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第2章 药物代谢动力学

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第二章 药物代谢动力学

第二章 药物代谢动力学

4）D类（危险）：临床有资料表明对胎儿有危害 ，但治疗孕妇疾病的疗效肯定，又无代替药物 ，权衡利弊后再应用。如抗惊厥药苯妥英钠，链 霉素等。 5）X类（高度危险）：证实对胎儿有危害，禁用
第二章
选药原则： 有A不选B类，X绝对禁选；选AB不选CD， 无药替代才选CD.
三、代谢（生物转化）
定义： 药物 代谢产物
1.4－3.4
=
[ A- ]
[HA]
= 10 -2 =1/100
血浆中：10 7.4－3.4 =
[ A- ]
[HA]
= 10 4 = 10000/1
酸酸少易；酸碱多难
第二章
• 某弱酸性药物的pKa是3.4，该药物在血浆（ 血浆pH=7.4）中的解离百分率约为（ ） • A．1% • B．10% • C．90% • D．99% • E．99. 99%
二、影响药物通过细胞膜的因素
第二章
（二）药物的浓度差、膜通透性、面积厚度
（三）血流量——影响膜两侧药物浓度差 （四）细胞膜转运蛋白的量和功能
分子量小，脂溶性高，解离度小的药物易转运
第二节 药物的体内过程
一、吸收：
定义：给药部位 影响因素 血液循环
第二章
1. 给药途径 2. 理化性质
3. 吸收环境
dC/dt = － keC
恒量消除 零级消除动力学 (Zero order elimination kinetics) 非线性动力学消除 n=0 dC/dt = － ke
第二章
血 药 浓 度 半 对 数 血 药 浓 度
零级 一级
零级
一级
时间
时间
浓度越大，消除速度越快 浓度越小，消除速度越慢
一、一级消除动力学

第2章 药物代谢动力学

第2章 药物代谢动力学
药物代谢动力学研究内容
1、药物的体内过程：吸收、分布、代谢、排泄 四个基本过程
2、药物在体内随时间变化规律：数学原理和方法 定量描述
☆代谢与排泄统称消除（elimination） ☆吸收、分布、排泄统称转运（transportion） ☆代谢又称转化（transformation）
结合部位 受体
二、负荷量（load dose,DL） 定义：使血药浓度尽快达到目标血药浓度的首次
用药量。
静脉滴注： 负荷量=靶浓度（Cp）·Vss/F=Css · Vss/F = F · Dm/ CL ·τ × Vss/F = Dm/Ke ·τ=RA/Ke=1.44 t ½ RA
分次恒速给药： Ass=Dm+Ass e-ket，移项 Ass=Dm/(1－ e-ket)
各药都有固定的pka。药物的pka与药物本身属于弱酸或弱碱无关，弱
酸性药pka可>7，如弱酸性药苯巴比妥pka=7.4.弱碱也一样。
弱碱性药
[BH]/B= 10pka-PH
离子障（ion-trapping）非离子型药物可以自由穿透细胞
膜，而离子型的药物被限制在膜的一侧，这种相象称
主动转运与被动转运
药物代谢（生物转化）
生物转化：药物作为外源性物质进入体内，机体 动用各种机制使药物发生结构改变。 代谢结果： 1、理化特性：极性↑、水溶性↑ 2、药理活性：减弱或消失（失活）、活性↑
毒性可能↑(生物转化≠解毒) 代谢部位：肝脏最主要、胃肠道、肺、
皮肤、肾等
药物代谢（生物转化）
三、代谢步骤： I相反应：氧化、还原、水解（生成或引入
• 恒定值
零级动力学消除
• dc/dt=-k0 (n=0) • ct=c0-k0t (y=a+bx) • 当ct =1/2c0,, t为 t ½ • t ½＝0.5c0/ k0 • 变量

第2章 药物代谢动力学

第2章 药物代谢动力学
过5个t1/2，药物在体内可达到稳态浓度。
药物按半衰期给药的消除量和累积量关系表
半衰期 数 1 2 3 4 5 6 7 8 一次用药
消除药量 % 体存药量 %
连续恒速恒量给药
消除药量% 累积药量 %
50 75 87.5 93.75 96.87 98.44 99.22 99.7
50 25 12.5 6.25 3.13 1.56 0.78 0.3
C为药物浓度、﹣表示药物浓度下降）。是绝
大多数药物的消除方式。
（二）零级速率（恒量消除） 单位时间内体内药物浓度按恒定的量消
除。药物消除(转运)的速率与血药浓度的零
次方成正比，dC/dt=﹣KC0，是体内药量 超过机体消除能力极限时的消除方式。极个 别药用量大时以此消除。
一级动力学
零级动力学
一级与零级消除比较
当pH=pKa时，[HA]=[A-]
当pH=pKa时，[B]=[BH+]
因此，pKa是指弱酸性或弱碱性药物
在50%解离时溶液的pH值。各药均有其 特有的、固定的pKa。
当pH与pKa的差值以数学值增减时，
解离型药物与非解离型药物的浓度差异 比值相应以指数值变化。
弱酸性药物：pKa=3.4
pH-pKa 1.4-3.4 1 在胃 =10 = 100 =10 液： [HA]
血管外单次用药的时间-药物浓度曲线图
最小中毒浓度 血 药 浓 最小有效浓度 度 高峰时间 安 全 范 围
高峰浓度
待 期 伏 潜潜 伏 期
时间（t）
持续期
残留期
二、药物消除速率类型
（一）一级速率（恒比消除）
单位时间体内药物按恒定比例消除。
药物消除(转运)的速率与血药浓度的一次 方成正比，用数学公式 dC/dt=﹣KeC1 表示 （ dC/dt 为消除速率、 Ke 为消除速率常数、

