脑深部电刺激治疗帕金森病作用机制的探讨
王尔松，季耀东，胡锦，王晨，姚慧斌，呼建文，江澄川
【摘要】目的从蛋白组学的角度探索脑深部电刺激（DBS）与毁损术治疗帕金森病的机制是否类同。方法采用荧光差异凝胶电泳（DIGE）技术，测定3例行双侧丘脑底核DBS治疗的帕金森病病人脑脊液中蛋白，在手术前（未干预组）、手术7d后但未刺激前（微毁损组）和刺激1周后（DBS组）的表达变化。另留取3例非中枢系统疾病病人的脑脊液蛋白作为正常对照组。结果未干预组和微毁损组、未干预组和DBS组、微毁损组和DBS组的组间比较分别发现14、18和13个明显差异蛋白点。除3个蛋白点外，未干预组和微毁损组与未干预组和DBS组的组间蛋白差异点完全不同；且在这3个相同的蛋白点中，两个蛋白点呈相反方向表达。结论结果初步提示DBS与毁损术治疗帕金森病的机制不相同。
【关键词】帕金森病；脑深部电刺激；毁损术
中图分类号：R742.5文献标志码：A文章编号：1009-122X（2012）03-0107-03
Study of mechanisms of deep brain stimulation for Parkinson's disease
Wang Ersong1,Ji Yaodong1,2,Hu Jin2,Wang Chen2,Yao Huibin1,Hu Jianwen3,Jiang Chengchuan1,2
1.Department of Neurosurgery,Jinshan Hospital,Fudan University,Shanghai200540,China;
2.Department of Neurosurgery, Huashan Hospital,Fudan University,Shanghai200040,China;
3.Research Center for Proteome Analysis,Shanghai Institutes for Biological Sciences,Chinese Academy of Sciences,Shanghai200031,China
Abstract:Objective To study similarities and differences in mechanisms between deep brain stimulation(DBS)and lesioning operation for Parkinson's disease(PD)from the perspective of proteomics.Methods The proteins in the cerebrospinal fluids were assayed before operation(nonintervention group),the7th day after operation with no stimulation(slightly-lesioned group),and1week after stimulation(DBS group)respectively,in3patients with PD who had undergone bilateral subthalamic nucleus DBS.And the cerebrospinal fluid proteins taken from3patients with non-central nervous system diseases served as normal control group. Two-dimensional difference gel electrophoresis(DIGE)technique was used to determine the protein change.Results There were14, 18,and13significantly altered protein spots between nonintervention group and slightly-lesioned group,nonintervention group and DBS group,slightly-lesioned group and DBS group respectively.Within these altered protein spots from nonintervention/slightly-lesioned groups and nonintervention/DBS groups,there were only three identical protein spots in paired groups,of which two were regulated in different ways.Conclusions Our preliminary results suggest that the role of DBS for PD is probably different from that of lesioning.
Key words:Parkinson disease;deep brain stimulation;lesioning operation
脑深部电刺激（deep brain stimulation，DBS）因安全、可逆、效果好等优势，已逐步取代丘脑核团毁损术，成为外科治疗帕金森病的首选，但其作用机制目前仍不清楚[1]。在临床治疗过程中，DBS开启前常发生“微毁损效应”，其发生机制与毁损术相似。因此，监测微毁损后和DBS后有效指标可初步判断DBS治疗机制是否与毁损术类同。蛋白质浓度和结构的变化往往是疾病发生或治疗干预的结果，监测蛋白质可揭示疾病发生或治疗干预的内在机制[2-3]。因此，本研究采用荧光差异凝胶电泳（difference gel electrophoresis，DIGE）技术，测定脑脊液中的蛋白在手术损伤（微毁损）后和DBS后的变化，初步探讨DBS治疗的可能机制，现报道如下。
1对象与方法
