第三四章 催眠药抗癫痫抗精神病药 课件

4
Cl 8 N
7
6
5
艾司唑仑
2
N
1
N
N3
4
Cl
8
7
6
N5
• 1、母体结构系由两个苯环 , 一个七元二氮杂环和 一个五元含氮杂环并合而成； 在三唑环上有甲基； 并苯环上有氯取代 • 2、 抗焦虑作用比地西泮强10 倍 • 3、 体内代谢物为 4-羟基阿普唑仑 , 活性原药的 1/2
阿普唑仑
习题
• • • • • • 下列叙述中哪条与地西泮不符（D） A：结构中有两个苯环 B：结构中含有甲基 C：在胃中可引起4,5-开环 D：从体内的活性代谢物发现的 E：化学名为1-甲基-5-苯基-7-氯-1，3-二氢-2H-1，4-苯并二氮 杂卓-2-酮 下列叙述哪条与艾司唑仑不符（A） A. 在三唑环上带有甲基 B. 三唑环的引人增强了药物与受体的亲和力和代谢的稳定性 C. 在酸性情况下 , 室温即可在 5.6 位发生水解 D. 结构中含有两个苯环 E. 用于焦虑失眠也有抗癫瘸大小发作的作用
1). 巴比妥类药物的结构
O
5 4 3
H 6 1N
2
O R1 O R2 O
H N O N R3
O
N H
巴比妥酸 Barbituric acid
巴比妥类 Barbiturates
2). 巴比妥类药物的分类（1）
O R1 R2 O H N O N R3
• •
4). 苯二氮卓类药物的体内代谢
H N NH OH CH 3 Cl Cl N N O O HO C
O OH
N OH
5). 苯二氮卓类药物的理化通性
• 空气中稳定，酸、碱中受热水解
CH3 NH COOH Cl CH3 N N H OH
+
N CH3 NH O + H2NCH2COOH
O
H
+
Cl
1). 苯二氮卓类药物的发展及结构类型（5）
⑦ 在1, 2位上拼合咪唑环，起效快，作用 短，碱性较强
CH CH 3 N N F N O N N N Cl N N CH 3
Cl
O2N
咪达唑仑Midazolam
氯普唑仑Loprazolam
1). 苯二氮卓类药物的发展及结构类型（6）
⑧ 在4, 5位上拼合四氢噁唑环，得生物前 体药物 R R R R Names
9
② 具有由一个苯环和一 个七元亚胺内酰胺环 拼合而成的苯二氮卓 母核。
8 7 6 6' 5'
1 N
5 1'
2 3 N 4 2' 3'
4'
1). 苯二氮卓类药物的发展及结构类型（2）
③ 氯氮卓Chlordiazepoxide（又名利眠宁Librium）
是本类中第一个用于临床的药物，副作用小
N N O NHCH3
① A环
•
1 7位引入吸电子取代基， 9 N 8 活性增强，顺序为 A B NO2﹥CF3﹥Br﹥Cl 7 5 6 在6、8或9位引入这些取 1' 代基则活性降低 6' 苯环被其他芳杂环如噻吩、 C 5' 吡啶等取代，仍有较好活 4' 性 2 3 N 4 2' 3'
•
•
2). 苯二氮卓类药物的构效关系（2）
苯二氮卓类药物的结构类型
R1 N N R3 CH 3 N N F S R N Cl N 9 8 7 6 6' 5' Cl H 3C N Cl N R2 N N 5 1' 1 N 2 X R2 R4 R3 O 3 N4 2' 3' R1 N N N R2 N R1 R4 N O
A
B
C
4'
2). 苯二氮卓类药物的构效关系（1）
3. 其它类药物
1. 苯二氮卓类药物 Benzodiazepines
1) 发展及结构类型
2) 构效关系
3) 作用机制
4) 体内代谢
5) 理化通性
6) 代表药物：地西泮
1). 苯二氮卓类药物的发展及结构类型（1）
① 1960’年代以来发展起来的，具有镇 静、催眠、抗焦虑、中枢性肌肉松 弛、抗惊厥等作用。 O
② B环（1） ＊ 是活性必需结构
＊ 1位N上可以引入甲基、二 乙胺乙基、环丙甲基等基 团 ＊ 2位羰基氧以硫取代，或变 为甲胺基，活性下降
8 7 9 1 N 2 3 N 4 1' 6' 5' 2'
A
6 5
B
C
4'
3'
2). 苯二氮卓类药物的构效关系（3）
② B环（2）
＊ 3位引入羟基使毒性下降 ＊ 4, 5位双键饱和，活性下降 ＊ 5位苯环专属性很高，代以 其他基团则活性降低 ＊ 1, 2位或4, 5位拼合杂环可 提高活性
