率99.8％的药物置换华法令，若置换出3％ 华法令的抗凝作用则加倍 置换作用对蛋白结合率低的药物临床意义不大
• 器官血流量与膜的通透性
器官血流量 膜的通透性
外排性转运体 （efflux
transporter）胆管侧
Ⅰ相代谢 P～gp
Ⅱ相代谢
三、 药物的体内过程
(一) 吸 收
➢ 吸收的概念
药物由给药部位进入血液循环的过程称为吸 收(absorption)
不同给药途径吸收快慢依次为：气雾吸入>腹 腔注射>吸入给药>舌下给药>肌内注射>皮下注射> 口服>直肠给药>皮肤给药。
distribution metabolism
absorption
excretion
二、药物的跨膜转运及药物转运体
（一）药物的跨膜转运
药物的跨膜转运机制及其分类
（二）药物转运体
机体主要器官的转运体 （箭头表示转运体转运药物的方向，缩写代表
各种转运体）
摄取性转运体 （uptake transporter）血管侧
给药，直肠给药等。
萘洛尔、可乐定、利多卡因
等都有明显的首过效应
药物转运体
寡肽转运体Pept1
β-内酰胺抗 生素 ACEI
非肽类药物 伐昔洛韦
外排泵
抗肿瘤药物多 药耐药的原因
P～gp
2.消化道外的药物吸收
（1）注射给药 肌肉注射、皮下注射吸收速率取决与于药物性质、
分子量、血流量等。
（2）吸入给药 少部分脂溶性、挥发性药物（乙醚）经肺吸收，
药物与血浆蛋白结合
药物与血浆蛋白结合的特点***
1.结合机制为范德华力、氢键或离子键结合，结合为 疏松、可逆的，结合率因药而异。 2.游离型（free)药物和结合型(bound)药物处于动态 平衡。 3.只有游离型药物才能透过细胞膜。 4.只有游离型药物才有药理学活性。 5.有饱和现象。 6.有竞争性抑制现象（药物相互作用）。平衡透析法
（4）脑
脑内CYP含量是肝脏CYP的3%～10%
（5）皮肤
肝药酶的特性
➢选择性低，可催化多种药物； ➢变异性大，易受多种因素影响，如遗传、年龄、 营养状况、机体状态、疾病等的影响，个体差 异较大；
➢活性易受多种因素的影响，可能增强或减弱。
4.影响代谢的因素
(1)酶的诱导和抑制
概念:某些药物可使肝药酶的活性增强或减弱， 进而影响药物作用的疗效及与其他药物的相互作用。
Log C
算术
dC - kC dt
K/2.303
积分后
Ct C0ekt
t
t
多数药物属一级动力学过程，因多数药物按被动转
运的简单扩散进行转运。
(二）药物在体内的速率过程
1.一级动力学过程 （一级速率过程） 一级动力学过程的特点*** (1)单位时间内转运率不变，药物转运呈指数衰减。 (2)清除率，速率常数，分布容积， 半衰期恒定， 不因剂量而改变。 Log C (3)AUC与所给剂量成正比。
t
2.零级动力学（zero-order kinetics）过程（定量转 运过程）
概念：药物在体内以恒定的速率消除，即不论血浆药 物浓度高低，单位时间内消除的药物量不变，而单位 时间内消除的药物百分率随时间改变。
dC - KC0 K dt
Log C
算术
Ct C0 - Kt
t
t
2.零级动力学（zero-order kinetics）过程（定量转 运过程）
概念： 指某些药物首次通过肠壁或肝脏时被其中的酶代谢，
使进入体循环的有效药量减少的现象。 Cout
首关效应的特点：
代谢
Cin
首关效应的程度与肠黏膜及肝脏的酶活性成
正比，为剂量依赖性。 硝酸甘油、氯丙嗪、乙酰水
降低首关效应的方法： 杨酸、派醋甲酯、喷他佐辛、
改变给药途径，口腔 哌替啶、异丙肾上腺素、普
