结直肠癌肝转移的综合诊疗研究进展

结直肠癌肝转移的综合治疗研究的进展作者：权明哲等来源：《中外医疗》2014年第19期[摘要] 该研究对手术时机和术前辅助化疗等术前准备工作做出论述，并总结了目前在临床上应用较多的射频消融治疗、射频消融治疗、全身化疗及基因靶向治疗等综合治疗手段，并就其优缺点进行讨论。

[关键词] 结直肠癌；肝转移；治疗[中图分类号] R6 [文献标识码] A [文章编号] 1674-0742（2014）07（a）-0195-02结直肠癌的发生与人们的生活饮食习惯有着极大的关系，随着生活水平的提高，患病人数也有逐年提升的趋势。

由于转移至肝肺或复发，常导致治疗效果并不显著，20%左右的患者，肝转移发现于确诊时期，而35%左右的患者则会在术后3年内出现肝转移，多学科合作综合治疗模式的提出取得了不错的临床治疗效果。

下面对综合治疗结直肠癌肝转移的研究进展作出综述。

1 手术切除1.1 手术时机直肠癌肝转移在临床上可被分为同时性肝转移和异时性肝转移两大类，同时性肝转移出现在确诊结直肠癌后6个月内或切除结直肠癌原发灶后，异实性肝转移出现在结直肠癌进行根治切除术6个月后。

经长时间及对大量临床数据分析后得出，能否进行手术切除与多种因素有关：是否有盆腔转移结节出现、是否有形成、浸润部位及肿瘤浸润程度等[1]。

随着肝血流阻断技术、影像学分析及外科手术操作技术的不断进步，已经能够较为安全地进行肝切除手术，且能有效控制死亡率[2]。

目前对合适的手术时间仍有争议。

有关资料表明，手术切缘为阳性的患者在五年内的存活率并不高，有专家指出，只有同时保证残肝能代偿功能正常和切缘为阴性，才能成为最佳手术时机。

目前，手术时机的选择有分期手术和同期手术之分，各自有不同的优点与缺陷[3]。

对于分期手术而言，间隔切除能够更加全面仔细地将极小的肝转移瘤清除，同时保证存活率；而对于通气手术而言，也不用担心存活率会有所降低，因为目前的医疗技术水平及围手术期的干预工作已经有了较大的进展，通过B超可较为准确地帮助切除微小肝转移瘤。

结直肠癌肝转移诊治现状及最新进展结直肠癌(CRC)为世界第三大癌症类型，每年约有120万新发病例， 60万死亡病例，癌症预后与转移相关，转移性结直肠癌中，肝脏为最常见转移部位，，约有50%的转移性结直肠癌患者出现肝脏转移且肝脏为唯一转移部位。

未行治疗的转移性结直肠癌患者的中位生存时间是6～12个月，5年存活率低于10％。

因此，结直肠癌肝转移患者的治疗一直是研究的热点。

本文就目前结直肠癌肝转移的治疗和化疗方面的最新进展做一综述。

目前结直肠癌肝转移的治疗包括：手术、化疗、分子靶向治疗、肝动脉灌注治疗、门静脉栓塞治疗、射频消融、高强度聚焦超声、微波治疗等。

结直肠癌肝转移的患者分为可切除和不可切除两类，而可切除又包括了潜在可切除和初始可切除。

对于可切除患者手术仍然是唯一的治愈性治疗。

目前公认的可切除标准为：在维持足够残余肝脏体积的前提下，完全切除所有转移病灶(R0切除)。

对于不可切除的同时性肝转移癌患者，鉴于最新于ASCO报道的CAIRO-3卡培他滨+贝伐单抗维持治疗获益最大的群体是同时性mCRC并进行原发瘤切除的患者，该组患者维持治疗后OS从18个月延长到25月。