•1-甲基-5-苯基-7-氯-1，3-二 氢-2H-1，4-苯并二氮杂卓-2-酮
1 N 7 Cl 5 4 5 N 4 O 2
N H
1H
N
2H
N
吡咯
1 N
O 2
吡咯
3H
吡咯
2 H 卓酮
添加氢（外加氢）的概念
• 若杂环尚未含有最大可能数目的非聚集双键， 这样的饱和氢原子为外加氢（添加氢）
N H 四氢吡咯
1 2 3 4
R4 N
O
CH3 H H F
Cl Br
H H H H
噁唑仑 Oxazolam 卤噁唑仑 Haloxazolam 氯噁唑仑 Cloxazolam 美沙唑仑 Mexazolam 氟他唑仑 Flutazolam
R3 O R2
N R1
H
Cl Cl
CH3 Cl Cl H F
Cl CH2CH2OH
R1 N N R2 N N
R1 H
R2 H
Names 艾司唑仑 Estazolam
Cl
CH3
CH3
Hale Waihona Puke HCl阿普唑仑 Alprazolam
三唑仑 Triazolam
1). 苯二氮卓类药物的发展及结构类型（4）
⑥ 以噻吩代替苯环，保留安定作用
H3C S R N Cl N N N
R C2H5 Br
Names 依替唑仑Etizolam 溴替唑仑Brotizolam
Chemical name of Diazepam
CH 3 9 8 Cl 7 6 N 1 5 O 2 3 N4
7-Chloro-1,3-dihydro-1-methyl5-phenyl-2H-1,4benzodiazepin-2-one
N 1 2 3
N 1
2 3
3H- or 1H-1,4-Benzodiazepine
Names 地西泮 硝西泮 氯硝西泮 氟西泮 氟地西泮
CH2
H CH3
H
OH OH
F
H H
Cl
Cl Cl
O
O O
氟托西泮
奥沙西泮 替马西泮
H
CH2CF3
OH
H
Cl
F
Cl
Cl
O
S
劳拉西泮
夸西泮
1). 苯二氮卓类药物的发展及结构类型（3） ⑤ 在1, 2位上拼合三唑环，增加代谢稳定 性及与受体亲合力，作用增强
Cl CH3 O N C H2N C O
C
Cl
6). 苯二氮卓类药物的代表药物（1） CH
3 O
地西泮 Diazepam 口服后，胃液中4， 5位水解开环；肠道 内又闭环成原药。
N N
Cl
1位去甲基及3位羟基化的 代谢产物奥沙西泮仍有活性
水溶性前药，在体内经肽酶代谢成为1， 4-苯并二氮卓而发挥作用
5 N 4
5 N 4
N 1
2 3
5 N 4
1,2-Dihydro-3H2,3-Dihydro-1H1,3-Dihydro-2H-
1,4-benzodiazepine
定位氢（指示氢）概念
• 杂环已经含有最多数目的非聚集双键之外，还含有的 饱和氢原子（两个二价元素中间的饱和氢不算）称作 “指示氢”或“标氢”（注意命名时的写法）
CH 3 N N
O
Cl
Cl
④ 经构效关系研究，得到地西泮Diazepam（又名
安定Valium），及一系列同型药物
R1 N N
X R2
R4
R3
R1 CH3 H H (CH2)2N(C2H5)2 CH3
R2 H H H H H
R3 H H Cl F F
R4 Cl NO2 NO2 Cl Cl
X O O O O O
2
O 四氢呋喃
N H ，5 --- 二氢吡咯
• [区别]：是否有最多数目非聚集双键
• 定位氢：在环系上为了提供结构特征而添加的两个氢中的一个（不是结 构位臵上的那一个）。由定位号和H，加上圆括号，紧接在结构特征定 位号的后面。 • 臵于环系之前，由定位号和H表示其饱和元素位臵，还可指示主要功能
6). 苯二氮卓类药物的代表药物（2）
是地西泮的活性代谢产物，又名：舒宁；去甲羟基安 定
2 1
N N N 3
艾司唑仑和阿普唑仑
• 1、三唑环的引入，使1,2位不易水解，增强了药物 与受体的亲和力和代谢的稳定性 • 2、在酸性情况下 , 室温即可在 5.6 位发生水解 • 3、结构中含有两个苯环，1位无甲基 • 4、用于焦虑失眠也有抗癫瘸大小发作的作用