1.1研究对象收集复旦大学附属华山医院神经外科收治的3例行双侧丘脑底核DBS治疗帕金森病病人的脑脊液作为研究组，另取3例非中枢系统疾病病人的脑脊液作为正常对照组。两组病人的年龄、性别差异无统计学意义（P＞0.05）。
1.2方法
1.2.1DBS手术指征：参照Benabid[4]制定的筛选标准。先进行植入电极（Model3389，Medtronic Inc，
基金项目：上海市科委基金资助（编号：04dz14005；10140903500）；上海交通大学基金资助（编号：YG2010MS40）
作者单位：200540上海，复旦大学附属金山医院神经外科（王尔松、季耀东、姚慧斌、江澄川）；200040上海，复旦大学附属华山医院神经外科（季耀东、胡锦、王晨、江澄川）；200031上海，中国科学院上海生命科学院蛋白质组研究分析中心（呼建文）
通讯作者：江澄川，Email：jiangcc1987@https://www.doczj.com/doc/f7649392.html,
·临床研究·
Minneapolis，USA），1周后植入脉冲发生器（Kinetra Model7424，Medtronic，Minneapolis，USA）。术后第1天即开机。两组病人均局麻下腰椎穿刺，留取脑脊液3～5ml，经2000转/min，离心10min，－70℃冰箱保存。收集脑脊液标本征得学校伦理委员会的同意，参与者签署知情同意书。研究组按取样时间分3个亚组：未干预组（脑脊液取自术前）、微毁损组（脑脊液取自植入电极7d后但开机刺激前）、DBS 组（脑脊液取自开机刺激1周后）。
1.2.2DIGE检测方法：①蛋白沉淀：每个样品各取约400μg蛋白，丙酮沉淀，12000转/min离心10min，沉淀蛋白加入预冷丙酮清洗3遍，真空干燥后加入适量裂解液（7mol/L尿素，2mol/L硫尿，4%CHAPS，65mmol/L Tris），裂解液和酶抑制剂以体积比50∶1混合复溶。②定量：使用Bradford法将蛋白分装成50μg1管，－80℃低温保存。③标记：把样品浓度均稀释到5μg/μL，将所有样品等量混合后分装作为内标。取样品和内标各50μg，调节pH至8.0~9.0，加入DIGE染料Cy2、Cy3、Cy5各1μL 标记30min（冰上，避光）。标记结束后，加10mmol/L 赖氨酸1μL终止反应10min。④双向电泳：将上述3个标记好的样品混合、等电聚焦。第一相进行等电聚焦（Ettan IPGphor Isoelectric Focusing System，GE Amersham公司）为pH3~10，13cm非线性胶条；电泳条件：30V12h，500V1h，1000V1h，8000V 8h，500V4h。第二相十二烷基硫酸钠-聚丙烯酰胺电泳（Hofer SE600，GE Amersham公司）胶浓度12.5%T，电泳起始电流为15mA/胶，20min后改为30mA/胶，至溴酚蓝离胶下沿0.5cm时结束。注意始终避光。⑤扫描：使用Typhoon扫描仪，分别用3种不同波长488nm（Cy2），532nm（Cy3），633nm （Cy5）扫描，获得图谱。⑥结果分析：采用图谱分析软件Decyder v6.5（GE healthy care公司），选择蛋白差异点标准：蛋白点在6块分析胶中均有显现；两组比较选择t检验，P＜0.05；平均数比率＞1.5或平均数比率＜－1.5。
1.3临床治疗效果分析分别在药物“开”和药物“关”状态下，按帕金森病评定量表（UPDRS），分别于手术前1d和开机后7d对帕金森病人的日常生活能力和运动能力进行评分，采用统计学软件（GraphPad Prism V5.0，GraphPad Software Inc.）进行统计学处理：对DBS前后进行配对t检验，以P＜0.05为差异具有统计学意义。同时分别计算其改善率：改善率=（DBS前评分－DBS后评分）/DBS 前评分×100%。2结果
2.1临床治疗效果分析（表1）研究组病人围手术期未发生明显不良反应。所有病人在植入电极时均发生微毁损效应。DBS后，无论在药物“开”或“关”状态下，UPDRS日常生活能力和运动能力评分均明显改善（P＜0.05）。
2.2脑脊液中蛋白胶内和胶间分析（图1）明显差异蛋白点在正常对照组和未干预组有48个；在未干预组和微毁损组有14个，其中上调表达6个，下调表达8个；在未干预组和DBS组有18个，其中上调表达10个，下调表达8个；在微毁损组和DBS 组有13个。未干预组和微毁损组与未干预组和DBS组的差异蛋白点仅3个相同（331、398、721），且除点331均呈下调表达外，另两个蛋白点在各组间的表达方向正好相反。在微毁损组和DBS组的13个明显差异蛋白点中，仅点331在未干预组和微毁损组及未干预组和DBS组的差异点中出现，其余
图1差异表达蛋白位点图1A未干预组和微毁损组比较，蛋白点824、398、1201、1211、1023、829呈上调表达，其他8个蛋白点呈下调表达1B未干预组和DBS组比较，蛋白点1044、533、671、392、721、415、1135、408、397、293呈上调表达，其他8个蛋白点呈下调表达
398
331
721
829824
878
10421023
1201
1211
1275
1285
1442
1381
1393
1135
967
10191044
846
721
633671
533
535
293
331
408
415
398
392
1A1B 表1帕金森病DBS手术前后UPDRS评分比较（x±s）
评分“开”状态“关”状态
日常生活能力评分
术前（分）19.3±1.229.3±3.0
术后（分）15.3±0.6①17.0±1.0①
改善率（%）20.4±4.041.8±3.3
运动能力评分
术前（分）35.0±8.267.3±8.0
术后（分）25.3±4.9①30.3±3.2①
改善率（%）27.1±8.154.8±3.9注：①与术前比较，均P＜0.05
12个蛋白点未在任一配对组的差异点中出现。
3讨论
目前，DBS已经基本取代毁损术治疗帕金森病。本组研究中3例帕金森病病人在DBS围手术期均未发生明显的不良反应，DBS手术后所有病人的UPDRS运动能力评分和日常生活能力评分均明显改善，提示：双侧丘脑底核DBS治疗帕金森病安全、有效的。
