第12章-喹啉与青蒿素类抗疟药物的分析 陈涛 陈宏宇_PPT幻灯片
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喹啉与青蒿素类抗疟药物的分析
•一 吩噻嗪类药物的基本结构 •（一）结构特点与典型药物
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•奋乃静
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•癸氟奋乃 静
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• 硫酸奎宁和硫酸奎尼丁的绿奎 宁反应机制同上，取其水溶液，加溴 试液2一3滴和氨试液1ml，即显翠绿 色；加酸成中性变成蓝色；酸性则呈 紫红色。翠绿色可转溶于醇、氯仿中 而不溶于醚。因此中国药典采用此反 应鉴别硫酸奎宁和奎尼丁。
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•3.有关物质
• 本项检查主要控制盐酸环 丙沙星在生产和贮藏过程中可能 引人结构不清的有关杂质，采用 HPLC法中归一化法进行检查。
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• 色谱条件与系统适用性试验：用十八烷 基硅烷键合硅胶为填充剂；以0. 05mol/L 枸橼酸溶液-乙腈（82:18）用三乙胺调节 pH值3.5为流动相；检测波长为277nm， 理论板数按盐酸环丙沙星峰计算应不低 于2000，盐酸环丙沙星峰与相邻杂质峰 的分离度应符合规定。
•奋乃静
ChP（2000）
•[鉴别] （1）取本品 5mg，加盐酸 与水各 1ml，加热至 80℃，加入过 氧化氢溶液数滴，即显深红色；放 置后，红色渐褪去。
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•盐酸异丙嗪
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• 硫酸奎宁和硫酸奎尼丁的绿奎 宁反应机制同上，取其水溶液，加溴 试液2一3滴和氨试液1ml，即显翠绿 色；加酸成中性变成蓝色；酸性则呈 紫红色。翠绿色可转溶于醇、氯仿中 而不溶于醚。因此中国药典采用此反 应鉴别硫酸奎宁和奎尼丁。
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喹啉与青蒿素类抗疟药物的分析
•3.有关物质
• 本项检查主要控制盐酸环 丙沙星在生产和贮藏过程中可能 引人结构不清的有关杂质，采用 HPLC法中归一化法进行检查。
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喹啉与青蒿素类抗疟药物的分析
• 色谱条件与系统适用性试验：用十八烷 基硅烷键合硅胶为填充剂；以0. 05mol/L 枸橼酸溶液-乙腈（82:18）用三乙胺调节 pH值3.5为流动相；检测波长为277nm， 理论板数按盐酸环丙沙星峰计算应不低 于2000，盐酸环丙沙星峰与相邻杂质峰 的分离度应符合规定。
•奋乃静
ChP（2000）
•[鉴别] （1）取本品 5mg，加盐酸 与水各 1ml，加热至 80℃，加入过 氧化氢溶液数滴，即显深红色；放 置后，红色渐褪去。
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•盐酸异丙嗪
药物分析第十二章 喹啉与青蒿素类抗疟药物的分析PPT课件
2.荧光光谱特征 硫酸奎宁和二盐酸奎宁在稀硫酸中显蓝色荧光
3.红外吸收光谱特征
11
（三）无机酸盐
SO42-+Ba2Cl-+Ag-
BaSO4 ↓ AgCl ↓
硫酸奎宁
12