药理学第2章药动学

药理学第2章药动学

弱酸性药物 弱碱性药物
酸性环境 不易解离 易解离
碱性环境 易解离 不易解离
碱化酸化体液和尿液
通过用药可轻微改变pH，如应用碳酸氢 钠可碱化，而用氯化铵可酸化体液和尿液。 弱酸性药物在pH低的溶液中解离度小， 容易跨膜转运，在酸性胃液中吸收较快；但 如用药碱化尿液pH变大，则解离度增大而妨 碍原形排泄的药物在肾小管中的重吸收，促 进药物从体内排泄。
二、药物的体内过程
(一)吸收 药物的吸收是指药物由给药部位进入血液 循环的过程。 除静脉给药直接进入血液循环外，其他血管外给药途 径都需要吸收。常用给药途径吸收快慢顺序依次为：气雾 吸入>腹腔注射>舌下含服>直肠给药>肌内注射>皮下注射 >口服给药>皮肤贴剂。临床上起效最快的是静脉注射，常 用于急救；最简便、安全和常用的是口服给药，常用于门 诊患者。
被动转运
1．被动转运 指药物自生物膜浓度高的一 侧向浓度低的另一侧进行的跨膜转运。包括 简单扩散(simple diffusion)、滤过(filtration) 和易化扩散（facilitated diffusion)。
被动转运的特点为
①不需要载体（易化扩散除外）；
②不消耗能量（ATP）； ③无饱和现象（易化扩散除外） ； ④不同药物同时转运时无竞争性抑制现象（易 化扩散除外）； ⑤当可跨膜转运的药物分子在膜两侧的浓度相 等时达到动态平衡。
(三)生物转化 (biotransformation)
生物转化（药物代谢）：药物作为外源 性物质在体内发生化学结构的改变称为转化 或生物转化。 药物发生转化的器官主要是肝脏，此外 肠黏膜、肾、肺、体液和血液等组织的酶参 与某些递质和药物的转化或灭活作用。
生物转化过程

第二章 药物代谢动力学

第二章 药物代谢动力学

t1/2 = 0.5 C0 / k
由于血药浓度过高超出机体消除能力极限，而以
最大速率自体内消除。 特点t1/2 随血药浓度高低变化。
二、一级消除动力学（first-order elimination kinetics，恒比消除）单位时间内消除恒定比 例的药量。
dC dt = -keC
Ct = C0e-ket lnCt =lnC0 -ket
lgCt = lgC0 – ket/2.303 t= lgC0 / Ct ×2.303 / ke
当 Ct = 1/2C0时 t1/2 =lg2 ×2.303 / ke =0.693/ke
特点： t1/2 是一个恒定值，不随血药浓度变化， 说明机体消除能力有余，大多数药物按恒比 消除。
三、混合消除动力学（米-曼氏速率过程）
2.肾小管分泌：有些药物在近曲小管由载体主 动转运入肾小管，有两个分泌通道：酸性 和碱性。经同一载体分泌的药物可竞争转 运载体而发生竞争性抑制。
(二)消化道排泄
1. 胆汁排泄：被分泌到 胆汁内的药物及代谢 物经胆道及胆总管进 入肠腔，部分药物可 再经小肠上皮细胞吸 收经肝脏进入血液， 这种肝、胆汁、小肠 间的循环称——肝肠 循环（ enterohepatic cycle）
首关效应：
首关消除（first pass elimination）
药物在通过肠粘膜和肝 脏时，因经过灭活代谢 而进入体循环的药量减 少现象。又称首关代谢 或首关效应或第一关卡 效应。
舌下含服：脂溶性药物按简单扩散的方式从
舌下静脉或口腔粘摸吸收，面积虽小，但吸 收速度较快且不经过首关消除，适用于高效 能的药物。
dc = Vmax·C
dt
Km+C