DBS的机制存在两种假说[5]：①DBS在局部起抑制或阻止作用。②DBS在局部起激活作用。前者是基于DBS治疗帕金森病的临床效果与毁损术相同，认为其机制也应该相同。部分研究结果支持这一假说，如Ogura等[6]对丘脑底核DBS治疗的相同部位进行毁损后，治疗效果与DBS完全一致；Trost 等[7]用PET对比研究丘脑底核DBS和毁损治疗的代谢改变，结果显示两种治疗均为抑制表现。但这一假说仍存在很大争议。有研究显示：丘脑底核高频电刺激引起的递质释放，与丘脑底核毁损或活动阻断所致的结果并不一致[5]；且电刺激引起的靶位及其周围神经元生理学改变无法简单地用局部抑制解释[8]。
临床接受DBS治疗的病人常发生微毁损效应，即植入电极后，在未开机刺激的情况下症状亦不同程度缓解。从微毁损效应出现的时间和部位推断，其发生机制类似于毁损术[9]。在机制研究中，蛋白质是最常用的检测指标之一。目前认为：帕金森病的发生与蛋白的异常聚集有关[10]。因此，本研究试图从蛋白质的角度，观察手术损伤与DBS治疗引起的蛋白变化之间的区别，探讨DBS治疗的机制与毁损术是否类同。
DIGE技术是一种新颖的测定差异蛋白的方法，可定量研究相对微量的蛋白质。该技术在每块凝胶中加入内标，减少普通双向凝胶电泳中不同凝胶间的误差，是目前定量蛋白质研究中可信度和准确性最高的技术之一[11]。本研究使用DIGE技术分析电极植入后（损伤丘脑底核，微毁损组）和开机后（刺激丘脑底核，DBS组）引起的蛋白变化。与未干预组比较，微毁损组和DBS组分别发现14和18个差异蛋白点；这两组差异点中仅3个蛋白点相同，且其中2个表达趋势相反；这一结果说明：在影响蛋白表达方面，丘脑底核毁损和刺激是不同的。本研究中，微毁损组和DBS组发现13个蛋白点发生显著改变，且除蛋白点331外，其余12个差异点与丘脑底核损伤后（14个）和DBS后（18个）的差异点相比无一相同；这进一步说明损伤后和刺激后蛋白差异表达是不同的。这一结果与Mclntyre等[5]用微量渗析法研究细胞外递质释放的结果一致。也即本研究结果提示：DBS治疗机制不同于毁损术。虽然这些蛋白点尚需进一步质谱分析才能明确具体是哪些蛋白，但并不影响判定这一结论。
需要指出的是由于病例有限，本研究结论仅为初步观察分析，尚需大宗病例进一步证实。但从脑脊液蛋白质变化的角度来探索DBS治疗机制，国内外尚未见报道。本研究的尝试可能为DBS的作用机制研究提供新的思路。
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（收稿日期：2011-08-02；修回日期：2012-02-02）
《中国帕金森病脑深部电刺激疗法专家共识（第二版）》 （2020）要点 帕金森病（PD）是一种以震颤、肌强直、动作迟缓、姿势平衡障碍为主要表现的中老年神经系统退行性疾病。早期PD的药物治疗显效明显，但经长期口服药物治疗后，逐渐出现疗效减退及运动并发症。脑深部电刺激术（DBS）于20世纪70年代出现，是在脑内核团或特定脑区植入刺激电极，通过脉冲电刺激调控相关核团或脑区的功能，达到改善症状的目的。1987年，法国Benabid将DBS应用于运动障碍性疾病的治疗，至今已逾30年。该疗法于1998年在我国首次使用，目前在国内已得到广泛开展。 DBS疗法可显著改善PD患者的运动症状，提高患者的生命质量。随着我国老龄人口的增长，需要接受DBS疗法的患者将进一步增加。 一、患者的选择 （一）PD的诊断 原发性PD的诊断符合我国2016年发布的《中国帕金森病的诊断标准》，或符合2015年国际帕金森病及运动障碍学会（MDS）原发性PD的诊断标准。
（二）适应证和禁忌证 1. 原发性PD，或者遗传性PD、各种基因型PD，对复方左旋多巴反应良好。 2. 药物疗效已显著减退，或出现明显的运动并发症影响患者的生命质量。 3. 出现不能耐受的药物不良反应，影响到药物疗效。 4. 存在药物无法控制的震颤。 5. 除外严重的共存疾病：（1）有明显的认知功能障碍。（2）有严重（难治性）抑郁、焦虑、精神分裂症等精神类疾病。（3）有医学共存疾病影响手术或 生存期。 （三）术前评估 DBS术前需进行系统评估，评估PD患者的运动症状、运动并发症、非运动症状、生活能力等要素。
（四）手术时机 1. 病程：原则上，病程≥5年的PD患者建议行DBS手术治疗。病程＜5年，但符合原发性PD临床确诊标准的患者，手术适应证明确，建议病程放宽至４年。以震颤为主的PD患者，经规范的药物治疗震颤改善不理想且震颤严重，影响患者的生命质量，经过评估后建议放宽至3年。 2. 病情严重程度：有“开关”现象的症状波动患者，关期的HoehnYahr 分期为2.5～4.0期可以考虑手术治疗。 3. 年龄：手术患者年龄通常＜75岁，若患者身体状态良好，建议适当放宽年龄限制。 二、手术治疗 （一）手术团队 （二）靶点选择 （三）手术步骤 三、术后管理
2020中国帕金森病脑深部电刺激疗法专家共识（第二版） 解读 2012年第一版《中国帕金森病脑深部电刺激疗法专家共识》发布，对于规范我国DBS的手术开展起了重要作用。随着国内外相关指南的更新，人们对脑深部电刺激（DBS）治疗帕金森病（PD）有了新的认识，《中国帕金森病脑深部电刺激疗法专家共识（第二版）》于2020年发布。 此版共识是在国家“十三五”课题支持下，由27所医院、5大领域、39位专家共同完成，与旧版相比，新版内容更丰富、更全面、更前沿。 共识正文分为四部分： 患者选择：更精准、更科学、更人性化； 手术治疗：步骤描述更详细具体，增加靶点选择指导； 术后管理：涉及药物、程控、康复、护理及患者教育；
并发症预防及处理：增加对DBS相关并发症预防、处理的建议，包括手术、硬件、刺激相关并发症。 此外，第二版专家共识包含3个附录： 附录1术前评估：详细介绍评估内容及应用量表，涉及左旋多巴反应性评测、头颅结构的影像学检查、神经功能障碍的整体评估、Hoehn-Yahr分期、运动并发症评估、认知功能评测、神经心理评估、自主神经功能评测、其他非运动症状评估、生活质量和日常生活能力评估、服药情况和左旋多巴等效剂量换算等； 附录2手术步骤和靶点精准定位：对术前准备阶段、电极植入阶段、植入延伸导线和脉冲发生器及靶点坐标的影像学定位、入颅点及植入电极的角度轨迹、MER辅助靶点功能定位进行详细规范，有助于更好地指导外科进行手术； 附录3术后药物管理：包括DBS术后不同阶段的药物治疗建议、DBS术后药物治疗与程控关系、DBS术后药物调整次序和原则。 手术治疗 1. 手术团队