三、有关物质检查 （一）硫酸奎宁中有关物质检查 1.酸度 控制药物中的酸性杂质 用pH计测定,pH为5.7～6.6。 2.氯仿－乙醇中的不溶物 控制药物在制备过程中引入的醇中不溶 性杂质或无机盐类 3.其他金鸡钠碱 控制其他的生物碱 TLC（ChP）：主成分自身对照法 HPLC（BP）：峰面积归一化法
硫酸是二元酸，但在非水介质中，只显示 一元酸解离为HSO4-，即只供给一个H+，所以硫 酸盐类药物在冰醋酸中，只能滴定至硫酸氢盐， 因此可以用高氯酸滴定液直接滴定。
反应的摩尔比？
16
H+
SO42- +3HClO4
H+
HH+ HSO4-
+
H+ ClO4-
HH++ ClO4-
17
H+ ClO4-
(C20H24N2O2·H+)2SO4 + 3HClO4 → (C20H24N2O2·2H+)·2ClO4- + (C20H24N2O2·2H+)·HSO4-·ClO4
复习：吩噻嗪类药物的分析
基本 结构
基本 性质
鉴别
含量 测定
硫氮杂蒽母核 碱性;
生物碱沉淀剂 酸碱滴定法
10-碱性侧链 ;
氧化
UV
2-卤素
与金属离子与鈀离子络合 鈀离子比色
络合；卤Leabharlann 取代基 法紫外吸收 氯化物
3.红外吸收光谱特征
11
（三）无机酸盐
SO42-+Ba2Cl-+Ag-
BaSO4 ↓ AgCl ↓
硫酸奎宁
12
三、有关物质检查 （一）硫酸奎宁中有关物质检查 1.酸度 控制药物中的酸性杂质 用pH计测定,pH为5.7～6.6。 2.氯仿－乙醇中的不溶物 控制药物在制备过程中引入的醇中不溶 性杂质或无机盐类 3.其他金鸡钠碱 控制其他的生物碱 TLC（ChP）：主成分自身对照法 HPLC（BP）：峰面积归一化法
硫酸是二元酸，但在非水介质中，只显示 一元酸解离为HSO4-，即只供给一个H+，所以硫 酸盐类药物在冰醋酸中，只能滴定至硫酸氢盐， 因此可以用高氯酸滴定液直接滴定。
反应的摩尔比？
16
H+
SO42- +3HClO4
H+
HH+ HSO4-
+
H+ ClO4-
HH++ ClO4-
17
H+ ClO4-
(C20H24N2O2·H+)2SO4 + 3HClO4 → (C20H24N2O2·2H+)·2ClO4- + (C20H24N2O2·2H+)·HSO4-·ClO4
复习：吩噻嗪类药物的分析
基本 结构
基本 性质
鉴别
含量 测定
硫氮杂蒽母核 碱性;
生物碱沉淀剂 酸碱滴定法
10-碱性侧链 ;
氧化
UV
2-卤素
与金属离子与鈀离子络合 鈀离子比色
络合；卤Leabharlann 取代基 法紫外吸收 氯化物
章-喹啉与青蒿素类抗疟药物分析PPT课件
◆硫酸奎宁为左旋体：-237°～ -244° ◆硫酸奎尼丁为右旋体： +275°～ +290° ◆二盐酸奎宁为左旋体： -223°～ -229° ◆磷酸哌奎、磷酸咯奈啶无手性
-
6
3、荧光特性：
硫酸奎宁和二盐酸奎宁在稀硫酸中显蓝色 荧光 4、紫外吸收光谱特征
-
7
二、鉴别试验 （一）绿奎宁反应
翠绿色可转溶于醇、氯仿中不溶于醚
别方法） 硫酸奎宁：取本品约20mg，加水20ml溶解后， 分取溶液10ml，加稀硫酸使成酸 性，即显蓝色荧 光。 3、红外吸收光谱特征
-
9
（三）无机酸盐的鉴别 1、硫酸盐的鉴别反应 （1）滴加氯化钡试液 白色沉淀；
分离，沉淀在盐酸或硝酸中不溶 （2）滴加醋酸铅试液 白色沉淀；
分离，沉淀溶于醋酸铵或氢氧化钠试液
（3）加盐酸，无白色沉淀（区别于硫代硫酸盐）
-
10
2、氯化物的鉴别 （1）硝酸酸性下，滴加硝酸银试液 白色凝乳
状沉淀 ；分离，沉淀溶于氨试；加稀硝酸酸化液； 又出现沉淀 （2）加与供试品等量的二氧化锰，混匀，加硫酸湿 润，缓缓加热，产生氯气，使湿润的碘化钾淀粉 试纸显蓝色
-
11
3、磷酸盐的鉴别反应 （1）中性供试品溶液中，加硝酸银试液，生
-
15
3、其它金鸡纳碱 原理：吸附性质的差异 方法：
TLC 或HPLC 主成分自身对照法或对照品对照法 规定限度为0.5%
-
16
（二）磷酸咯萘啶的纯度检查 磷酸咯萘啶溶解性：水中溶解、乙醇或乙醚中
