肝癌靶向药物治疗的研究进展
一、前沿：
原发性肝癌(Primary Hepatic Carcinoma, PHC,以下简称肝癌)，是世界上常见的恶性肿瘤之一。每年全球新患PHC人数为62.6万人, 因PHC死亡者高达59.8万人, 位居全球恶性肿瘤发病率第6位, 死亡原因第3位【1】。而新发肝癌病例中55%发生于中国，并且肝癌病死率在各种癌症病死率中居第2位【2】。对国民健康构成严重威胁。
由于肝癌起病隐袭,早期诊断困难，恶性度高、病情进展快，大部分肝癌患者(>80％)就医时已经为晚期，虽然介入栓塞化疗、全身化疗及射频消融等各种治疗手段被广泛应用于临床,但总体上还未取得令人满意的临床疗效，手术切除及肝移植被认为是PHC可能的治愈方法,
但只有约15% 的患者能够受益，即使可以手术切除的肝癌，2 年复发率高达50％【3】。晚期患者常常陷入无药可治的困境，在我国中位生存期(mST)仅3～6个月,而欧美患者也不过6～9个月，预后很差。探索更为有效的治疗方法是一个亟待解决的世界性问题。
随近年来肿瘤细胞生物学和分子生物学的发展，加上对机体免疫系统的深入了解,肿瘤的治疗已进入了分子靶向治疗(molecular targeted therapy)新的时代。所谓分子靶向治疗就是针对肿瘤发生、发展过程中的关键大分子,包括参与肿瘤发生发展过程中的细胞信号传导和其他生物学途径的重要靶点(参与肿瘤细胞分化、周期调控、凋亡、浸润和转移等过程中, 从DNA至蛋白、酶水平的任何亚细胞分子) ,通过特异性阻断肿瘤细胞的信号转导,来控制其基因表达和改变生物学行为,或是通过强力阻止肿瘤血管生成,从而抑制肿瘤细胞的生长和增殖,积极发挥抗肿瘤作用【4】。肝癌的分子靶向治疗具有较好的分子选择性，能高效、高选择性地杀伤肿瘤细胞，减少对正常组织地损伤。本文就近年来国内外对PHC具有分子靶向治疗作用的药物研究进展作一综述。
二、目前肝癌的靶向药物治疗主要有以下几种：
原发性肝癌临床治疗进展
发表时间：2019-07-23T09:36:45.350Z 来源：《医师在线（学术版）》2019年第10期 作者： 朱茜1,吕盼盼1,王金阳1,申显英1,熊绍权2
[导读] 对于原发性肝癌的治疗有手术、局部消融、TACE、免疫治疗、靶向治疗、中医药治疗等多种选择。
1.成都中医药大学,四川 成都 610075
2.成都中医药大学附属医院,四川 成都 610072
[摘要]：原发性肝癌是我国常见的恶性肿瘤之一,具有发病率高、进展快、死亡率高的特点。目前对于原发性肝癌的治疗有手术、局部消融、TACE、免疫治疗、靶向治疗、中医药治疗等多种选择。
[关键词]：原发性肝癌,治疗进展
原发性肝癌(primaryhepaticcarcinoma,PHC)是在肝细胞或肝内胆管上皮细胞引起的恶性肿瘤,其全球发病率和死亡率分别位于恶性肿瘤的第5位和第3位[1]。其治疗目前以内科与外科相结合综合治疗为主,其中手术治疗是主要手段。以下就原发性肝癌临床治疗进展作一综述。
一、手术治疗
1、手术切除包括根治性切除和姑息性切除,除了门静脉高压外几乎没有其它手术禁忌,是临床根治PHC的首选方案。通过精确的术前评估与精细化的手术解剖、规范化的手术方式,精准的外科操作能彻底清除病灶、最大限度地控制手术出血和全身性创伤,术后个体化管理课降
低手术并发症发生率、提高手术切除率,促进患者康复。但手术治疗也有其局限性,对于中晚期肝癌和巨大肝癌的根治率低,疗效差。
