RAAS阻断剂疗效与RAAS基因多态性关系的研究进展
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163中国循环杂志 2014年8月 第29卷 增刊
蛋白，我们将应用筛选出的小分子Prx Ⅱ抑制剂进一步探讨Prx Ⅱ对心功能的影响和在心肌细胞保护方面的作用机制。
利用群体药动学分析肾移植后高血压患者
影响他克莫司的因素
黄芸1,2，荆宁宁2，李莹2，左笑丛2，袁洪2
1. 湖南省长沙市，中南大学药学院 （410000）
2. 湖南省长沙市，中南大学湘雅三医院 临床药理中心 （410000）
目的：利用群体药动学（PPK）研究肾移植后高血压患者（PTH）影响他克莫司的因素。
方法：①前瞻性收集中南大学湘雅三医院2012-04 ~2013-01使用他克莫司的PTH患者48例，分别在患者使用他克莫司3天，以及合用氨氯地平1周后，于清晨服药前及服药后0.5、1、2、8、12 h分别采集外周静脉EDTA抗凝血2 ml，采用微粒子酶免疫分析法检测他克莫司全血浓度。
采用聚合酶链式反应-酶切片段长度多态性方法进行基因多态性分析。
②采集患者人口统计学资料、合并用药资料、血药浓度资料等，利用NONMEM进行PPK分析。
用一室和二室模型分别拟合，选择基础结构模型。
用逐步回归法建立全量回归模型并逆向剔除，得到最终模型。
利用自举法对最终模型进行内部验证。
结果：①在48例PTH患者中，共收集552个样本纳入PPK分析，具有一级吸收及一级消除特征的二室模型作为基础结构模型，模型参数包括表观清除率、中央室分布容积、周边室分布容积、室间清除率和吸收速率常数。
②纳入清除率最终模型的协变量有CYP3A5和红细胞压积，纳入室间清除率最终模型的协变量有氨氯地平。
③经Bootstrap验证后，最终模型参数估算值接近Bootstrap的参数均值，且落在其95%置信区间内。
结论：CYP3A5*3基因多态性和红细胞压积是他克莫司总清除率的关键影响因素，氨氯地平是他克莫司室间清除率的重要影响因素。
中国汉族人群CYP2C9、VKORC1
和CYP4F2的基因多态性
李彦，娄莹，韩璐璐，熊筱伟，张晓星，闫丽荣，赵慧，
江岳鑫，李一石
北京市，中国医学科学院 北京协和医学院 国家心血管病中心
阜外心血管病医院 临床药理中心 （100037）
目的：与药效动力学相关的维生素K环氧化物还原酶复合体亚单位1基因（VKORC1）、与药代动力学相关的细胞色素P450 2C9基因（cytochrome P450 2C9，CYP2C9）的基因多态性是导致华法林用药剂量差异的两个主要基因。
细胞色素P450 4F2 基因（Cytochrome P450 4F2，CYP4F2）对华法林剂量影响较小。
本研究的目的是确定上述基因在中国汉族人群中个的分布情况。
方法：招募门诊和住院接受华法林抗凝治疗的患者，同时收集临床资料和个人信息。
从全血中提起DNA样品，采用TaqMan MGB探针技术，检测3种基因的基因型，比较不同基因型在不同人群中的分布情况。
我们检测的单核苷酸多态性（SNPs）包括：CYP2C9*2（C430T） 和CYP2C9*3（A1075C）等位基因，VKORC1（C1173T）和CYP4F2（rs2108622 C > T）。
P<0.05被认为有统计学意义。
我们使用卡方分析比较SNPs 在男、女中是否有差别以及Hardy-Weinberg平衡检测。
所有统计使用SPSS 19.0软件分析完成。
结果：研究入选了来自全国27省的909名接受华法林治疗的患者，其中男性患者454例（49.9%），女性患者455例（50.1%，311例已绝经）。
入选患者年龄（54.1±12.9）岁，身高（164.9±8.2）cm，体重（65.9 ±12.5）kg。
基因检测结果符合Hardy-Weinberg平衡。
VKORC1基因频率为19.5%（177/909）; CYP2C9*2 基因频率为 0.7%（6/909），CYP2C9*3基因频率为8.6%（78/909）; CYP4F2基因频率为47.6%（433/909）。
各基因在男女分布中无差异：VK同ORC1 （男93例，女84例，P=0.66），CYP2C9*2 （男5例，女 1 例，P=0.10），CYP2C9*3 （男36 例，女42例，P=0.71），CYP4F2 （男218 例，女215 例，P=0.96）。
结论：本研究结果与其他研究结果一致，VKORC1基因在中国人的发生率小于高加索人，而CYP2C9*3在发生率高于黑种人，CYP2C9*2突变发生极少。
RAAS阻断剂疗效与RAAS基因多态性关系的
研究进展
于汇民
广东省，广东省人民医院 心内科 （510080）
肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）在心血管疾病的发生发展中起到了非常重要的作用。
RAAS体系参与血压及心血管功能调控主要依赖于两条路径：其中一条为经典的ACE-Ang Ⅱ- AT1R轴，促进血管收缩、血压上升、心血管增殖与重塑；另一条为新的ACE2-Ang-（1-7）-Mas轴，是与前者相抗衡的生理学分支，可引起血压下降和心血管重塑的改善。
已有研究显示RAAS基因多态性与心血管疾病相关以及RAAS阻断剂（ACEI和ARB）的疗效与RAAS基因的相关性。
早期的研究发现血管紧张素原（AGT）基因、血管紧张素转换酶（ACE）基因、Ang Ⅱ 1型受体（AT1R）基因和醛固酮合成酶（CYP11B2）基因的遗传多态性会影响RAAS阻断剂的疗效。
新近的研究发现，作为RAAS新的调控因子，越来越多的证据显示ACE2在心血管疾病中的保护作用，有研究发现ACE2基因rs2285666多态性与ARB （Irbesartan）改善高血压患者左室重构及功能相关，且rs2285666多态性与男性高血压患者的ACEI（Benazepril）降压疗效相关，还有学者发现rs2106809多态性T等位基因与女性高血压患者的ACEI（Captopril）降压疗效相关。
由此可见ACE2基因多态性与RAAS阻断剂的疗效存在相关性，RAAS阻断剂不仅不抑制
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ACE2 的活性，还会促进ACE2表达，在转基因大鼠中的研究
发现，ARB（Azilsartan）通过促进ACE2在心脏和肾脏的表达
激活ACE2-Ang-（1~7）-Max轴，发挥降压及抗增生肥大作
用，有学者报道应用RAAS阻断剂（lisinopril或 losartan）后
心脏ACE2 mRNA表达和血浆Ang （1~7）水平都显著增加，
ACE2-Ang-（1~7）-Mas轴参与了RAAS阻断剂的降压和心血
管保护作用；另有研究显示ACE2基因表达减少或缺乏会降低
Ang （1~7）水平，进而减弱了RAAS阻断剂的降压作用和肾
脏保护作用。
目前认为RAAS遗传多态性对心血管疾病的发
生发展及RAAS阻断剂的疗效都有着重要的影响。
RAAS阻断剂疗效与RAAS基因多态性关系的研究进展
作者：于汇民
作者单位：广东省,广东省人民医院 心内科,510080
刊名：
中国循环杂志
英文刊名：Chinese Circulation Journal
年，卷(期)：2013(z1)
本文链接：/Periodical_zgxhzz2014z1478.aspx。