几乎不溶 1、酸度 目的：检查于2.4，刺激性较大 方法： 用酸度计测定， pH应大于2.4
(QH+)2·SO42+ + 2NaOH → 2Q + Na2SO4 + 2H2O
-
6
3、荧光特性：
硫酸奎宁和二盐酸奎宁在稀硫酸中显蓝色 荧光 4、紫外吸收光谱特征
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7
二、鉴别试验 （一）绿奎宁反应
翠绿色可转溶于醇、氯仿中不溶于醚
别方法） 硫酸奎宁：取本品约20mg，加水20ml溶解后， 分取溶液10ml，加稀硫酸使成酸 性，即显蓝色荧 光。 3、红外吸收光谱特征
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（三）无机酸盐的鉴别 1、硫酸盐的鉴别反应 （1）滴加氯化钡试液 白色沉淀；
分离，沉淀在盐酸或硝酸中不溶 （2）滴加醋酸铅试液 白色沉淀；
分离，沉淀溶于醋酸铵或氢氧化钠试液
（3）加盐酸，无白色沉淀（区别于硫代硫酸盐）
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10
2、氯化物的鉴别 （1）硝酸酸性下，滴加硝酸银试液 白色凝乳
状沉淀 ；分离，沉淀溶于氨试；加稀硝酸酸化液； 又出现沉淀 （2）加与供试品等量的二氧化锰，混匀，加硫酸湿 润，缓缓加热，产生氯气，使湿润的碘化钾淀粉 试纸显蓝色
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11
3、磷酸盐的鉴别反应 （1）中性供试品溶液中，加硝酸银试液，生
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15
3、其它金鸡纳碱 原理：吸附性质的差异 方法：
TLC 或HPLC 主成分自身对照法或对照品对照法 规定限度为0.5%
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（二）磷酸咯萘啶的纯度检查 磷酸咯萘啶溶解性：水中溶解、乙醇或乙醚中
几乎不溶 1、酸度 目的：检查于2.4，刺激性较大 方法： 用酸度计测定， pH应大于2.4
(QH+)2·SO42+ + 2NaOH → 2Q + Na2SO4 + 2H2O
第12章 喹啉与青蒿素类抗疟药物的分析
橙红色结晶性粉未，无臭，味苦。 在水中溶解，在三氯甲烷或乙醚中不溶。
1. 酸 度 . 2. 有关 物质 （ TLC ） .3. 残留溶剂 . 4.干燥失重
非水滴定 (电位法)
(二)主要化学性质
1. 碱性
奎宁为二元生物碱，其中奎宁环上的氮原子的碱性较强
(pKa 8.8)，与强酸形成稳定的盐，
奎宁和奎尼丁均与二元酸成盐，如与硫酸成盐；
(一) 硫酸奎宁的检查
1. 酸度 主要是在成盐过程中引入。 检查法：取本品 0.20g ，加水 20ml 溶解后，用酸度 计进行测定，pH值应为5.7～6.6。 2. 三氯甲烷-乙醇中不溶物质 本项检查主要控制药物在制备过程中引入的醇中不溶性杂 质或无机盐类等。 检查法： 取本品 2.0g ，加三氯甲烷 - 无水乙醇 (2:1) 混合溶液 15ml，在50℃ 加热10分钟后，用称定重量的垂熔坩埚滤过， 滤渣用上述混合溶液分 5次洗涤，每次 10ml，在 105℃干燥至 恒重，遗留残渣不得过2mg。
(三) 无机酸盐
1. 硫酸盐的鉴别反应
取供试品溶液，滴加氯化钡试液，即生成白色沉淀；分离，沉淀 在盐酸或硝酸中均不溶解。
利用硫酸奎宁的硫酸根，显硫酸盐的鉴别反应进行鉴别。
取供试品溶液，加醋酸铅试液，即生成白色沉淀；分离，沉淀在醋 酸铵试液或氢氧化钠试液中溶解。
取供试品溶液，加盐酸，不生成白色沉淀(与硫代硫酸盐区别)。
(三) 无机酸盐
3. 磷酸盐的鉴别反应
磷酸氯喹、磷酸哌喹、磷酸咯萘啶和磷酸伯氨喹都 具有磷酸根，显磷酸盐反应进行鉴别。
取供试品的中性溶液，加硝酸银试液，即生成浅黄色沉淀；分离， 沉淀在氨试液或稀硝酸中均易溶解。