（2）还原型与一氧化碳结合形成黄色复合体，在450nm有 最大吸收峰。
（3）在肝微粒体内含量丰富。
（4）分子多态性（Polymorphism）。 自然界中同种生物群体某些特征存在两种以上不同类型的现象。
基因超家族细胞色素P450的表示法
根据基因编码的蛋白质氨基酸序列的相似程度分类： CYP3A4
基因家族 亚家族 酶个体（基因号码） 人肝脏中常见细胞色素P450的比例：
结合物:葡醛酸，硫酸，甘氨酸，谷氨酰胺，谷胱甘肽等。
3.药物代谢酶
肝内代谢
特点：专一性强，选择性高
催化酶 专一性酶： AChE，单胺氧化酶（MAO）
非专一性酶： 肝细胞的微粒体混合功能氧
化酶系统（肝药酶）
细胞色素P450（cytochrome P450, CYP)代谢酶
（1）性质 血红素铁蛋白质，分子量约50000。
CYP1B1 CYP2A6
CYP1A1/2
CYP2B6
Non-CYP
CYP2C8
enzymes
CYP2C9
CYP3A4/5/7
CYP2C19
CYP 2D6 CYP2E1
肝外代谢
（1）胃肠道 小肠上皮细胞的CYP3A4含量是肝脏 CYP3A4的50%
（2）肾脏 在肾脏可进行I，II相生物转化
（3）肺脏
3.其他途径
➢肠道排泄 ➢唾液排泄 ➢粪便排泄
➢肺排泄 ➢汗腺排泄 ➢泪液排泄
排泄途径
尿液
胆汁
粪便
肺脏
汗腺
乳汁
第二节 药物的速率过程
1.掌握房室模型的概念和药时曲线的意义 2.掌握各药代动力学参数的概念和临床意义 3.掌握一级动力学和零级动力学的概念和特点
一、药动学基本原理 （一） 房室模型
（三） 代谢（metabolism)
概念：在体内吸收、分布的同时，药物在药物代谢酶 的作用下进行化学结构的改变，成为代谢或生物转化。
1.代谢的意义 ①灭活(inactivation) 转化为活性低或无活性代谢 产物。 ②活化(activation) 转化为有活性代谢产物。 ③毒性 转化为有毒性代谢产物。 ④转向 将活性药物转化为其他活性物质。
1.一室模型
药物
k
机体
dC - kC 积分后 dt
Log C
C0 K/2.303
K：消除速率常数
t
Ct C0ekt
取对数
logCt=logC0 -
ke 2.303
t
2.二室模型
药物
Ke(k10) 中央室 k12 k21 周边室
中央室 血液、细胞外液、血流丰富的心、肝、肺， 脾、肾。
周边室 血流贫乏的肌肉、脂肪、皮肤等。 假定：药物仅从中央室消除。
与药物结合的血浆蛋白种类
1.白蛋白（albumin)
特点 (1)主要与酸性药物结合 (2)占血浆蛋白的55% (3)分子量69000
2.a1酸性糖蛋白（a1 acid glycoprotein, AGP)
主要与碱性药物结合，分子量44100。
3.脂蛋白（lipoprotein) 主要与脂溶性药物结合。
生理药动学模型 性质：建立在机体 的生理、生化、解 剖和药物热力学 性质基础上的一种 整体模型。
生理药物代谢动力学模型示意图 Q表示血流速率
(二）药物在体内的速率过程
概念：药物吸收进入血液循环后，分布、代谢和排泄 过程可使其血药浓度减退
1.一级动力学过程（一级速率过程）
概念：单位时间内药物量或浓度按恒定比例消除
特点: ➢有一定的特异性 ➢有种属差异性
药物
诱导
药物
抑制
原形药 药效减弱 代谢物 药效增强
原形药 药效增强
代谢物
(2)生理因素 1）年龄 新生儿，老年人肝药酶活性低,对药物反应敏感 2）性别 3）种族和个体差异 4）疾病
⑶药物因素
(四） 排泄（excretion)