该结果是否会改变转移瘤不可切除的mCRC切除原发瘤的指征仍未知。

化疗包括了新辅助化疗和术后的辅助化疗及不可切除患者的化疗。

对于初诊可切除的肝转移患者，EPOC研究显示围手术期FOLFOX4治疗组与单纯手术组比较，3年PFS有获益趋势(36．2％vs．28．1％，HR=0.77，P=0.041)，总生存（OS）率无显著差异（61个月对54个月，P=0.34），术后并发症发生率有所上升(25％vs．16％，P=O.04)，该研究奠定了化疗在可切除或潜在可切除的结直肠癌肝转移患者治疗中的价值。

而对于不可切除的结直肠癌肝转移患者，Ⅲ期GONO试验已证实高强度的三药联合化疗方案显著优于FOLFIRI[5-氟尿嘧啶(5-Fu)+亚叶酸钙+伊立替康]方案。

结直肠癌肝转移外科治疗的研究进展摘要：结直肠癌是消化道常见的恶性肿瘤，而其发生肝脏转移往往则是结直肠癌患者死亡的主要原因之一。

近年来研究数据统计发现，本病的发病率呈明显上升趋势，有近一半患者会进展为肝转移，并且致死率非常高，逐渐成为国内外学者研究和关注的热点问题之一。

目前，手术切除仍是结直肠癌肝转移的主要治疗手段，也是唯一具有潜在治愈性可能的方法。

随着结直肠癌肝转移外科手术经验的不断积累、相关学科的迅速发展以及手术切除标准的不断完善，其外科治疗方法有了长足的进步。

相关学科专家的参与也使患者能够获得最佳的治疗策略，并保证了外科治疗的效果。

本文通过对结直肠癌伴肝脏转移的研究概况、诊断以及治疗方法进行研究探讨，以便为其临床治疗提供理论依据。

关键词：结直肠癌肝转移外科治疗【中图分类号】r-0【文献标识码】b【文章编号】1671-8801（2013）03-0041-02结直肠癌是全球高发性的肿瘤，其发病率和死亡率均位于各种恶性肿瘤前列，呈逐年上升趋势，并易发生肝脏转移。

临床数据显示，结直肠癌肝转移（colorectal liver metastases，clm）若得不到及时有效的治疗，其生存率会大大减小，甚至发生突发性死亡[1-3]。

因此，对于其治疗方法的研究探讨尤为重要。

本文现就对结直肠癌肝转移外科治疗的研究进展作一综述如下。

1结直肠癌肝转移的研究概况社会经济不断发展，人们的生活水平也在不断提高，因而患病的概率也因此越来越高。

根据过去的人口调查情况发现，我国结直肠癌患者的发病率每年以3.19%的速度递增，远高于世界水平。

另外，即使患者被确诊为结直肠癌伴有肝转移，其中也只有大概20%的患者适合进行手术切除。

一般情况下，对于这些有手术切除适应症的患者来说，手术切除依然是其治疗的首要选择，而一个合适的手术策略对结直肠癌肝转移患者的远期预后又是尤为重要的[4，5]。

近年来，肝胆外科、肛肠外科以及新辅助化疗等技术飞速发展，使得结直肠癌肝转移的诊治更加精准，围绕美国国家综合癌症网络（nationalcomp rehensive cancer network，nccn）关于结直肠肿瘤的临床实践指南，肝转移癌早切除的临床疗效逐渐受到了各界的认可。

2022年结直肠癌肝转移治疗进展（全文）结直肠癌肝转移诊疗路径：结直肠癌肝转移（CRLM）是结直肠癌患者最主要的死亡原因：初诊时合并有肝转移的结肠癌和直肠癌患者的中位OS分别为10个月和13个月[3]，肝转移患者的预后次于肺转移，但好于其他部位转移[4]，详见图1。

对于肝转移病灶无法切除的患者，5年生存率<5%，而肝转移灶完全切除患者的中位生存期为35个月，5年生存率为30%～57%[5]。

以上生存结果提示，为结直肠癌肝转移患者提供正确的诊疗路径，能使患者获得更好的生存获益。

图1.比较结直肠癌单个部位转移病变的OS分析[4]ESMO结直肠癌肝转移治疗策略建议治疗目标应达到“无疾病证据（NED）”状态，治疗原则推荐为全身治疗联合局部治疗[6]。

