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喹啉类生物碱抗疟疾研究进展[摘要]喹啉类药物自被发现以来已成为全球主要的抗疟原虫药物，本文主要讨论了喹啉类化合物母环的形成及其抗疟的作用机制。
[关键词]喹啉类、疟疾、抗疟作用机制引言疟疾被WHO列为严重威胁人类健康的三大感染性疾病之一。
全球20多亿人生活在疟疾流行区,每年3亿~5亿人发病,死亡200多万人。
喹啉类生物碱被发现具有抗疟原虫的功效从而成为主要的抗疟药物。
正文喹啉类生物碱是以喹啉环为基本母核衍生而成，来源于邻氨基甲苯酸途径。
主要分布在芸香科、珙桐科、茜草科金鸡纳属等植物中，具有多种生物活性。
主要包括具有抗疟疾活性的奎宁类和具有抗肿瘤活性的喜树碱类。
奎宁类生物碱最初是从茜草科金鸡纳属植物中分离得到，又称为金鸡纳生物碱，如奎宁、辛可宁；喜树碱类生物碱是从喜树中分离得到的具有细胞毒活性的喹啉类成分，如喜树碱为DNA拓扑异构酶I的特异性抑制剂，其结构改造产物有许多已经成药，如依立替康用于治疗直肠癌已于1994年在美国上市，用于治疗结肠癌、胃癌、肝癌等消化系统肿瘤的羟喜树碱也已在我国上市。
另外，来源于茵芋叶中的茵芋碱及来源于白鲜根中的白鲜碱等均属于喹啉类生物碱。
1 喹啉类化合物母环的形成喹啉类药物的合成一般以喹诺酮环为基础，喹诺酮环合主要有 2 种方法，一是苯胺甲叉丙二酸二酯在加热或酸催化下发生 Gould-Jacobs 环化反应［1-2］; 二是2-( 2-卤代苯甲酰基) -3-氨基丙烯酸酯在碱作用下发生分子内亲核取代而环合，如图 1 所示。
1． 1 由取代芳胺为原料取代苯胺与甲叉基丙二酸二酯( EMME) 在 120 ～130 ℃反应得到取代苯胺基亚甲基丙二酸二乙酯，不经分离在高温下发生环合反应。
环合条件通常有 2 种，一种是在惰性高沸点溶剂中( 如二苯醚、石腊油、柴油等) 加热环合，另一种是在 Lewis 酸或 PPA、PPE、Ac2O-H2SO4、P2O5等中可完成环化反应［3-6］，生成的 4-氧代喹啉在氯化剂作用下得4-氯喹啉，4-氯喹啉可进一步衍生为不同的喹啉化合物，如图 2 所示。
青蒿素类抗疟药的作用机制及耐药机制研究进展青蒿素作为重要的抗疟药物，因其抗疟作用效率高、速度快、毒性低并且与大部分其他类别的抗疟药无交叉抗性等优点，成为目前全球抗疟的主要药物，虽然在泰柬边境地区已出现了青蒿素耐药性，但就目前全球各地使用青蒿素及其衍生物为基础的联合疗法（ACT）疗效来看仍能达到90%以上，因此必须对刚刚出现的青蒿素耐药性现象迅速采取遏制行动。
本文主要通过描述青蒿素的抗疟机制，讨论其耐药性机制，以及对青蒿素的发展前景作一综述。
标签：青蒿素；抗疟药；作用机制；耐药性机制疟疾（Malaria）是经按蚊叮咬感染疟原虫（plasmodium，spp）所引起的虫媒传染病，不同的疟原虫可分别引起间日疟、三日疟、恶性疟及卵圆疟。
恶性疟原虫是东南亚和非洲流行疟疾的主要病原体，是造成患者死亡的主要杀手，本病主要表现为周期性规律发作，全身发冷、发热、多汗，长期多次发作后，可引起贫血和脾肿大等危害人体健康。
由于在热带及亚热带地区常年温热潮湿，一年四季都可以发病，并且容易流行，因此有效的防治疟疾十分重要，不仅可以保护人民身体健康和生命安全，还可以为全球根除疟疾奠定基础。
青蒿素（artemisinin）是我国科研人员1972年首次从一种菊科植物黄花蒿（Artemisia annua L.）叶中提取分离得到的有过氧基团的倍半萜内酯药物。