新版专家共识阐述了建立团队的必要性，在神经内外科、心理科和精神科的基础上，增加了康复科、影像科和麻醉科（必要时）。 （1）为了判断是否适合手术、手术的风险与近远期疗效以及确定最佳手术靶点，有必要建立一支DBS团队。 （2）团队至少由神经内、外科医生组成，必要时还应包括内科、心理科、精神科、康复科、影像科及麻醉科医生或相关技术人员等。 2. 靶点选择 此部分为新版专家共识新增内容。靶点选择是手术治疗的重要一环，共识指出，不同靶点总体有效，各有侧重，可根据患者需要、治疗目的进行选择。 位于基底节环路的丘脑底核（STN）、苍白球内侧核（GPi）是最常用靶点。两者均能改善PD的运动症状，在改善药物波动引起的运动障碍症状和提高生活质量方面同样有效。 STN-DBS在减少多巴胺能药物方面更有效； GPi-DBS对异动症的改善可能优于STN；
脑深部电刺激置入术护理 （一）概念 脑深部电刺激置入术是通过立体定向技术及神经电生理记录技术准确标定脑内的相关核团，将一根非常柔软的电极放置于靶点，外接一个电刺激程控器和电源，通过体外遥控调整高频刺激参数，抑制相应脑区异常活动的神经元，从而达到全面控制症状的目的。 （二）护理措施 术前护理 1、病情评估详细了解起病时间和起病形式、首发症状；观察意识、瞳孔及生命体征；评估有无神经功能受损。 2、一般护理鼓励患者采取主动舒适的卧位，维持和培养自己的业余爱好，积极进行床旁、房间内运动，鼓励患者生活自理。指导患者家属挟制进行肢体功能活动。 3、饮食护理给予低盐、低脂、低胆固醇、适量优质蛋白质的清淡饮食，多食蔬菜、水果和粗纤维食物，避免刺激性食物，戒烟、酒、槟榔等。 4、症状护理仔细倾听患者的主诉，了解并尽量满足患者的需要，教会患者用手势、字、画等表达自己的需求。有吞咽困难者应取半卧位进食，予流质或半流质饮食，进食时速度宜慢，必要时给予鼻饲流质饮食。鼓励患者进行鼓腮、撅嘴、吹吸等动作以锻炼和改善面部表情，锻炼面肌。 5、用药护理帕金森病药物治疗均存在长期服药后疗效减退、不良反应明显等特点，应指导患者及家属认真观察及记录用药情况（药名、剂量、时间、症状缓解的时间）、副作用出现的时间、类型、次数及有无精神症状等，以便医师能合理调整用药方案，避免患者及家属盲目用药。手术前3天遵医嘱将口服药逐渐减量，至手术前1天完全停药，以免药物影响掩盖症状，影响术中对效果的观察。 6、心理安抚与健康教育鼓励患者及家属正确面对帕金森病的病情变化与形象改变，合理解释相关知识，鼓励患者树立信心，积极配合治疗；与患者及家属共同探讨合理用药及护理措施，以争取达到最佳疗效。 7、做好安全防护，活动时注意防跌倒、坠床、烫伤等意外，静止性震颤、肌强直时应拉好床档，尽量避免使用约束带。 术后护理 1、密切观察病情密切观察患者的意识、瞳孔、生命体征、血氧饱和度的变化，
(3):183-187.DOI:10.3969/j.issn.1007-9688.2011.03.006. [11]张波,闫雪莲,王秋梅,等.重视老年人多重用药问题[J].中华 老年医学杂志,2012,31(2):171-174.DOI:10.3760/cma.j.issn. 0254-9026.2012.02.024. [12]闫雪莲,刘晓红.解读评价老年人不适当用药的标准:2012修 订版Beers标准[J].临床药物治疗杂志,2013,11(2):44-47. DOI:10.3969/j.issn.1672-3384.2013.02.008. [13]American Geriatrics Society2015Beers Criteria Update Expert Panel.American Geriatrics Society2015Updated Beers Criteria for Potentially Inappropriate Medication Use in Older Adults[J].J Am Geriatr Soc,2015,63(11):2227-2246.DOI:10.1111/jgs. 13702. [14]Hanlon JT,Schmader KE,Samsa GP,et al.A method for assessing drug therapy appropriateness[J].J Clin Epidemiol,1992,45(10): 1045-1051. [15]Hanlon JT,Schmader KE.The Medication Appropriateness Index at20:Where It Started,Where It Has Been,and Where It May Be Going[J].Drugs Aging,2013,30(11):893-900.DOI:10.1007/ s40266-013-0118-4. （收稿日期：2016-03-11） （本文编辑：张莉） 帕金森病患者脑深部电刺激术后麻醉 恢复期常见并发症分析 王会文张雪梅侯春梅房辉吕玉梅韩如泉 【摘要】目的探讨帕金森病患者脑深部电刺激术后麻醉恢复期常见并发症的发生情况。方法对869例帕金森病行脑深部电刺激术的患者麻醉恢复期并发症发生情况进行回顾性分析。结果患者麻醉恢复期的中位苏醒时间为15（0～30）min。869例帕金森病患者并发症发生情况：高血压133例（15.3%），心律失常99例（11.4%），苏醒期躁动76例（8.7%），呼吸道梗阻24例（2.8%），术后恶心呕吐（PONV）18例（2.1%），低氧血症17例（2.0%），疼痛10例（1.2%），苏醒延迟 10例（1.2%），寒战3例（0.3%），低血压1例（0.1%）。