第二章 药物代谢动力学

第二章 药物代谢动力学

A
14
当药物pKa不变时，改变溶液的pH，可 明显影响药物的解离度，从而影响药物 的跨膜转运。
归纳：弱酸性药物在酸性环境中，解离 少，吸收多，排泄少；而在碱性环境中， 解离多，吸收少，排泄多。
A
15
归纳为：“酸酸少易，酸碱多难”。
解释为：“酸酸少易”-弱酸性药物在 酸性体液中解离少，容易透过细胞膜； “酸碱多难”- 弱酸性药物在碱性体液 中解离多，则很难透过细胞膜。
C.机械门控通道——受膜两侧的机械力学因 素变化来控制开闭的通道。
A
22
电 压 门 控 通 道
A
23
化学门控通道
（配体门控通道）
ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ
A
24
机 械 门 控 通 道
A
25
2、主动转运（active transport）：
药物从低浓度一侧跨膜向高浓度一 侧的转运，又称逆流转运、上山运动。
主动转运的特点： （1）药物逆浓度差转运 （2）耗能 （3）需要载体 （4）有饱和现象及竞争性抑制
从细胞内转运到胞外，即胞吐。
A
33
A
34
A
35
受体介导入胞则是通过被转运物质与膜 受体特异结合，二者一同凹入细胞内， 再分离，细胞膜与受体均可以重复使用。 通过这种方式入胞的物质很多，包括胰 岛素及一些多肽类激素、内皮生长因子、 神经生长因子、低密度脂蛋白颗粒、结 合了铁离子的运铁蛋白、结合了维生素 的运输蛋白质、抗体及一些细菌等。它 与一般的入胞比较，速度快，特异性高。
A
38
二、药物的吸收及给药途径
药物的吸收：药物自给药部位进入血液循 环的过程。 静脉注射和静脉滴注直接进入血液，没有 吸收过程。 吸收速率和程度受药物的理化性质、剂型、 吸收部位的血流量、给药途径等因素影响。

药理学第二章药物代谢动力学

药理学第二章药物代谢动力学
• ATP：Na+：K+＝1：3：2
当细胞内[Na+]升高或细胞外[K+]升高时,钠泵被激活。 分解ATP供能，将Na+泵出细胞,同时将K+泵入细胞.
（2）继发性主动转运（secondary active transport）：又称二次性主动转运。即不直 接利用分解ATP产生的能量，而是与原发性主 动转运中的转运离子相耦合，间接利用细胞内 代谢产生的能量来进行转运。这种转运使物质 跨膜转运的最普遍方式。
三、代谢（生物转化, metabolism, biotransformation）
指药物在体内发生的化学结构改变。转 化后的大多数药物药物活性降低或失去 药理活性，极性增加，易于排泄。
部位：主要在肝脏，
其它如胃肠、肺、皮肤、肾。
代谢主要由细胞色素P450单氧化酶系（简 称“肝药酶”）催化。
药物氧化代谢 (Oxidation) 细胞色素P450单氧化酶系（CYP）
需特异性载体。
如体内葡萄糖和一些离子（Na+、K+、 Ca2+等）的吸收。
顺浓度梯度，不耗能，不能逆浓度梯度 转运。
2、主动转运（active transport）：
药物从低浓度一侧跨膜向高浓度一 侧的转运，又称逆流转运、上山运动。
主动转运的特点： （1）药物逆浓度差转运 （2）耗能 （3）需要载体 （4）有饱和现象及竞争性抑制
药物跨膜转运速度符合Fick定律
通透量（分子数/min） =（C1-C2）× 膜面积×通透系数
膜厚度
C1-C2 为药物浓度差，通透系数即 药物分子的脂溶度
（二）药物转运体
药物转运体（transporter）是跨膜转运蛋白，是 药物载体的一种。转运体可分为：

药理学 第2章 药物代谢动力学

药理学 第2章 药物代谢动力学
是少数药物消除形式
等量等间隔多次给药血中积累药物总药量
t1/2数
给药后的
经过半衰期药量
1
100% A0
50% A0
2
150% A0
75% A0
3
175% A0
87.5% A0
4
187.5% A0
93.8% A0
5
193.8% A0
96.9% A0
6
196.9% A0
98.4% A0
7
198.4% A0
99.2% A0
常用药动学参数
1.. 血浆半衰期：
Half-life (in Conc.-Time Curve)
是临床用药间隔的依据
Half-Life The amount of time required to rid the body of half of the initial concentration of the drug.
三、药物的分布：
影响药物分布的因素： 1.药物与血浆蛋白结合； 2.局部器官的血流量； 3.体液pH； 4.组织亲和力； 5.体内屏障，包括血脑屏障和胎盘屏障。
血浆蛋白结合(Plasma protein binding)
D＋P
DPc
可逆性（Reversible equilibrium） 可饱和性（Saturable）
血脑屏障
(Blood-brain barrier, BBB)
由毛细血管 壁和N胶质细 胞构成
Blood Brain Barrier
四、生物转化 （transformation / metabolism）
又称为药物代谢，是药物在体内发生的 化学变化，药物经转化后成为极性高的 水溶性代谢物而利于排出体外。