第12章 喹啉和青蒿素类抗疟药物的分析课件35页
CH3O 2
Cl
HO Cl2
Cl Cl O +
N
N
N
NH3
ONH4
O
N
N
N
(一) 绿奎宁反应
ChP2019采用此反应鉴别硫酸奎宁和二盐 酸奎宁。
ChP2019硫酸奎宁的绿奎宁反应鉴别：取 本品约5mg，加水5ml溶解后，加溴试液3滴 与氨试液1ml，即显翠绿色。
(二) 光谱特征
1. 紫外吸收光谱特征 由于喹啉类药物分子 结构中含有喹啉杂环，具有共轭体系，可用 紫外吸收光谱的特征鉴别该类药物。ChP2019 采用本法鉴别磷酸氯喹、磷酸哌喹、磷酸咯 萘啶和磷酸伯氨喹。
H3CO
H N N CH3
NH2
·2H3PO4
磷酸伯氨喹 Primaquine Phosphate
喹啉类药物分子结构中含有吡啶与苯稠合而成的喹啉杂 环，环上杂原子的反应性能基本与吡啶相同。
(一)典型药物的结构与物理性质
药物名称 硫酸奎宁 Quinine Sulfate
二盐酸奎宁 Quinine Dihydrochlori
白色结晶性粉末；无臭，几乎无味。 在乙醇、丙酮或三氯甲烷中易溶，在水中极微溶解。 熔点为131～136℃(口服用)或132～137℃(注射用) []D(二氯甲烷) +4.5o～+6.5o。
白色结晶或结晶性粉末；无臭；味微苦。 在丙酮或三氯甲烷中极易溶解，在乙醇或乙酸乙酯中易溶，在水 中几乎不溶。 熔点为86～90℃。 []D(无水乙醇) +168o～+173o。
de
磷酸哌喹 Piperaquine Phosphate
磷酸氯喹 Chloroquine Phosphate
磷酸咯萘啶 Malaridine Phosphate
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(二) 光谱特征
2. 荧光光谱特征 利用硫酸奎宁和二盐酸奎宁在稀硫酸溶液中均显
蓝色荧光。
ChP2010硫酸奎宁的荧光鉴别：取本品约20mg，加 水20ml溶解后，分取溶液10ml，加稀硫酸使成酸性， 即显蓝色荧光。
(二) 光谱特征
3. 红外吸收光谱特征 硫酸奎宁、二盐酸奎宁、磷酸氯喹、磷酸哌喹、磷酸
一、喹啉类药物的基本结构与主要性质
H3CO
N HO
H
H
H HC CH2
·H2SO4 ·2H2O H3CO
N
N HO
H
H H HC CH2
·2HCl
H3CO
N
H N N CH3
NH2
·2H3PO
硫酸奎宁 Quinine Sulfate
二盐酸奎宁 Quinine Dihydrochloride
磷酸伯氨喹 Primaquine Phosphate
非水滴定
非水滴定 (电位法)
1.酸度. 2.有关物质 （TLC）.3.残留溶剂. 4.干燥失重
非水滴定 (电位法)
(二)主要化学性质
3. 荧光特性 硫酸奎宁和二盐酸奎尼在稀硫酸溶液中均显蓝色荧光。
4. 紫外吸收光谱特征 由于喹啉类药物分子结构中含有吡啶与苯稠合而成的喹 啉杂环，具有共轭体系，可用紫外吸收光谱的特征鉴 别该类药物。
咯萘啶和磷酸伯氨喹在ChP2010中均采用红外光谱的方法 进行鉴别。
ChP2010磷酸氯喹的IR鉴别：取本品约0.5g，置分液 漏 斗 中 ， 加 水 25ml 溶 解 后 ， 加 氢 氧 化 钠 试 液 5ml 、 乙 醚 50ml振摇提取，醚层用水洗涤后通过置有无水硫酸钠的 漏斗滤过，滤液置水浴上蒸干，残渣用五氧化二磷为干 燥剂减压干燥至析出结晶，其红外光吸收图谱应与氯喹 的对照图谱一致。
渐变色；水溶液显中性反应。
在三氯甲烷-无水乙醇(2:1)中易溶，在水、乙醇、三氯甲烷 或乙醚中微溶。
[]D(0.1mol/L HCl溶液) -237o～-244o。
1.荧光反应 2.绿奎宁反应 3.氯化钡反应
4.IR
白色粉末；无臭，味极苦；遇光渐变色；水溶液显酸性反应。 1.荧光反应
在水中极易溶解，在乙醇中溶解，在三氯甲烷中微溶，在乙 2.绿奎宁反应
非水滴定