2、肝移植术是肝功能无法耐受肝切除的早期肝癌及复发性肝癌治疗的一种重要手段。活体及劈离式肝移植可增加肝脏供者,但供者年龄、供肝脂肪变性、缺血再灌注损伤及门静脉过度灌注等可影响移植术后减体积移植肝的再生；制订针对上述因素的评估标准有助于实现
活体及劈离式肝移植供者精准选择,提高成功率［2］。
二、局部治疗
1、肝动脉化疗栓塞术（TACE）TACE被认为是非手术治疗PHC的首选手段,通过阻断肝动脉血供、持续以化疗药物来促进肿瘤病灶缩小、缺血或坏死延缓肿瘤进展。TACE在临床上可与其他方法联合应用。研究显示,利用TACE治疗PHC患者,近期部分缓解率、稳定率及2、3
原发性肝癌的免疫治疗进展 向国卿．王炳元 （中国医科大学附属一院消化内科，沈阳１１０００１） 【关键词］ 肝肿瘤；免疫疗法：树突状细胞：癌症疫苗 ［中图分类号］Ｒ７３５．７，Ｒ３９２．１１ ［文献标识码１Ａ ［文章编￣］１６７２—２８０９（２００９）Ｏ４—０１７７—０４ 目 萎 肿瘤复发转移仍是迫切期待解决的难题 肝癌 对化疗放疗均不敏感。探索新的治疗方法是目 前研究的热点 免疫治疗是通过调节和增强机体免疫力． 达到抑制和杀伤肝癌细胞的一种治疗方法．能 激发特异性抗肿瘤免疫．被认为是肝癌最有前 景的治疗方法 原发性肝癌的免疫研究已经取 得了一定的成就．例如细胞因子、自体肿瘤疫 苗、效应细胞过继治疗以及树突状细胞疫苗等 治疗策略的安全性已经临床验证．并在临床治 疗中显示出较好效果 现就相关的免疫治疗策 略做如下综述 １树突状细胞（ＤＣ）疫苗 ＤＣ是体内功能最强的专职抗原递呈细胞 ｆＡＰＣ），也是惟一能诱导初次免疫应答的ＡＰＣ， 在机体抗肿瘤免疫反应中发挥着重要作用 然 而．ＤＣ只有在成熟状态下才能有效发挥抗原 提呈作用 Ｌｅｓｐａｇｎａｒｄ等认为机体发生肿瘤的 原因．可能与肿瘤浸润性树突状细胞或者荷瘤 机体ＤＣ功能缺陷．无法有效提呈肿瘤抗原、激 活Ｔ细胞以诱导对肿瘤细胞的杀伤作用有关 ＨＣＣ患者ＤＣ功能缺陷．ＤＣ处于非成熟状态 将肝癌相关抗原ｆＴＡＡ１多肽或蛋白冲击或致敏 ＤＣ构建的ＤＣ疫苗可直接诱导ＣＤｓ、ＣＴＬ和 ＣＤＴｈ细胞对肝癌的免疫应答 目前实验多采 用细胞因子或转录因子激活、或热休克蛋白及 肿瘤细胞荷载ＤＣ，制备成ＤＣ疫苗．然后将这 些致敏的ＤＣ疫苗回输机体．以诱导机体产生 有效的抗癌免疫应答 Ｔａｔｓｕｍｉ等ｌｌｌ用Ｏｔ一半乳 糖神经酰氨冲击致敏ＤＣ。并将其直接肝脏注射 治疗ＣＭＳ４肝癌荷瘤小鼠 结果显示．荷瘤小鼠 肿瘤完全消退．生存期延长 Ｐａｌｍｅｒ等［２］报道了ＤＣ疫苗的ＩＩ期临床试 验．对３５例不适合手术或局部治疗的晚期肝 癌患者每问隔３ｗ注射ＤＣ疫苗．其中２５例患 者至少接受３次注射后评估其临床反应 影像 学控制率为２８％．ＡＦＰ＞１０００ｎｇ／ｍｌ的１７例患者 中有４例ＡＦＰ下降＞１０％．证明了同源ＤＣ疫苗 的安全性和有效性 ２细胞因子 ２．１ 白介素一２（ＩＬ一２）：ＩＬ一２并无直接杀灭肿瘤 细胞的作用，其抗肿瘤机理在于刺激、活化 ＣＴＬ、巨噬细胞、ＮＫ细胞和淋巴因子激活的杀 伤细胞（ＬＡＫ ｃｅｌ１）等效应细胞而间接发挥抗肿 瘤作用．也可通过刺激抗体的生成而发挥抗肿 瘤作用 目前ＩＬ一２已成为肝癌免疫治疗领域的 种主要细胞因子 Ｂｅｒｔｅｌｌｉ等［３１采用内淋巴注 射ＩＬ一２显示．完成１２个疗程的患者的生存率 显著高于小于１２个疗程的患者．但是均显著高 于未经治疗的患者。另有报道，ＩＬ一２经肝动脉局 部灌注可取得较明显的疗效 白介素一１２（ＩＬ～１２１ 与ＩＬ一２一样．ＩＬ＿１２本身没有抗肿瘤活性 临床 常与其它细胞因子联合应用于抗肿瘤 ２．２干扰素（ＩＦＮ）：ＩＦＮ可分为ＩＮＦ一 、ＩＦＮ—Ｂ 作者简介：作者简介：向国卿（１９８３一），男，湖北人。主要研究方向：慢性肝病的基础与临床。 通讯作者：王炳元，教授、博士生导师。主要研究方向：慢性肝病的基础与临床。 药品评价２００９年第６卷第５期