第二章 药物代谢动力学

第二章 药物代谢动力学

肾脏排泄
肾小球滤过； 肾小管分泌(主动分泌通道, 竞争性抑制)；
肾小管重吸收（被动扩散，尿液pH）、
消化道排泄 肝肠循环：胆汁排入肠腔的药物部分可再经小肠上皮细胞吸收经
肝脏进入血液循环，形成的肝—胆汁—小肠间的循环。
其他途径 汗液、泪液、唾液、乳汁、呼吸道、头发和皮肤。
第三节 药物的速率过程
一、一次给药的药—时曲线下面积
内转运的药物量随时间而下降；
t1/2恒定，与剂量或血药浓度无关， t1/2=0.693/ ke
消除 5单位/h
2.5单位/h
1.25单位/h
零级动力学消除
单位时间内消除恒定量的药物（超过机体的消除能力），
即血药浓度按恒定消除速度进行消除，也称恒量消除。
过量用药时出现；
单位时间消除恒量的药物；
消除速率与药量或浓度无关，与初始浓度无关；
特点 通过毛细血管壁吸收（简单扩散、滤过）; 可避免胃肠液中酸碱及消化酶对药物的影响； 可避免首过消除现象； 给药剂量准确； 药物效应快速显著.
影响因素 药物在组织间液的溶解度； 注射部位血流量。
血管内给药
无吸收过程，可迅速起效； 静脉注射、静脉滴注； 静脉滴注适用于治疗指数小、药物容积大、不易吸收或刺激性
代第 谢二 动章 力药 学物
药物代谢动力学
研究机体对药物的处置过程，即药物在体内吸收、分布、生
物转化（代谢）及排泄的过程，以及血药浓度随时间变化而 变化的规律的科学。
第一节 药物的跨膜转运
药物分子的跨膜转运方式
被动转运(passive transport)：滤过、简单扩散 载体转运(active transport)：主动转运、易化扩散 膜动转运：胞吐、胞饮

第2章 药物代谢动力学

第2章 药物代谢动力学

（三）膜动转运（cytosis）
指大分子转运伴随膜 运动。 1 胞饮（pinocytosis）： 又称吞饮或入胞，指 液态蛋白质或大分子 物质，可通过生物膜 内陷形成吞噬小胞， 进入细胞内。 胞饮：垂体后叶素粉 剂经鼻粘膜吸收
2 胞吐（exocytosis）： 又称胞裂外排或出胞， 指液态大分子，可从细 胞内转运到细胞外。 胞吐：腺体分泌，递质 释放
硝酸甘油（95％）
3 吸收环境
（1）胃的排空、肠蠕动的快慢 推进性蠕动过快影响吸收。 适宜的蠕动有利于药物与肠壁接触，利于吸收。
（2）胃肠内容物的多少和性质 内容物过多，影响药物与肠壁接触不利吸收。 油及脂肪可促进脂溶性药物吸收。
三 药物的分布和影响因素
分布:指药物随血液循环到达全身各个部位的过程。 影响因素： 1 与血浆蛋白结合: 血浆蛋白结合率：与蛋白结合的药物占药物总量 的百分数（表示药物与血浆蛋白结合的程度） ①不能跨膜转运 ＋ ②不能被代谢或排泄 ③暂时无生物活性 ④结合率高，消除慢，维持时间长
图：苯巴比妥加速双香豆素代谢
苯+双 双香豆素 凝 血 酶 原 时 间
36
血药浓度(mg/L)
28 20 12 4 30 60 90 120 150 180 210 服药时间 (日 )
（2）酶的抑制
酶的抑制:某些化学物质能抑制肝微粒体药物代谢酶 的活性，减慢其他药物的代谢速率，使药物效应增 强此现象称酶的抑制（enzyme inhibition）。 ①常见抑制剂：氯霉素、对氨水杨酸、异烟肼、保泰 松。 ②意义：可减慢自身代谢和其他药物代谢。 长期应用可产生积蓄中毒。 ③例如：肝药酶抑制剂氯霉素与苯妥英钠合用，则因 肝药酶活性降低，使苯妥英钠的代谢作用减弱，使 苯妥英钠疗效增强或出现毒性反应.