1种并发症的发生率为26.8%（233/869），≥2种并发症的发生率为9.9%（86/869），总并发症发生率为36.7%（319/869）。患者转出麻醉恢复室时改良Aldrete评分情况：≥9分849例（97.7%），≤8分20例（2.3%）。结论帕金森病行脑深部电刺激术患者麻醉恢复期并发症有特殊性，要保持循环稳定、防止呼吸系统并发症和误吸的发生，针对性预防治疗可减少并发症发生率，改善预后。 【关键词】帕金森病；手术后并发症；电刺激；麻醉恢复期；回顾性研究 Analysis on common complications during anesthesia recovery period after deep brain stimulation in patients with Parkinson disease Wang Huiwen,Zhang Xuemei,Hou Chunmei,Fang Hui,Lyu Yumei,Han Ruquan.Department of Anesthesiology,Beijing Tiantan Hospital Affiliated to Capital Medical University,Beijing100050,China Corresponding author:Han Ruquan,Email:ruquan.han@https://www.doczj.com/doc/f7649392.html, [Abstract]Objective To investigate the common complications during anesthesia recovery period after deep brain stimulation in patients with Parkinson disease.Methods The complications during anesthesia recovery period after deep brain stimulation in869patients with Parkinson disease were retrospectively analyzed.Results The median recovery time during anesthesia recovery period was 15(0－30)min.The complications of869patients with Parkinson disease were hypertension in133 cases(15.3%),arrhythmia in99cases(11.4%),agitation in recovery period in76cases(8.7%), respiratory obstruction in24cases(2.8%),postoperative nausea and vomiting(PONV)in18cases(2.1%), hypoxemia in17cases(2.0%),pain in10cases(1.2%),delayed emergence in10cases(1.2%),shivering in3cases(0.3%),and hypotension in1case(0.1%).The incidence of1complication was26.8% (233/869),the incidence of≥2complications was9.9%(86/869),and the total incidence of DOI：10.3760/cma.j.jssn.1673-4904.2016.10.012 作者单位：100050首都医科大学附属北京天坛医院麻醉科 通信作者：韩如泉，Email：ruquan.han@https://www.doczj.com/doc/f7649392.html,
肌张力障碍脑深部电刺激疗法中国专家共识 肌张力障碍是位列帕金森病、原发性震颤之后的第三大运动障碍疾病，致残率高并可严重影响患者的生命质量。传统肌张力障碍的定义为：一种不自主、持续性肌肉收缩引起的扭曲、重复运动或姿势异常的综合征。近年来，随着学界对疾病认识的深入，肌张力障碍的定义已更新为：一种由肌肉不自主间歇或持续性收缩所导致的异常重复运动和（或）异常姿势的运动障碍疾病；异常重复运动及异常姿势呈现扭曲样、模式化特点，可合并震颤；随意动作可诱发或加重不自主动作及异常姿势，伴有“溢出”肌肉的激活。肌张力障碍作为不自主运动的形式，还可伴有以下特征：不自主运动、动作特异性、缓解技巧或策略（感觉诡计）（sensory tricks or gestes antagonistes）、镜像肌张力障碍、零点、溢出或泛化、肌张力障碍性震颤。其治疗策略的制定主要依据病因学分类及临床特征。 以往，肌张力障碍根据起病年龄（早发型、晚发型）、症状分布（局灶型、节段型、多灶型、偏身型、全身型）以及病因（原发性或特发性、肌张力障碍叠加、遗传变性病、发作性肌张力障碍、继发性或症状性）进行临床分型。其中原发性肌张力障碍指不伴其他潜在病理改变的单纯型肌张力障碍；继发性指伴有已知其他神经系统疾病或损伤的肌张力障碍。由于该分类的局限性，2013年以后学界普遍接受以临床特征及病因两大主线为基础的新分类法。按临床特征分类包括：发病年龄（婴幼儿期、儿童