COLLISION研究组专家共识针对结直肠癌单纯合并有肝转移的患者提出了明确的诊疗路径：①从患者特征出发[7]，易于切除/消融的IVa期CRLM以及部分难以切除/消融的IVb期CRLM，推荐根治性切除和/或消融且不需要接受辅助化疗；而对于部分IVb期、全部的IVc期和IVd期CRLM患者，需依据化疗是否获益、早期异时性、肝脏转移病灶数量和大小、残余肝体积以及是否适合肝移植等角度综合判断，选择根治性切除和/或消融，或全身姑息治疗，详见图2。

②从肿瘤特征出发[7]，依据肿瘤大小、解剖学位置、手术/消融禁忌选择不同的治疗方法，详见图3。

图2.结直肠癌肝转移可切除性和消融性标准——患者特征[7]图3.结直肠癌肝转移可切除性和消融性标准——肿瘤特征[7]《中国结直肠癌肝转移诊断和综合治疗指南（2020）》[8]建议依据结直肠癌确诊时合并肝转移病灶是否可切除，选择不同治疗方式：①肝转移病灶可切除时，在同步或分阶段切除肝转移病灶的同时，选择对晚期结直肠癌肝转移有效的化疗方案、或肝动脉灌注治疗±全身化疗。

②肝转移病灶不可切除时，通过全身治疗尝试进行转化治疗，当仍不可切除时考虑全身系统治疗。

2022结直肠癌肝转移灶消失的临床研究进展（全文）摘要结直肠癌是目前最常见的消化系统肿瘤之一，而肝脏是结直肠癌最常见的转移部位。

近年来，随着结直肠癌患者多学科诊疗模式的不断发展，接受术前化疗（或联合靶向药物治疗）后出现肝转移灶消失（DLM）者不在少数，而DLM的诊断及治疗在当前仍然是一个颇具挑战及争议的话题。

本文对近年来关于DLM的相关研究进行梳理，主要包括以下4个方面：（1）与DLM出现的相关因素，包括肝转移灶大小及数量、化疗方案和周期及靶向治疗药物、肝转移发生的模式、Ras/Braf状态及原发灶部位。

（2）DLM与真正完全缓解（病理完全缓解和持续性临床完全缓解）的关系，以及与病理完全缓解发生的相关预测因素。

（3）DLM的临床评估：术前评估包括超声、CT、MRI、PET，术中评估则包括术中探查、术中超声和增强现实。

（4）DLM的治疗策略，包括手术治疗、局部治疗和非手术治疗及个体化治疗。

部分结直肠癌肝转移患者在非手术治疗过程中会在影像学上出现肝转移灶消失（disappearing liver metastases，DLM）[1]。

本文拟对DLM出现相关的因素、DLM与真正完全缓解的关系、DLM的临床评估以及DLM 的治疗策略这4个颇具争议的话题展开论述，以期对该类患者的诊断及治疗提供参考。

一、DLM出现的相关因素1．肝转移灶大小及数量：现有的临床研究发现，较小的肝转移灶（通常<2 cm）与DLM的发生密切相关[2,3]。

在对化疗敏感的情况下，对比大病灶，病灶越小，相同时间内更容易达到DLM状态。

3个或更多肝转移灶的存在也与DLM出现的高概率有关[3]。

其可能原因是较多肝转移灶的存在，使得在病灶中出现小病灶的概率更高，而小病灶更容易达到DLM状态。

因此，对于存在较多且较小肝转移灶的患者，在进行术前化疗时，应对其进行合理的评估以及密切的影像学随访，以及时发现DLM。

2．化疗方案、周期及靶向治疗药物：一方面，化疗对DLM的影响主要取决于肝转移灶对化疗药物的敏感性，术前化疗周期的延长与DLM的发生密切相关[2,3]。

生国塞旦医药垫！！生兰旦箜！鲞筮垒塑ｇ！ｉ塑堡些丛鲤：塑ｂ垫！Ｑ，Ｙ！！：！：№：垒结直肠癌伴肝脏转移的治疗进展韦之见孟翔凌【关键词】结直肠癌；肝脏转移；治疗；进展结直肠癌是常见的消化道恶性肿瘤，最有效的治疗方法是手术切除。