第2章-药物代谢动力学

第2章-药物代谢动力学

2021/3/10
17
首过消除 (First pass eliminaiton)
肠壁 门静脉
体循环
粪 代谢
代谢
吸20收21/3/过10 程是药物从用药部位进入体内检测部1位8 18
（2） 注射部位的吸收
静脉注射(intravenous injection,iv) 静脉滴注(intravenous infusion,iv in drop) 肌内注射(intramuscular injection,im) 皮下注射(subcutaneous injection,sc)
3
看图思考
简单扩散
载体转运
主动转运
易化扩散
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44
1.滤过
水溶性小分子药物通过细胞膜的水通道，受流体静压或 渗透压的影响，称水溶性扩散为被动转运方式
肠黏膜上皮细胞及其它大多数细胞膜孔道4～8Å （=1010m ），仅水、尿素等小分子水溶性物质能通 过，分子量>100Da者即不能通过。
药物的理化性质决定其固定的pKa值。
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10
3.载体转运
1.主动转运（上山转运）
特点：
（1）药物逆浓度差转运
（2）耗能
（3）需要载体参与
（4）有饱和现象及竞争性抑制
2.易化转运
特点：（1）药物顺浓度差转运
•
（2）不耗能
•
（3）需要载体参与
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11
4.膜动转运
• 指大分子物质通过膜的运动而转运，包 括胞饮和胞吐。
第二章 药物代谢动力学
2021/3/10
1
学习内容与要求
一、理解药物分子的跨膜转运 二、掌握药物的体内过程 三、掌握药物的消除方式 四、理解体内药物的药量－时间关系 五、掌握药动学的基本参数

第二章药物代谢动力学

第二章药物代谢动力学

非线性动力学：non-linear kinetics
dC/dt = -KCn
在t时间内可处置的药物量（浓度）
西安交大医学院药理学系 曹永孝 ;
1 一级动力学
dC/dt = -KCn
药物消除速率与血药浓度成正比 即单位时间内消除某恒定比例 的药量。
dC/dt = -K C
血药浓度与时间作图 指数曲线 lgC 与 t 作图 直线
曲线下面积（AUC)---血药浓度随时间变化的积分值（g٠ h/L)
15
西安交大医学院药理学系 曹永孝 ;
二、速率过程
药物浓度随时间变化的过程
速率---血药浓度随时间的变化率（dC/dt）
可用数学式表达
一级动力学： first-order kinetics
零级动力学： zero-order kinetics
少数药的消除有此饱和现象如胃肠 的主动转运，肾和胆的排泄。
或当药物浓度过高，酶系统饱和时， 如乙醇 阿司匹林等
西安交大医学院药理学系 曹永孝 ;
dC/dt = -KCn
3.非线性动力学（non-linear kinetics）
在治疗剂量时，血浆浓度按一级动力学消除， 在血药浓度较高时，以零级动力学消除。
浓度为纵，时间为横- 时量曲线。
潜伏期反应吸收和分布过程 药高峰浓浓度度，与(C剂ma量x)—成药正后比达到的最 达 高峰 浓时 度间 的时(Tm间ax)—用药后达到最 持续期—持续有效的时间。与
吸收和消除速率有关
2. 曲线下面积（AUC)---血药浓度随时间变化的积分值（g·h/L)
表示药物在血中的相对累积量。
第二节 药物体内的速率过程
药物的转运及转化使药物在不同器官、组织、体液中的浓度 随时间而变化，这个动力过程称动力学过程。

第二章 药动学

第二章 药动学

第五节
体内药物的药量-时间关系
一次给药的药时曲线
药时曲线
•Cmax •Tpeak •有效时间 •AUC
•起效快慢与吸收速率有关
•持续时间与消除速率有关
AUC意义：
1.表示吸收进入血循环药物的量 2.求参数，如CL、生物利用度 A B AUC0-∞= + α β
多次给药
多次给药时，随着次数增加，血药浓 度不断递增，但当给药量等于消除量 minimal toxic concentration 时，血药浓度不再增加，而是在稳态 水平上下波动，此浓度成为稳态血药 浓度，也称坪浓度。 minimal effect concentration
系统，系统内部按动力学特点将机体
划分为若干房室（compartment），
房室内药物转运速率相同。药物可进
出房室，为一开放系统。
房室模型
单室模型 药物进入体内后，能迅速、均 匀分布到全身各组织、器官和体液中，然后 消除。可以把整个机体看成药物转运动态平 衡的“均一单元”。
双室模型 药物进入体内后，能迅速进入机 体的某些部位，对另一些部位，需要一段时 间才能完成分布。
特点：
1.顺浓度梯度扩散，不耗能。
2.无选择性。 3.无饱和现象。 4.无竞争性抑制。
载体转运
特点：借助于载体、常耗能、
逆浓度转运、具有饱和性、具有选择性、 存在竞争。
载体：P-糖蛋白、转运体（阳、阴离子）
存在部位：肾小管、胆道、血脑屏障、胃
肠道
方式：主动转运、易化扩散。
影响药物跨膜的因素
• 药物解离度及体液PH值 • 药物浓度差及细胞膜通透性、面积和 厚度 • 血流量 • 细胞膜转运蛋白的量和功能
连续恒速给药