期、青少年期、成年早期、成年晚期）、症状分布（局灶型、节段型、多灶型、偏身型、全身型）、时间模式[包括疾病进程（稳定型、进展型）和变异性（持续型、动作特异型、发作型、日间波动型等）]、伴随症状（单纯型、复合型、复杂型）。按照病因学分类包括：神经系统病理性（有神经系统退行性病变证据、有结构性病变证据、无神经系统退行性病变或结构性病变证据）、遗传或获得性、特发性。 需要特别指出，现有的脑深部电刺激术（deep brain stimulation，DBS）治疗肌张力障碍的长期疗效和安全性高级别临床研究证据中，患者的纳入标准大多依据2013年之前的病因分类方法。为忠于原文献，在引用相关结果时，本共识沿用了传统分类方法。但是，在之后的适应证阐述中本共识采用新的分类方法进行说明。新分类中，临床特征表现为单一肌张力障碍伴或不伴震颤（单纯型）的遗传性或特发性肌张力障碍可认为等同于传统分类的“原发性肌张力障碍”。 DBS被认为可改善肌张力障碍患者的重复运动、异常姿势和慢性疼痛，提高患者的生命质量，对预防由于长期重复运动及姿势异常而继发的肌肉挛缩、肌腱关节畸形亦有作用。2003年，DBS疗法相继被欧盟以及美国食品与药物管理局（Food a n d Drug Administration，FDA）批准用于治疗肌张力障碍。2002年，我国首次将DBS疗法用于治疗肌张力障碍患者，并于2003年在美国立体定向及功能神经外科学会年会上报告。2016年，国家食品药品监督管理总局（China Food a n d Drug
脑深部电刺激治疗帕金森病作用机制的探讨 王尔松，季耀东，胡锦，王晨，姚慧斌，呼建文，江澄川 【摘要】目的从蛋白组学的角度探索脑深部电刺激（DBS）与毁损术治疗帕金森病的机制是否类同。方法采用荧光差异凝胶电泳（DIGE）技术，测定3例行双侧丘脑底核DBS治疗的帕金森病病人脑脊液中蛋白，在手术前（未干预组）、手术7d后但未刺激前（微毁损组）和刺激1周后（DBS组）的表达变化。另留取3例非中枢系统疾病病人的脑脊液蛋白作为正常对照组。结果未干预组和微毁损组、未干预组和DBS组、微毁损组和DBS组的组间比较分别发现14、18和13个明显差异蛋白点。除3个蛋白点外，未干预组和微毁损组与未干预组和DBS组的组间蛋白差异点完全不同；且在这3个相同的蛋白点中，两个蛋白点呈相反方向表达。结论结果初步提示DBS与毁损术治疗帕金森病的机制不相同。 【关键词】帕金森病；脑深部电刺激；毁损术 中图分类号：R742.5文献标志码：A文章编号：1009-122X（2012）03-0107-03 Study of mechanisms of deep brain stimulation for Parkinson's disease Wang Ersong1,Ji Yaodong1,2,Hu Jin2,Wang Chen2,Yao Huibin1,Hu Jianwen3,Jiang Chengchuan1,2 1.Department of Neurosurgery,Jinshan Hospital,Fudan University,Shanghai200540,China; 2.Department of Neurosurgery, Huashan Hospital,Fudan University,Shanghai200040,China; 3.Research Center for Proteome Analysis,Shanghai Institutes for Biological Sciences,Chinese Academy of Sciences,Shanghai200031,China Abstract:Objective To study similarities and differences in mechanisms between deep brain stimulation(DBS)and lesioning operation for Parkinson's disease(PD)from the perspective of proteomics.Methods The proteins in the cerebrospinal fluids were assayed before operation(nonintervention group),the7th day after operation with no stimulation(slightly-lesioned group),and1week after stimulation(DBS group)respectively,in3patients with PD who had undergone bilateral subthalamic nucleus DBS.And the cerebrospinal fluid proteins taken from3patients with non-central nervous system diseases served as normal control group. Two-dimensional difference gel electrophoresis(DIGE)technique was used to determine the protein change.Results There were14, 18,and13significantly altered protein spots between nonintervention group and slightly-lesioned group,nonintervention group and DBS group,slightly-lesioned group and DBS group respectively.Within these altered protein spots from nonintervention/slightly-lesioned groups and nonintervention/DBS groups,there were only three identical protein spots in paired groups,of which two were regulated in different ways.Conclusions Our preliminary results suggest that the role of DBS for PD is probably different from that of lesioning. Key words:Parkinson disease;deep brain stimulation;lesioning operation 脑深部电刺激（deep brain stimulation，DBS）因安全、可逆、效果好等优势，已逐步取代丘脑核团毁损术，成为外科治疗帕金森病的首选，但其作用机制目前仍不清楚[1]。