由于青蒿素结构特殊，具有抗疟作用效率高、速度快、毒性低并且与大部分其他类别的抗疟药无交叉抗性等优点，逐渐成为世界卫生组织推荐的新的抗疟疾药物，是抗疟药史上的又一重大突破，并且为抗疟药的研究与发展奠定了新的基础。
WHO 已经将青蒿素类药物的7 d疗程给药方案作为治疗恶性疟疾和体内敏感测定的标准方案[1-2]。
本文根据文献报道，对全球近年来有关于青蒿素类药物及其衍生物的抗疟作用的机制、耐药性的产生及该药的发展前景作一综述。
1 抗瘧作用的机制1.1 自由基的抗疟作用青蒿素类药物属于含有过氧桥的倍半萜内酯类新型抗疟药，对各种疟原虫有效。
青蒿素类抗疟药作用机理研究述评本文综述了自1972年青蒿素问世以来，研究者们在青蒿素类抗疟药的作用机理方面所做的研究工作，包括采用电子显微镜技术的超微结构病理学研究、采用生化药理学方法研究青蒿素对疟原虫代谢和疟色素凝集的影响，并对氧化损伤及铁离子作用机理的国内外研究情况进行了梗概的讨论。
标签：青蒿素；疟疾；抗疟药；作用机理；述评青蒿素类化合物是一化学结构新颖的新型抗疟药，是分子中含有一个过氧桥的倍半萜化合物。
由于结构独特，所以它的抗疟作用机理也与已知抗疟药迥然不同。
1 青蒿素类化合物对疟原虫超微结构的作用自20世纪70年代发现青蒿素的抗疟活性之后，学者们除了对青蒿素类化合物的药效学作用进行了深入广泛的研究之外，还对其抗疟作用机理开展了初步的研究。
如采用电子显微镜技术观察了青蒿素对伯氏鼠疟原虫超微结构的影响，小鼠口服给药青蒿素剂量为100 mg/kg和800 mg/kg时，青蒿素主要作用于疟原虫的膜系结构，如质膜、食物泡膜、线粒体膜、核膜。
其损伤表现为双层膜增宽、成泡状、出现螺纹膜等；内质网呈线状排列，或呈空泡状，或出现瓦解，也见到自噬泡的产生；核膜肿胀，核染色质集聚[1]。
1976年和1977年美国学者成功地建立了人体恶性疟连续体外培养方法[2-3]，供他人进行相应的研究工作。
叶氏等[4]采用电子显微镜技术，在观察体外培养人恶性疟原虫正常超微结构的基础上，进一步比较研究了青蒿素和氯喹对疟原虫超微结构的影响[5-6]：疟原虫在青蒿素体外抗疟有效浓度为10-7 mol/L和5×10-7 mol/L作用2 h，其形态学就发生了病理变化，包括细胞膜、线粒体膜及核膜的膜间隙增宽，内质网的肿胀及膜变形等，同时观察到自噬泡的形成，但自噬泡中并未含有富铁的色素团块，而氯喹在作用30 min时便出现大量的自噬泡，而且其中含有大量的色素团块，这是青蒿素和氯喹对疟原虫超微结构影响的最大不同。
江氏[7-8]在美国Aikawa 领导的实验室用线粒体结构较为明显的P.inui猴疟及体外培养的恶性疟进行电镜观察，进一步证实了青蒿素主要作用于疟原虫的线粒体。
皖南医学院自命题考试科目药学综合（学术型）（703）考试大纲Ⅰ.考试性质皖南医学院硕士研究生药学综合（学术型）（703）科目考试是为学校面向全国招收药理学专业硕士研究生而设置的、具有选拔性质的全国统一入学考试科目，其目的是科学、公平、有效地测试考生是否具备继续攻读药理学专业硕士研究生所需要的基础知识，评价的标准是高等学校相关专业优秀本科毕业生能达到的及格或及格以上水平，以利于学校择优选拔，确保硕士研究生的招生质量。
Ⅱ.考查目标药学综合（学术型）（703）科目考试范围为基础药学中的药物化学、药物分析学和药剂学。
要求考生理解和掌握上述学科中的基础知识和基本理论，能够运用所学的基本原理和方法来分析、判断和解决有关实际问题。
Ⅲ.考试形式和试卷结构一、试卷满分及考试时间本试卷满分为300分，考试时间为180分钟。
二、答题方式答题方式为闭卷、笔试。