药理学药理学第二章 药物代谢动力学

药理学药理学第二章 药物代谢动力学

3
4
5
6
7
4 5 1mg 0.5mg 0.75mg 0.88mg 0.94mg 0.97mg 1mg
1
2
3
1mg
1m. 选择靶浓度（TC）； 2. 参考正常值并根据病人体重、肝肾功能等因素预 估病人的Vd和CL； 3. 根据TC, Vd, CLTC计算并给予负荷量或维持量；
42
药物消除动力学
1.一级消除动力学：体内药物在单 位时间内按恒定比例进行的消除。 2.零级消除动力学：体内药物在单 位时间内按恒定量进行的消除。
43
体内药物浓度因不断消除而随时间不断变化
k：消除速率常数
(Rate constant for elimination)
dC/dt = - kCn
一级消除动力学 n=1 dC/dt = - kC
药物通过胎盘的转运方式主要是简单扩 散。 大多数药物均能进入胎儿。
血眼屏障
30
三、药物的代谢（biotransformation）
定义
药物在体内发生的化学结构的改变
主要部位 肝
意义
药理活性改变 ：灭活、活化、增毒、
利排
31
三、药物的代谢（biotransformation）
方式
Ⅰ相反应（氧化、还原、水解） Ⅱ相反应（结合）：葡萄糖醛酸、硫酸、 醋酸、谷胱甘肽等 酶 专一性酶、非专一性酶（肝药酶）
1/2
49
一、消除半衰期（Half-life, T1/2） 血浆药物浓度消除一半所需时间
一级消除动力学: t1/2 =0.693/Ke
单位时间消除药量与浓度成正比 半衰期不随浓度而变 Slope(斜率) = -Ke/2.303

药理学第二章 药物代谢动力学

药理学第二章 药物代谢动力学
其吸收是极其迅速的。
三、局部给药
经皮给药：是指将药物涂擦于皮肤表面，经完整
皮肤吸收的给药方式。
直肠给药：经直肠给药仍避免不了首关消除。 直肠内给药的优点仅在于可避免药物对上消化道的 刺激性。
四、舌下给药（sublingual administration）
无首关消除，特别适合口服给药时易于被破坏（如 异丙肾上腺素片等）或首关消除明显（如硝酸甘油 片等）的药物
注射给药的最大特点是吸收迅速、完全。另外，注 射给药也适用于在胃肠中易被破坏（如青霉素 G 等），不易吸收（如庆大霉素等）和在肝脏中首关 消除明显（如硝酸甘油片等）的药物。
Distribution
●药物作用的快慢和强弱，主要取决于药物分布于 靶器官的速度和浓度；
●而药物消除的快慢，则主要取决于药方式，其主要吸收部位为小肠，吸收 方式主要为脂溶扩散。影响药物口服吸收的因素很 多
饮水量、是否空腹、肠蠕动的快慢、胃肠道 的PH值、药物颗粒的大小、与胃肠道内容物 的相互作用等因素均可影响口服药物的吸收。
首关消除（first-pass elimination，首关效 应，first-pass effect）
转运过程：
药物分子和载体在膜一侧结合→形成复合物→转 运到膜的对侧→复合物解离→释放出药物→载体 再返回→重新结合药物。
特点：
① 需载体、耗能
② 饱和性
③ 选择性
④ 竞争抑制现象
易化扩散
载体转运
兼有主动转运（如需载体，有饱和性、竞争
抑制现象）和被动转运（如顺浓度梯度， 不耗能）的特点。如葡萄糖进入红细胞， 甲氨蝶呤进入白细胞，维生素B12从肠道吸 收。
★药物的理化性质、剂型、制剂和给药途径等。
★其中给药途径对吸收的影响最为重要，给药途径 不同，可直接影响到药物的吸收程度和速度。

第二章 药物代谢动力学

第二章 药物代谢动力学

第二章药物代谢动力学基本要求重点难点讲授学时内容提要1 基本要求[TOP]1.1 掌握膜两侧pH对药物跨膜转运的影响及其有关运算；掌握首过消除、生物利用度、表观分布容积的药理学意义和计算公式；掌握肝药酶的特性、肝药酶诱导剂、肝药酶抑制剂及其对药物作用的影响；掌握肾小管重吸收和肝肠循环的药理学意义及两者对药物作用的影响；掌握药物消除及消除速率的基本概念，熟悉典型的量效曲线、房室模型、多次定时定量重复给药的动力学及其计算；掌握药物的消除速率常数（K）、半衰期（t1/2）、消除率（Cl）、稳态血浓(Css)等的药理学意义及其表达公式。