在临床治疗过程中，DBS开启前常发生“微毁损效应”，其发生机制与毁损术相似。因此，监测微毁损后和DBS后有效指标可初步判断DBS治疗机制是否与毁损术类同。蛋白质浓度和结构的变化往往是疾病发生或治疗干预的结果，监测蛋白质可揭示疾病发生或治疗干预的内在机制[2-3]。因此，本研究采用荧光差异凝胶电泳（difference gel electrophoresis，DIGE）技术，测定脑脊液中的蛋白在手术损伤（微毁损）后和DBS后的变化，初步探讨DBS治疗的可能机制，现报道如下。 1对象与方法 1.1研究对象收集复旦大学附属华山医院神经外科收治的3例行双侧丘脑底核DBS治疗帕金森病病人的脑脊液作为研究组，另取3例非中枢系统疾病病人的脑脊液作为正常对照组。两组病人的年龄、性别差异无统计学意义（P＞0.05）。 1.2方法 1.2.1DBS手术指征：参照Benabid[4]制定的筛选标准。先进行植入电极（Model3389，Medtronic Inc， 基金项目：上海市科委基金资助（编号：04dz14005；10140903500）；上海交通大学基金资助（编号：YG2010MS40） 作者单位：200540上海，复旦大学附属金山医院神经外科（王尔松、季耀东、姚慧斌、江澄川）；200040上海，复旦大学附属华山医院神经外科（季耀东、胡锦、王晨、江澄川）；200031上海，中国科学院上海生命科学院蛋白质组研究分析中心（呼建文） 通讯作者：江澄川，Email：jiangcc1987@https://www.doczj.com/doc/f7649392.html, ·临床研究·
脑深部电刺激 脑深部电刺激简介 脑深部高频电刺激(DBS)已经发展成为传统的立体定向功能神经外科中常用的毁损手术的替代方法。DBS已经证实是一种有效的方法，由于它具有可逆性和可调性的特点，大大降低了手术的致残率。这种手术方法最开始应用于治疗运动障碍病，常选用的几个靶点位置为丘脑、苍白球和丘脑底核。现在DBS已经拓展到癫痫、肌张力障碍和丛集性疼痛等其他适应症;最近还用于治疗强迫症、抽动秽语综合征和抑郁症等精神障碍性疾病。DBS最近还用于其它疾病的试验治疗中，这些疾病将来可能成为新的适应症。DBS的作用机制很复杂，可能包括细胞放电的抑制，神经递质的耗竭，阻断或兴奋抑制性环路进而功能性阻滞，在刺激部位产生类似毁损的效应等。在动物模型中已经证实高频电刺激丘脑底核可以产生神经保护作用，但在帕金森患者还没有得到验证。科技的发展将会不断提高和改进高频电刺激的效果，并且在将来拓展到新的靶点和新的适应症。 脑深部电刺激的作用机制 尽管DBS 正在被越来越多地用于临床治疗，但它的作用机制尚不十分清楚，最简单的解释是根据最基本的电生理原理，DBS 通过刺激兴奋电极触点周围的神经突触或细胞体，增加刺激部位的突触投射，如最初人们刺激脑室周围灰质中的下行痛觉抑制通路来治疗顽固性疼痛。 随着DBS 在外科治疗中的广泛应用，也使人们对其作用机制研究的兴趣不断增加。目前对DBS 作用机制的研究主要集中在兴奋和抑制的双向作用。 脑深部电刺激(DBS)的适应症 帕金森 癫痫 扭转痉挛 运动障碍病 丛集性头痛 强迫症 抑郁症 肥胖和厌食 脑深部电刺激DBS的临床应用前景
高频电刺激是一种有效的外科手术工具，它可应用于许多不同的脑内结构，也可以用于不同的适应症。它的低致残率和可逆性允许我们将该技术应用于毁损方法无法尝试的靶点和疾病。这并不是说未经过仔细评估就把该方法应用病人是公正的，该方法应用前必须彻底地调查其优缺点，遵循很高的伦理学标准，尤其要在动物实验的基础上才能应用病人。 特别是在精神疾病领域，必须记住的是精神外科在西方国家因为一些无法控制的错误操作而被禁止。高频电刺激提供了一种新的方法，而且这种精神外科的第二次机会已经被认识到了，千万不要再被不合理的操作方法所破坏。 未来五年展望 在技术发展和科学进步的步伐突飞猛进的时代，未来的前景是很难预测的。但很明确的是，随着纳米技术的出现和功能影像揭示的神经生理学知识的增加，高频电刺激必将应用于更加广泛的领域。这将包括弥补功能丧失患者的某些缺陷。与此同时，药物研发的不断进展可能会取代一些当前DBS的适应症，就像左旋多巴曾经取代了治疗帕金森病的立体定向毁损手术;但将来的一段时间内，高频电刺激作为帕金森病的主要治疗方式之一仍然是不可替代的。 DBS是目前多学科关注的重要领域 DBS的可逆性和适应性是这种手术方法成功的主要原因。DBS的另一个优点是致残率低，例如，可以同期进行完全对称的双侧手术，而双侧同期射频毁损手术几乎是不可接受或者至少是危险的。DBS这些积极的因素允许我们大胆创新去寻找新的和更深的脑内靶点，如STN和PPN以及尝试新的适应症。 取得初步的临床研究结果后，申请DBS疗法合法的用于新的适应症还需要随机、双盲的临床实验。DBS可以根据设计的研究方案打开或关闭电刺激，这样方式可以更好的对比临床效果，而其他疗法不具备这一特点。与不可逆的手术(如采用毁损手术，移植手术或转基因细胞植入)相比，以刺激为主要治疗方式的DBS 疗法可以很方便的进行双盲评估，而不可逆手术的假性对照手术本身就存在伦理问题的争议。 目前阶段我们可以做出第二个结论：在过去5年(2002-2007)的临床经验已经证明高频电刺激是一把“灵活的手术刀”，它能够应用于各种各样可以作为潜在靶点的部位，并且能够为探针去评估该疗法在基于理性思维的新适应症的效果。