9 8 7 1 N 2 3 N 4 1' 6' 5' 2'
A
6 5
B
C
4'
3'
2). 苯二氮卓类药物的构效关系（4）
③ C环
＊ 是活性必需结构 ＊ 2′位引入吸电子基，活性增 强 Cl﹥F﹥Br﹥NO2﹥CF3﹥H ＊ 其他取代基无论引入到2’、 3’或4’位，均使活性降低
8 7 9 1 N 2 3 N 4 1' 6' 5' 2'
Cl
Diazepam的合成路线
奥沙西泮
9 8
Cl 7 H 2 O 1N
*
N
3 OH
H
1位无甲基 3位有手性碳原子，右旋体作用强 于左旋体，目前使用外消旋体
7- 氯 -l ,3- 二氢 -3- 羟基 -5- 苯基 2H-1,4- 苯并二氮卓 -2- 酮
6
5
4
在 酸 或 碱中 加 热水解 （ 1， 2位 水 解，产生芳伯氨 基） , 然后经重氮化反应 , 与 β- 萘酚作用生成 橙色沉淀。地西泮由于1位有甲基，无此反应
镇静催眠药 Sedative-hypnotics
1. 苯二氮卓类药物
Benzodiazepines 2. 巴比妥类药物 Barbiturates
3. 其它类药物
2. 巴比妥类药物 Barbiturates
1) 2) 3) 4) 5) 6) 结构 分类 构效关系 体内代谢 理化通性 代表药物：苯巴比妥
Sedative-hypnotics
• 第二节 抗癫痫药
Antiepileptics
• 第三节 精神障碍治疗药 Psychotherapeutic Drugs
镇静催眠药 Sedative-hypnotics
1. 苯二氮卓类药物
Benzodiazepines 2. 巴比妥类药物 Barbiturates
A
6 5
B
C
4'
3'
2). 苯二氮卓类药物的构效关系（5）
④ 3位手性中心与B环构象，对映体活 性强弱
CH 3 N N O H H Cl CH3 N N H H O
Cl
a
b
3). 苯二氮卓类药物的作用机理
• 中枢神经抑制性递质－氨基丁酸 （GABA），作用于GABA受体（配体依 赖性Cl-通道），使与其偶联的Cl-通道开 放增多， Cl-进入细胞内增加，产生超极 化而致中枢神经系统抑制 苯二氮卓受体与GABA受体复合 当苯二氮卓类药物占据苯二氮卓受体时， 促进GABA与其受体的结合，使Cl-通道开 放的频率增加，产生中枢抑制的药理作用。
• • • • • •
习题
• • • • • • • • • • • • 14. 奥沙西泮的化学名为（B） A.7- 氯 -1,3- 二氢 -2- 羟基 -5 -苯基 -2H-1,4- 苯并二氮卓 -2- 酮 B.7- 氯 -l ,3- 二氢 -3- 羟基 -5- 苯基 -2H-1,4- 苯并二氮卓 -2- 酮 C .7- 氯 -1,3- 二氢 -l- 甲基 -5- 苯基 -2H-1,4- 苯并二氮卓 -2- 酮 D.8- 氯 -1,3- 二氢 -3- 羟基 -5- 苯基 -2H-1,4- 苯并二氮卓 -2- 酮 E.8- 氯 -1,3- 二氢 -1- 甲基 -5- 苯基 -2H- 1,4 一苯并二氮卓 –2-酮 15. 与奥沙西泮性质相符的是（C） A. 体内代谢途径为 N- 去甲基 ,3- 位羟基化 , 代谢产物仍有镇静催眠作用 B. 易溶于水几乎不溶于乙醚 C. 在酸或碱中加热水解 , 然后经重氮化反应 , 与 β- 萘酚作用生成橙色沉 淀 D. 与吡啶硫酸铜试液作用显紫堇色 E .水溶液加 AgN03 析出白色沉淀
CH 3 N O Cl (CH 3)2SO4 CH 3C 6H 5 Cl N
+
CH 3SO4
-
NHCH 3 Fe, HCl C 2H 5OH Cl C O
O
CH 3 N COCH 2Cl ClCH 2COCl C 6H 12 Cl C O (CH 2)6N 4 HCl CH 3OH
CH 3 N N
O
抑制中枢神经系统的药物 镇静催眠药、抗癫痫药 和抗精神失常药
Sedative-hypnotics, Antiepileptics and Drugs for psychiatric disorders
抗精神失常药 精神障碍治疗药 Psychotherapeutic Drugs
• 第一节 镇静催眠药