1.2 熟悉药物的吸收、分布的概念及其影响因素；熟悉一级动力学消除及零级动力学消除和应用。

1.3 了解药物跨膜转运的主要形式和特点；了解药物体内生物转化（代谢）的概念及主要方式；了解药物排泄的概念和排泄的主要途径。

2 重点难点[TOP]2.1 重点1．药物的跨膜转运：被动转运和主动转运(重点阐明单纯扩散的理论和实际意义)。

2．吸收、分布、生物转化与排泄及其影响因素。

3．基本参数及概念：生物利用度、血药峰值浓度、血浆半衰期、•表观分布容积、清除率和房室概念。

肝药酶诱导剂及抑制剂,首过消除等基本概念。

4．药物消除动力学：零级动力学、一级动力学与药物半衰期(t1/2)•的理论与实际意义。

连续多次给药的血药浓度变化：经5个t1/2血药浓度达稳态坪值；首次负荷剂量。

2.2 难点1．药代动力学数据的意义和应用2．如何应用这些参数优化治疗方案和个体Wq21270;用药3 讲授学时[TOP]建议3学时4 内容提要[TOP]第一节第二节第三节第四节第五节第六节第七节药物代谢动力学第一节药物分子的跨膜转运[TOP]一、药物通过细胞膜的方式药物分子通过细胞膜的方式有滤过（水溶性扩散）、简单扩散（脂溶性扩散）和载体转运（包括主动转运和易化扩散）。