近年来发病率呈明显上升趋势，有４０％一５０％的患者死于肿瘤转移，肝脏是其最常见的转移器官。

２５％的结直肠癌患者确诊时即伴有肝转移，另有２５％患者在根治术后出现肝转移…，肝转移是影响结直肠癌患者生存率的主要原因。

结直肠癌肝转移的治疗是国内外学者研究的热点，本文对结直肠癌伴肝脏转移的治疗进展作一综述。

１手术治疗手术切除原发灶及肝转移灶是首选疗法，是目前唯一能达到治愈的治疗手段，多项研究表明其术后５年生存率可达３４％～３８％，中位生存期２８—４６个月，疗效明显优于其他非手术治疗‘２引。

１．１适应证目前结直肠癌肝转移患者手术适应证：①患者心肺功能等一般情况允许，能够耐受手术；②原发病灶获得根治性切除；③肝转移病灶应完全切除（ＲＯ）；④手术后保留足够的残肝量维持肝脏功能；⑤无其他部位转移或能够完全切除肝脏外病变。

通过合理掌握手术适应证，肝切除术的围手术期死亡率接近１％”ｊＪ。

既往认为，肝转移灶的数目、大小、分布部位是影响预后的重要因素，肝转移灶＞４个者预后较差。

最新的临床研究认为其已不再是影响判断结直肠癌肝转移患者是否适宜手术的决定因素。

可手术的肝外转移病灶（包括肺、腹腔等）也不再是手术绝对禁忌证。

周志伟等旧１发现术后１，３，５年的生存率，转移灶直径＜５ｃｍ者分别为６５．６１％，２１．６６％，１４．５８％，而直径＞５ｃｍ者分别为４１．７７％，５．５７％，２．７８％。

ＭａｌｉｋＨＺ等…报道在４８４例接受肝切除术的结直肠癌肝转移患者中有１３６例患者的转移瘤数目超过４个，其中３６例转移瘤数目超过８个，４—７个转移瘤的患者术后５年生存率为３８．４％，超过８个转移瘤的患者术后５年生存率为２４．２％。

结直肠癌肝转移多学科治疗进展结直肠癌的发病率逐年升高，在全世界范围内，它是肿瘤患者中引起死亡的主要原因之一。

1/4的患者在被确诊时已合并有转移，而超过1/4的患者在行根治性结直肠癌术后发生转移，在这些发生术后转移的患者当中约有20%～30%为肝脏转移[1]。

研究表明[2]，结直肠癌患者根治术后发生异时性肝转移大多在3年内发生。

近几年来，结直肠癌肝转移（CRLM）已成为学者研究和讨论的热点，多学科综合治疗和转化医学概念的引入使CRLM患者的预后大大提高，本文就各种不同的治疗方法进展进行综述，以此引起了肝胆外科、胃肠外科、肿瘤内科、介入科、放疗科等专科医师的广泛关注。

以便于他们在诊疗过程中根据不同的患者制定个体化治疗方案，不断提高CRLM患者预后。

1外科手术治疗1.1手术适应证和禁忌证国内2013版>对手术适应症和禁忌症作了如下总结[3]：其中手术适应症首先是结直肠癌原发灶可以或已达到根治性切除要求；然后肝切除后估计剩余肝容积超过原肝容积30%～50%；最后要求患者可耐受手术，无肝外不可切除的转移病变。