三、试卷内容结构药物化学100分，药物分析学100分，药剂学100分。
四、试卷题型结构题型主要涉及名词解释、填空、选择（包括单选和多选）、问答（包括简答、计算、论述等）。
Ⅳ.考查内容一、药物化学（一）绪论1.药物化学的基本定义和主要研究任务；药物化学的发展史。
2.评定药物质量的标准；药物的名称。
（二）新药研究的基本原理与方法1.药物的化学结构与生物活性的关系。
2．先导化合物的概念、发现方法和途径；先导化合物优化的方法。
（三）药物代谢反应1.药物代谢的概念、分类及涉及的酶系。
2.第Ⅰ相的生物转化的概念、反应类型。
3.第Ⅱ相的生物转化的概念、反应类型。
4.药物代谢在新药研究中的作用。
（四）中枢神经系统药物1.镇静催眠药的主要类型及作用特点；苯二氮卓类药物的结构特点、构效关系；巴比妥类药物的性质、代谢与作用的关系；地西泮、苯巴比妥的结构、性质及用途。
2.抗癫痫药的分类及各类药物的临床应用；苯妥英钠的结构、性质、作用特点及用途。
3.抗精神病药按母核的分类；吩噻嗪类药物的构效关系；盐酸氯丙嗪的结构、性质、作用特点及用途。
药物分析重点整理绪论1、药物分析：利用分析测定手段，发展药物的分析方法，研究药物的质量规律，对药物进行全面检验与控制的科学。
2、药物分析任务：对药物进行全面的分析研究，确立药物的质量规律，建立合理有效的药物质量控制方法和标准，保证药品的质量稳定与可控，使用安全和有效。
3、药品四大管理规范：①GLP：药物非临床研究质量管理规范②GCP：药品临床试验质量管理规范③GMP：药品生产质量管理规范④GSP：药品经营质量管理规范第一章药品质量研究的内容与药典概况1、药品制定的标准基础：对药物的研制、开发、生产的全面分析研究的结果2、国家药品标准构成：①凡例：共性问题的统一规定（称为药品标准术语）②正文③通则：制剂通则、通用检测方法、指导原则3、溶解度：P14（易溶：1-不到10ml，微溶：100-不到1000ml，不溶：10000ml）4、药品检查项目：安全性、有效性、均一性、纯度5、标示量：每一支、片或其他每一个单位制剂中含有主药的重量或含量或装量6、称重与量取：①精密称定：千分之一；②称定：百分之一；精密量取：对该体积移液管的精度的要求7、恒重：指供试品连续2次干燥后称重的差异在0.3mg以内的重量8、药品的原则：科学性、先进性、规范性、权威性9、中药材名称：中文名称+拉丁名称10、熔点：①初熔：供试品在毛细管内开始局部液化出现明显液滴的温度②全熔：供试品全部液化时的温度③药物含有杂质时，熔点低于纯品，熔程增大11、比旋度：在一定波长与温度下，偏振光透过每1ml中含有1g旋光性物质的溶液且光路长为1dm时，测得的旋光度12、百分吸收系数：当溶液浓度c为1%（g/ml）、液层厚度l为1cm时的吸光度A（A=Ecl）13、药物含量测定方法选择标准：①化学原料药：容量分析法②药物制剂：色谱法14、稳定性实验：影响因素试验、加速试验、长期试验15、《中国药典》的内容：一部中药、二部化学药品、三部生物制品、四部通则和药用辅料16、假药、劣药：P66第二章药物的鉴别试验（鉴别真伪）1、有机氟化物鉴别原理：经氧瓶燃烧法破坏，被碱性溶液吸收成为无机氟化物，与茜素氟蓝、硝酸亚铈在pH4.3溶液中形成蓝紫色络合物2、无机酸根：P753、专属性鉴别试验：是证实某一种药物的依据，根据每一种药物化学结构的差异及其所引起的物理化学特性不同，选用某些特有的灵敏的定性反应来鉴别药物的真伪4、影响鉴别试验的条件：溶液浓度、溶液温度、溶液pH 