1.酸度. 2.硫酸盐. 3.其 他金鸡纳碱(TLC). 4. 干燥失重. 5.炽灼残渣. 6.钡盐
非水滴定
1.酸度 2.有关物质（TLC） 3.水分
非水滴定 (提取后)
1.酸度. 2.溶液的澄清 度. 3.有关物质(TLC). 4.干燥失重. 5.重金素. 6.砷盐
1.酸度. 2.水中不溶物. 3. 氯化物 4. 甲醛. 5. 四氢吡咯. 6. 干燥失重
ChP2010硫酸奎宁的绿奎宁反应鉴别：取本品约5mg， 加水5ml溶解后，加溴试液3滴与氨试液1ml，即显翠绿 色。
(二) 光谱特征
1. 紫外吸收光谱特征 由于喹啉类药物分子结构中含有吡啶与苯稠合而成
的喹啉杂环，具有共轭体系，可用紫外吸收光谱的特 征鉴别该类药物。
ChP2010采用本法鉴别磷酸氯喹、磷酸哌喹、磷酸咯 萘啶和磷酸伯氨喹。
二、鉴别试验
(一) 绿奎宁反应 (二) 光谱特征 (三) 无机酸盐
(一) 绿奎宁反应
奎宁为6-位含氧喹啉衍生物，可以发生绿奎宁反应 (Thalleioquin reaction)。反应基本机制是6-位含氧喹啉， 经氯水(或溴水)氧化氯化，再以氨水处理缩合，生成绿 色的二醌基亚胺的铵盐。
CH3O 2
抗疟药(antimalarial drugs)作用于疟原虫生活史的 不同环节，从而抑制或杀灭疟原虫。根据用药的目的， 将抗疟药分为三类：
❖主要用于控制症状的抗疟药(如磷酸氯喹、硫酸奎宁、 磷酸咯萘啶，青蒿素，蒿甲醚，青蒿琥酯，本芴醇等)； ❖主要用于控制复发和传播的药物(如磷酸伯氨喹等)； ❖主要用于病因性预防的抗疟药(如乙胺嘧啶、磺胺类 等)。
喹啉类药物分子结构中含有吡啶与苯稠合而成的喹啉杂环，环上杂原子 的反应性能基本与吡啶相同。
(一)典型药物的结构与物理性质
喹啉类药物的物理性质、鉴别、检查及含量测定
药物名称 硫酸奎宁 Quinine Sulfate
二盐酸奎宁 Quinine Dihydrochlori de
物理性质
鉴别
白色细微的针状结晶，轻柔，易压缩；无臭，味极苦；遇光
醚中极微溶解。
3. IR
[]D(0.1mol/L HCl溶液) -223o～-229o。
4. 氯化物反应
磷酸哌喹 Piperaquine Phosphate
磷酸氯喹 Chloroquine Phosphate
类白色至浅黄色的结晶性粉末；无臭，味微苦；遇光易变色。 1.硫氰几乎不溶。
2.UV
3.IR
4.磷酸盐反应
白色结晶性粉末，无臭，味苦。遇光渐变色；水溶液显酸性 反应。 在水中易溶，在乙醇、三氯甲烷、乙醚中几乎不溶。
1.UV
2.IR 3.磷酸盐反应
磷酸咯萘啶 Malaridine Phosphate
黄色至橙黄色结晶性粉末；无臭，味苦；具引湿性。 在水中溶解，在乙醇或乙醚中几乎不溶。
Cl
HO Cl2
Cl Cl O +
N
N
N
NH3
ONH4
O
N
N
N
(一) 绿奎宁反应
硫酸奎宁和二盐酸奎尼的绿奎宁反应机制同上。取 其水溶液，加溴试液0.2ml和氨试液1ml，即显翠绿色， 加酸成中性变成蓝色，成酸性时则为紫红色。翠绿色 可转溶于醇、三氯甲烷中而不溶于醚。因此ChP2010采 用此反应鉴别硫酸奎宁和二盐酸奎尼。
磷酸伯氨喹 Primaquine Phosphate
橙红色结晶性粉未，无臭，味苦。 在水中溶解，在三氯甲烷或乙醚中不溶。
1.三硝基苯酚反应 2.UV 3.IR 4.磷酸盐反应
1.硫酸铈铵反应 2.UV 3.IR 4.磷酸盐反应
检查
含量
1.酸度 2. 三 氯 甲 烷 - 无 水 乙 醇 不溶物. 3.其他金鸡纳 碱(TLC). 4.干燥失重. 5.炽灼残渣
Cl
N
HN CH3
·2H3PO4
N CH3 CH3
磷酸氯喹 Chloroquine Phosphate
N
OH N
HN N OCH3
4H3PO4
Cl
N
磷酸咯萘啶 Malaridine Phosphate
N Cl
N N
N N
N
·4H3PO4 ·4H2
Cl
磷酸哌喹 Piperaquine Phosphate