（一）滤过（filtration）（二）简单扩散（simple diffusion）绝大多数药物按此种方式通过生物膜。

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药量---时间关系
血药浓度 A（给药量）可代替C
时
n=1：一级动力学
间
n=0：零级动力学
正值：表示吸收动力学 负值：表示消除动力学
一级消除动力学（first-order elimination kinetics
----体内药量以恒定的百分率进行消除(恒比消除（) 掌握）
一级消除动力学特点
----线性动力学(掌握)
pH=7
pH=4
总量 A + H+HA
100001 105
1
HAH+ + A 总量
1
102 101
10pH-pKa =
[ A ] [HA]
= 107-2 = 105
10pH-pKa =
[ A ] [HA]
= 104-2 = 102
问题
某人过量服用苯巴比妥（酸 性药）中毒，有何办法加速 脑内药物排至外周,并从尿 内排出？
F、Vd、 T1/2、 CL
(掌握) 简单扩散
（掌握）
首关消除 药酶诱导/抑制 尿液PH对药物排泄影响
（掌握）
一级消除动力学 零级消除动力学
Css 、F、Vd、 T1/2、 CL
被动转运 药物跨膜转运方式
滤过 水溶性扩散
简单扩散 脂溶性扩散
载
易化扩散
体 扩
主动转运
膜
散
动
转
运
1.滤过（Filtration) --水溶性扩散(了解）
3．易化扩散 (Facilitated diffusion; Carrier-mediated diffusion) （了解
）
▲有载体协助的顺差转运，有饱和、竟争现象。
如：Glucose（G载体）, Iron离子通道（如钠、 钙通道），5-fluorouracil
主动转运（active transport)（熟悉）
药物原形/代谢物经不同途 径排出体外的过程。
１、肾排泄
２、胆汁排泄 3、消化道 4、乳腺排泄 5、其它：呼吸道、唾液、汗腺、泪液等
（NO、酒）
胆汁排泄(biliary excretion)
肝肠循环（hepatoenteral circulation)
Liver
Bile duct
药物排泄 减慢，作 用持续时 间延长。
竞争置换：如华法林与保泰松
饱和性
组织亲和力
某些药物对特殊组织的特殊的亲和力。 碘主要集中在甲状腺；钙沉寂在骨骼中；汞、砷锑在肝 脏、肾脏分布较多，氯喹在红细胞的浓度是血浆的20~30 倍。
药物在胞内外分布
弱酸性药物在C外液的浓度高于C内液 弱碱性药物在C内液的浓度高于C外液
pH7.4
pH7.0
1. 消除速率与初始浓度呈正比 2. 对数剂量/浓度--时间关系为直线 3. T1/2恒定 （ T1/2=0.693/ke,与C0无关） 4. 给药量在机体代谢能力内的消除方式
多数药治疗量以一级速率消除
※ 一级转运动力学（first-order transport kinetics) ：体内 药量以恒定的百分率进行转运.(了解)
MTC
AUC:Area under curve 反应药物进入血循环的总量
MEC
血药浓度(mg/L)
潜 伏
Tmax :达峰时间
残 留
期
持续期
期
时间
血浆药物浓度 (mg/L)
静脉注射
Cmax
口服
AUC
Tmax
时间
63
多次给药的药-时曲线
Css-max < MTC Css-min > MEC
血药浓度
分子量小、水溶性的极性/非极性药物，借助膜两侧 流体静水压及渗透压差被水携带到低压侧的过程。
（如O2、CO2、乙醇、尿素、尿酸等。）
●肠黏膜上皮细胞及其它大多数细胞膜孔 4～8Å 道4～8Å（=1010m ），仅水、尿素等小
分子水溶性物质能通过，分子量>100者 即不能通过.
肾小球毛细血管内皮孔道约40Å，除 蛋白质外，血浆中的溶质均能通过
时间（半衰期）
特点：1、维持量给药,趋坪时间为4-5个t1/2 2、Css高低及波动度的影响因素 3、负荷量给药可使趋坪时间降为1个t1/2
D不变，1/2τ D不变,给药τ愈短,血药浓度 的波动愈小, Css愈高, 但达 Css时间不变, 否则反之.
体内屏障
1.血脑屏障（blood-brain barrier，BBB）
2.胎盘屏障（placental barrier） 3.血眼屏障（blood-eye barrier)
三、生物转化（biotransformation; 药物代谢 drug metabolism）
药物在体内 发生的化学 结构的变化
体液pH对药物简单扩散的影响
体液pH
弱酸性药 弱碱性药
酸性 非离子型多 非离子型少
脂溶性高 脂溶性低
扩散易
扩散难
碱性 非离子型少 非离子型多
脂溶性低 脂溶性高
扩散难
扩散易
• 酸遇酸，碱遇碱，难解离，脂溶性高，易转移
• 酸遇碱，碱遇酸，易解离，脂溶性低，难转移
pKa 3～7.5的弱酸性药物, pKa 7～10的弱碱性药物受pH影响较大。
Drug Concentration in
Systemic Circulation
Drug Metabolism or Excreted
Distribution
Elimination
Drug Concentration at Site of Action
Pharmacologic Effect
Clinical Response
dC/dt= keC1= keC 如:被动转运,转运速率与浓度差成正比.
零级消除动力学（zero-order elimination kinetics
----体内药量以恒定速率进行消除(恒量消除) （掌握）
零级消除动力学特点
----非线性动力学 1. 消除速率恒定,与初始浓度无关 2. 对数剂量/浓度--时间关系为曲线 3. T1/2不恒定 4. 给药量超出机体代谢能力的消除方式
优点：吸收快，起效快（iv>im >sc >ID) 缺点：不安全，受局部血流量影响(im,sc,
休克者禁用)
（三）呼吸道给药: 小分子\挥发性药物/气体 肺泡吸收5μm左右微粒; 小支气管沉积10 μm左右微粒 鼻咽部可用喷雾剂，吸收快.
（四）经皮给药: 贴剂,软膏等。吸收慢。
二、分布(distribution)
2、简单扩散(simple diffusion) --脂溶扩散（掌握）
脂溶性物质可 溶于细胞膜的 脂质层的顺差 转运方式。
特点(掌握)：
Ⅰ 是大多数药物的体内转运方式。
Ⅱ
膜两侧的浓度差 （主要动力）
转运速度
膜的性质、面积、 厚度（固定）
药物的分子量、 脂溶性（固定）、 解离度（可变）
解离度对简单扩散的影响(重点,难点)
1.25单位/h
消除2.5单位/h 2.5单位/h 2.5单位/h
混合动力学：例如饮酒过量时，一般常人只能以每小时10ml乙醇
恒速消除。当血药浓度下降至最大消除能力以下 时，则按一级动力学消除。
零级
一级
t
一、单次给药的时-量曲线
吸收>消除 吸收分布相
吸收=消除 Cmax：峰浓度
吸收<消除 代谢排泄相
药物效应动力学
（Pharmacodynamics）
作用、作用机制
ADME
药物代谢动力学
（Pharmacokinetics）
Pharmacology Pharmacokinetics Pharmacodynamics
Drug Administration
Absorption
Drug in Tissues of Distribution
A 细胞膜对药物有离子障（ion trapping) B 药物多数是弱酸性／弱碱性，在体液中可部分解离 C 体液pH对药物简单扩散的影响 D 强酸、强碱、季铵盐在体内完全解离，不易扩散。
非解离型药 物可自由穿 透，解离型 药物被限制 在膜的一侧 的现象．
离子障
(ion trapping)
▲PKa:药物在溶液中50%离子化时的PH值,各药的PKa值是固定的。 ▲解离度受PH影响，非解离型多少取决于PKa及PH。
临床意义：
1.弱酸性药物易自胃吸收， 弱碱性药物易自肠吸收。
2.弱酸性药物在C外液的浓度高于C内液 弱碱性药物在C内液的浓度高于C外液
3.碱化尿液，可使弱酸性药物解离型增多， 易自体内排出。
4.生物碱易自胃、 乳汁（pH6.6～ 6.9）排泌
实例
实例
实例色甘酸钠 (Cromolyn Sodium)：pKa=2, 酸性
Gut
Feces excretion
药物在体内的动力学类型
药物体内过程
转运 转化
主动转运 被动转运
Michaelis-Menten公式 （酶反应动力学）
Fick定律
零级速率 C 》Km 米-曼速率 C《 Km 一级速率
假定机体为 一个整体， 体液存在于 单一空间， 药物分布瞬 时达到平衡 (一室模型)
药物的体内过程
一、跨膜转运方式
一、吸收（熟悉）
被动转运（了解） 二、分布（熟悉）
主动转运（了解） 三、代谢（熟悉）
膜动转运（了解） 四、排泄（熟悉）
二、影响药物通透细
胞膜的因素（了解）
第三节 血药浓度的动力学规律
一、药量—时间关系 二、时量曲线
单次给药 （熟悉） 多次给药 （熟悉） 三、时量关系中重要参数