禁忌证包括①结直肠癌原发病灶达不到根治性切除要求；②存在不可切除的肝外转移灶；③估计肝切后残肝容积不足以代偿；④患者重要脏器功能下降，不可耐受手术。

1.2手术方式1.2.1开放式手术传统的开放手术是最成熟的手术方式，当转移病灶集中于半肝时可行半肝切除术，当病灶散发时，可采取肝段切除、规则或不规则肝叶切除术，毕新宇等[4]对123例CRLM患者的临床资料回顾性分析，所采取的术式分别为肝楔形切除、肝不规则切除、肝段或半肝切除。

全组患者存活率分别为87.2%（1年），35.6%（2年）及21.1%（5年）。

证实手术切除是CRLM患者长期生存获益的方式。

在外科迈进精准化的时代，精细肝脏外科理念融入了CRLM的治疗中，包括术前对患者病情精确的评估，周密的手术计划，精细的手术操作，术后精良的优质护理，CRLM病灶常为多发，肝脏切除范围可涉及多个肝叶、肝段。

2021年结直肠癌肝转移转化治疗的研究进展（全文）摘要结直肠癌患者在全病程中发生肝转移的概率达40%~50%，肝转移是影响结直肠癌患者长期预后的重要不利因素。

手术切除肝转移灶是唯一可能达到近似根治效果的治疗选择。

对于判断为不可切除的肝转移灶，经过综合治疗，使肿瘤缩小，进而将初始不可切除病灶转化为可切除病灶，称为转化治疗。

转化治疗可分为以化疗±靶向为主的系统治疗及局部治疗。

本文重点综述近年来结直肠癌肝转移转化治疗相关研究成果：（1）梳理肝转移癌手术可切除性评估标准；（2）探讨疗效评估、手术时机及肿瘤侧性对转化治疗方案选择的影响等临床问题；（3）总结转化治疗方案新进展，包括经典双药方案、三药联合的加强方案、分子靶向药物、免疫检查点抑制剂、多种局部疗法以及门静脉栓塞/两步肝切除、联合肝脏分割和门静脉结扎的分步肝切除术在转化治疗中的应用效果。

本综述通过分析结直肠癌肝转移转化治疗现有问题，以期为结直肠癌肝转移的临床治疗发展提供参考。

结直肠癌发生同时性肝转移的概率约为25%，而全病程中最终发生肝转移的比例则高达40%~50%[1,2]。

目前观点认为，对于结直肠癌肝转移（colorectal liver metastases，CRLM）患者，完整的手术切除肝转移灶是唯一可能达到近似根治效果的治疗选择。

转化后切除的患者预后与初始切除者近乎一致。

因此，转化治疗的概念应运而生。

转化治疗是一种通过对适合患者进行术前系统或局部治疗，使肿瘤缩小，进而将初始不可切除病灶转化为可手术切除病灶的治疗方法[3]。

多项研究表明，患者对于术前化疗药物的应答率与转化切除率成显著正相关[4]。

因此，针对患者转移特点，个体化地选择高应答率的治疗方案可提高转化治疗成功率。

经典双药化疗、三药联合加强化疗、联用靶向药物的研究成果使转化切除率不断提高。

免疫检查点抑制剂（immune checkpoint inhibitor，ICI）、肝动脉灌注化疗（hepatic arterial infusion，HAI）、经动脉化疗栓塞（trans-arterial chemoembolization，TACE）、选择性内放射疗法（selective internal radiotherapy，SIRT）以及门静脉栓塞（portal vein embolization，PVE）以及联合肝脏分割和门静脉结扎的分步肝切除（associating liver partition and portal vein ligation for staged hepatectomy，ALPPS）在转化治疗中的应用也积累了初步的研究证据，有望在转化治疗领域贡献独特的力量。

结直肠癌肝转移转化治疗的研究进展系统治疗（一）系统化疗传统一线化疗方案在较大型研究中的低转化率推动了强力三药联合化疗方案FOLFOXIRI（氟尿嘧啶+奥沙利铂+伊立替康）的研究。