医刊２００８年９月第３５卷第ｌ７期 Ｃｈｉｎｅｓｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆＰｒａｃｔｉｃａｌＭｅｄｉｃｉｎｅ Ｓｅｐ．２００８，Ｖｄ．３５，Ｎｏ．１７
原发性肝癌治疗方法的选择及现状
刘乃军 （ 津市宁河县医院外科，宁河３０１５００）
目前治疗原发性肝癌的方法很多，近年来患者的整体预后 也得到明显改善，但疗效远不能满足人们的期望。在治疗的各 种方法中疗效不一，且无一种方法能单独适用于所有患者。选 择适宜的治疗方法，对肝癌的治疗有重要的战略意义。本文就 此作一综述。 １肝部分切除 目前医学界较一致的意见是：外科手术切除仍是治疗本病 的首选方法和最有效的措施…。汤钊猷 报道４１５例生存５ 年以上的肝癌病人中，５３．７％为小肝癌切除，１１．３％为不能切 除肝癌者缩小后切除，合计有３９６例（９５．４％）曾接受Ｉ期或Ⅱ 期切除；与小肝癌切除在全组中的比例由５．２％升高到３０．１％ 有关；１ １０６例小肝癌切除的５年生存率达６３．７％，而１ ４６５例大 肝癌切除的５年生存率仅为３４．８％。有报道认为：同是Ⅱ期肝 癌，肝部分切除术后的５年生存率为５１．０％，而经皮无水酒精注 射后５年生存率为零，年龄ｔ＞７０岁、肝部分切除的５年生存率为 ４１．０％，经动脉栓塞者为１１．０％。可见肝部分切除对治疗的远 期疗效确切，是首选的治疗方法。手术指征以早期肝癌为主，最 佳者仅＜５ ｃｍ的单一病灶，尤其肝功能良好，无远处转移，无血 管侵犯的局灶肝癌，但达此标准者仅５％～１０％ 』。肝部分切除 术的术式选择主要取决于肿瘤的分期及肝功储备情况。我国肝 癌患者中大多合并肝硬化，通常难以耐受右半肝切除，故多采用 局部切除，局部切除可提高切除率，降低手术死亡率。在局部切 除中，段或叶切除的远期生存率明显高于亚段的小范围切除。 对于晚期原发性肝癌，总的５年生存率为１９．８％，单纯手术效果 差。门静脉和肝静脉受侵时肝部分切除的５年生存率为８．０％。 术后配合其他有效治疗手段是提高晚期肝癌生存率的关键。 ２肝移植 目前肝移植技术已非常成熟，随着Ｍｉｌａｎ标准的提出，肝移 植在小肝癌的运用获得了与良ｆ生疾病肝脏移植相似的术后长期 存活率 。ＭａｚｚａｆｅｌＴｏ等报道４８例伴肝硬化的小肝癌作肝移 植，手术死亡率为１７％，４年生存率７５％，复发率８．０％。但高额 的费用以及相对缺少的供肝限制了其在肝癌治疗的广泛发展。 ３局部消融治疗 局部消融是通过注射酒精、放射性核素或应用射频、冷冻、 微波、激光、超声、直流电解、投影放射来诱导肿瘤坏死，多在影 像引导下经皮操作，亦可通过腹腔镜、外放射等路径进行。其 优点有创伤小，费用低，可单独和联合切除治疗，促进扩散与抑 制免疫的副作用较小等 。不同的方法应用病史、指征、疗效 并发症等有差异。常用的方法有经皮酒精注射和射频治疗，其 中经皮酒精注射是其他治疗的参照标准，其疗效仅次于手术切 除，可对小肝癌进行根治，适用于＜５个结节且无肝外转移者， 最好为孤立小结节，每个结节直径＜３ ｃｍ，可用于因肝功、机体 状态或肿瘤部位等无法手术或移植等待中的肿瘤控制及其切 除后的复发灶 。对合适患者经皮酒精注射可获得类似手术 的疗效 。射频治疗在肿瘤坏死率与局部复发率方面较酒精 －５５－