四综述四 DOI:10.3760/cma.j.issn.2095?7041.2015.05.022作者单位:200002上海,上海交通大学医学院附属仁济医院功 能神经科 通信作者:周洪语,Email:iamrains@https://www.doczj.com/doc/f7649392.html, 脑深部电刺激治疗药物难治性癫痫的研究进展 杨骐 周洪语 【摘要】 目的 总结脑深部电刺激(DBS)治疗药物难治性癫痫的效果及研究现状三方法 使用关键词 deep brain stimulation”二 epilepsy”在PubMed二Ovid Medline 数据库查阅2000 2014年国外有关DBS 治疗药物难治性癫痫的文献,进行归纳总结三结果 DBS 治疗癫痫的机制可能为电刺激大脑深部组织结构,调节大脑整体或局部电活动从而达到抗癫痫目的三基础与临床研究中常选择电刺激丘脑前核二海马二丘脑中央中核二尾状核等核团,可用于治疗全面性癫痫二多灶性癫痫二不能耐受传统手术及致痫灶位于功能区而无法切除的癫痫患者等三与传统切除性手术相比,DBS 治疗药物难治性癫痫具有微创二可逆二可调节二安全性高二术后并发症少等优点三结论 对于不适合传统切除性手术的药物难治性癫痫患者,DBS 可明显减少患者的发作频率,疗效值得肯定三 【关键词】 癫痫; 脑深部电刺激; 靶点 Research progress on deep brain stimulation in the treatment of epilepsy Yang Qi ,Zhou Hongyu.Department of Functional Neurosurgery ,Renji Hospital ,School of Medicine ,Shanghai Jiao Tong University ,Shanghai 200002,China Corresponding author :Zhou Hongyu ,Email :iamrains@https://www.doczj.com/doc/f7649392.html, 【Abstract 】 Objective To summarize the effects of deep brain stimulation(DBS)in the treatment of refractory epilepsy.Methods Engaged in reading foreign references in recent years from 2000to 2014,with the key words of "deep brain stimulation,epilepsy",which are related to deep brain stimulation for epilepsy at Pubmed and Ovid Medline database.Results The mechanism of DBS to prevent seizures is probably regulating cortical electric activities by stimulation of brain structures.Animal and clinical studies have stimulated anterior nucleus of the thalamus,hippocampus,centromedian nucleus,caudate nucleus and other sites,which are used to decrease seizures.Patients who have general seizure,multifocal nature of the ictal onset or not candidates for resective treatment are suitable for https://www.doczj.com/doc/f7649392.html,pared with the resective surgery,DBS has many advantages,such as relative noninvasive,reversibility,high safety,alterable parameters and less complications.Conclusions DBS is a promising approach to prevent seizures for the patients who have refractory epilepsy but not candidates for resective surgery. 【Key words 】 Epilepsy; Deep brain stimulation; Target 癫痫患者在应用抗癫痫药物系统治疗后仍难以控制癫痫发作,称为药物难治性癫痫三针对这类患者,外科手术切除致痫灶可缓解大部分患者的症状,但还有一些患者不适合常规手术治疗,如致痫灶位于大脑重要功能区二多灶性癫痫二患者无法耐受手术等,在这些情况下神经电调控技术如脑深部电刺激(deep brain stimulation,DBS)二迷走神经刺激等为难治性癫痫患者的治疗提供了新的选择三 DBS 属神经电调控技术,已广泛应用于治疗帕金森病二 扭转痉挛等运动障碍性疾病,目前也用于难治性癫痫二强迫症等治疗三DBS 通过立体定向技术将电极植入脑深部组织, 通过一定频率和强度的电流刺激,调节脑组织的功能活动从而达到治疗目的三DBS 设备主要包括植入深部脑组织的电极与埋藏在胸前皮下的脉冲发生器,两者通过走行于皮下隧道的导线相连三 1 DBS 治疗癫痫的相关机制 痫性放电通常可沿以下解剖环路进行传播:(1)皮质丘脑环路,痫性放电从皮质运动区传向尾状核,再传向苍白球和丘脑;(2)乳头体环路,痫性放电从丘脑前核传向乳头体,再传向脑干;(3)Papez 环路,痫性放电从海马通过穹窿传向乳头体再到丘脑前核,继而传向扣带回,最后传回海马形成环路三若以上环路被痫性放电反复激动,临床上会出现癫痫发作[1]三Zumsteg 等[2]在研究中发现,刺激某些脑深部核团可以引起特定区域脑皮质电活动的改变(皮质反应),如刺激一侧丘脑前核可在同侧颞叶外侧皮质二岛叶二扣带回记录到皮质反应;刺激一侧丘脑背内侧核可在同侧眶额回二额叶内侧和外侧记录到皮质反应;刺激一侧丘脑中央中核则记录到同侧大脑半球广泛的皮质反应三DBS 通过刺激环路中的核团,调节干扰该核团的生理功能,影响大脑局部或整体的电活动,从而达到治疗难治性癫痫的目的三2 DBS 治疗癫痫的常用靶点 在基础和临床研究中,常选用Papez 环路中的结构如丘