三期RCT研究GONO表明，相比FOLFIRI方案，FOLFOXIRI方案能显著提高单纯肝转移（liver-limited disease，LLD）患者的R0转化切除率（36%比12%，P=0.017），同时延长中位生存期（23.4个月比16.7个月，P=0.03）；不过，这种强化疗法带来了更多的2~3级周围神经病（19%比0）以及3~4级中性粒细胞减少（50%比28%）。

相比经典双药化疗或序贯多药应用方案，同时联用3种化疗药能够增加CRLM患者的转化切除率，改善患者预后，但由于其增加的毒副作用，三药化疗的适用人群需要经过严格选择。

（二）系统化疗联合靶向治疗西妥昔单抗与贝伐珠单抗：比较西妥昔单抗和贝伐珠单抗的头对头试验正在逐渐引起重视。

一项单中心三臂RCT研究结果显示，在KRAS野生型的初始不可切除CRLM患者中，相比双药化疗或贝伐珠+化疗方案，西妥昔+化疗方案能够获得数字上更高的转化切除率（三组切除率分别为43.3%、30.7%和51.4%；西妥昔单抗比贝伐珠单抗：HR= 0.42，P=0.07）；三期RCT CALGB/SWOG 80405结果也表明，接受西妥昔单抗+化疗（FOLFOX 或FOLFIRI）治疗比接受贝伐珠单抗+化疗方案的患者更易实现成功的转化切除（18.2%比13.4%）。

然而，三期RCT研究FIRE-3未显示西妥昔单抗+FOLFIRI组相比贝伐珠单抗+FOLFIRI组有转化切除率的优势（11.6%比11.0%）。

除了切除率的差异以外，一项针对RAS野生型初始不可切除CRLM 患者的三期头对头RCT研究提示，相比贝伐珠单抗治疗，接受西妥昔单抗治疗的患者能够获得更高的ORR，这与既往研究中发现的"更高的ORR意味着更高的转化切除率"互相印证。

结直肠癌肝转移新辅助治疗研究进展及挑战1．新辅助化疗的临床意义：EORTC 40983（EPOC）等多项研究证实，围手术期化疗在可切除CRLM患者中应用获得更佳的无进展生存率（progression-free survival，PFS）。

此后，包括美国国立综合癌症网络（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）、欧洲肿瘤内科学会（European Society for Medical Oncology，ESMO）以及中国临床肿瘤学会（Chinese Society of Clinical Oncology，CSCO）在内的多项结直癌诊治指南均将新辅助化疗加入至可切除CRLM患者的推荐治疗中，相较于直接手术，通过术前治疗可以达到更好的手术切除率，从而使患者更大程度地获益。

各指南对于新辅助化疗在可切除CRLM患者中的作用观点基本一致，新辅助化疗优点主要包括：（1）可早期消灭微转移病灶，增加完全手术切除（R0）的机会，增加术后剩余肝脏体积；（2）保证足够肿瘤安全切缘；（3）提供生物学窗口期，即根据肿瘤对化疗的敏感性，预测预后及指导术后化疗方案的选择，筛选出快速进展者以避免不必要的局部治疗。

潜在的问题则包括：（1）错过"手术机会的窗口期"，部分患者由于肿瘤对化疗不敏感出现早期进展，或者化疗使肿瘤获得临床完全缓解（clinical complete response，cCR）而导致手术范围的确定变得异常困难；（2）化疗诱导的肝损伤有可能增加手术难度及术后并发症。

总的来看，新辅助化疗对可切除CRLM患者而言有利有弊，如何选择新辅助化疗获益人群，给予适宜的化疗方案，从而提高CRLM的生存状况，是目前研究的重点，也是完善CRLM治疗需解决的问题。

2．初始可切除CRLM新辅助化疗获益人群探索：CRLM患者新辅助化疗最经典的EPOC研究入组标准为可切除肝转移（同时性或异时性）、1~4个病灶、无肝外转移，结果显示，围手术期给予以奥沙利铂为基础的FOLFOX方案（奥沙利铂+亚叶酸钙+氟尿嘧啶）组对比单纯手术组患者3年PFS提高了9.2%（42.4%比33.2%，P=0.025）。