、试验时间、试剂用量、干扰物质5、对照试验：为了阐明某种因素的影响、效应或意义时，常改变此因素而保持其它因素不变进行试验，并把试验结果进行比较，这种试验叫对照试验第三章 药物的杂志检查1、杂质来源：①生产过程中引入的杂质；②贮藏过程中引入的杂质2、杂质分类：①来源：一般杂质（信号杂质）、特殊杂质（有关物质）②毒性：毒性杂质、信号杂质（一般无毒）③性质：无机杂质、有机杂质（特定杂质、非特定杂质）3、杂质限量：①定义：药物中所含杂质的最大允许量②杂质限量=%100*供试品量杂质最大允许量 ③限量检查法：A 、对照法：需要供试品%100**SV C L 供试品量杂质标准溶液 B 、灵敏法：不需要对照品C 、比较法：需要待测杂质的参数4、检查方法：①化学方法：显色反应法、沉淀反应法、生成气体法、滴定法②色谱法：A 、薄层色谱法B 、HPLC ：（1）外标法：（2）加校正因子法R R s C A C A f //s = x''s //C A C A f x s = C 、GC③光谱法：紫外-可见光光度法、红外分光光度法、原子吸收分光光度法 ④热分析法：（1）热重分析法TG ：利用热天平在程序控制温度的条件下，测量物质的重量随温度变化的曲线（2）差热分析法DTA ：测试品与参比物之间温度差与温度（或时间）关系的技术（3）差示扫描量热分析DSC ：测量传送给供试品与参比物的热量差与温度（或时间）关系的技术（4）TG 、DTA （纵坐标T ）、DSC （纵坐标dQ/dT ）曲线图P1125、氯化物检查法： ①原理：白色浑浊药物：AgCl AgNO Cl 3HNO 3−−→−+-白色浑浊）（对照：AgCl AgNO ,NaCl 3HNO 3−−→−+V c②注意事项：（1）纳氏比色管刻度线高度差不超过2mm（2）放置在黑色背景上，从上向下观察（3）标准氯化物的浓度以50ml 中含50-80ug 的CI（4）加硝酸的目的：加速氯化银沉淀、产生较好浑浊、避免弱酸银盐形成（5）滤纸可预先用硝酸的水洗净后使用（6）暗处放置是为了避免Ag 单质析出6、硫酸盐检查法：①原理：白色浑浊药物：4HCl224BaSO BaCl SO −−→−+-白色浑浊）、（对照：4HCl 242BaSO BaCl SO K −−→−+V c ②注意事项：（1）标准K2SO4溶液0.1mg/ml ，50ml 溶液中含2ml 盐酸为好（2） 盐酸酸性条件下进行，防止碳酸钡等弱酸形成钡盐沉淀对比浑浊的影响7、铁盐检查法：①原理： []{()[]红色药物：--−→−−→−++++36HCl Fe Fe Fe SCN Fe 6SCN 3o 23()()[]红色、对照：--+−→−+36HCl 3SCN Fe 6SCN Fe V c②注意事项：（1）显色剂：硫氰酸铵溶液（2）氧化剂：过硫酸铵：二价铁氧化为三价铁；防止硫氰酸铁还原褪色（3离子，以免在氨碱性溶液中产生氢氧化铁沉淀8、重金属检查法：①重金属：在实验条件下能与硫代乙酰胺或硫化钠作用显色的金属②硫代乙酰胺法：（1）原理：硫代乙酰胺在弱酸性pH3.5条件下水解，产生硫化氢，与重金属粒子生成黄色到棕黑色硫化物混悬液，与一定量标准铅溶液经同法处理后颜色比较（2）适用于溶于水、稀酸和乙醇的药物（3）注意事项：置于白纸，自上而下观察；标准铅浓度为10ug/ml；标准铅溶液1-2ml；硫代乙酰胺为显色剂；酸为醋酸铅缓冲液③炽灼后的硫代乙酰胺法④硫化钠法：（1）原理：在碱性介质中，以硫化钠为沉淀剂，使Pb2+生成PbS微粒的混悬液，与一定量标准铅溶液同法处理后颜色比较（2）适用于溶于碱而不溶于稀酸或在稀酸中生成沉淀的药物。
