题目伊曲康唑酯质体的药效学研究
真菌感染可分为浅表感染和深部感染。前者主要由表皮癣菌、发癣菌和小孢霉菌等引起的头癣、足癣、指(趾)癣及体癣等;后者主要由真菌引起的深部组织和脏器官感染,如肺、胃肠道、泌尿道等感染,严重者可引起心膜炎、脑膜炎和败血症等。深部真菌感染可分为两大类: ①由致病性真菌所致的组织胞浆菌病、球孢子菌病、类球孢子菌病、芽生菌病、足分支菌病、着色霉菌病、孢子丝菌病等,多呈地区性流行。②条件致病性真菌所致的念珠菌病、曲菌病、隐球菌病、毛霉菌病、放线菌病、奴卡菌病等。两类深部真菌感染治疗应用的药物基本相同。深部真菌感染多为念珠菌(70% ～80% )和隐球菌所传播,侵犯脏器官和血液系统。其发病率虽较浅表感染低,但危害性大、死亡率高。近年来,随着广谱抗菌药、抗肿瘤药、糖皮质激素、免疫抑制剂、导管插管、镜检查的广泛应用以及心脏、器官移植等深部大手术的广泛开展,条件致病性深部真菌感染的发生率日益增多。但传统的抗真菌药物两性霉素B、制霉菌素和灰黄霉素等因疗效差或毒性大,已无法满足临床治疗需要。迫使人们不得不加强对抗真菌药物的研究和开发。故抗真菌药现已成为国外研制的热点并有了长足的发展,尤其唑类成为抗真菌药开发研究的热点。
唑类( azole)抗真菌药分为：（1）咪唑类:包括克霉唑、咪康唑、益康唑、酮康唑、塞他康唑、奈替康唑、拉诺康唑、氟咪唑;（2）三唑类:氟康唑、伊曲康唑、特康唑、伏立康唑、泊沙康唑、拉夫康唑。三唑类抗真菌药对人体细胞色素P450的亲和力低,对肝药物代酶影响小,与其他药物相互作用较咪唑类少、半衰期长、药动学特性好、抗真菌作用强、毒性低,已逐渐取代咪唑类,是目前国外开发研究的热点。
近20 年来,随着临床上广谱抗生素、肾上腺皮质激素、免疫抑制剂、抗肿瘤药物的大量应用,艾滋病的流行和器官移植术的开展,深部真菌感染的发病率、死亡率正在逐年增加。一项研究表明,1988～1989 年,念珠菌菌血症发生率较1976～1979 年增加20 倍[3],血癌病人真菌感染率达20 %～40 % ,死亡率大于70 %[4]。艾滋病病人,真菌感染发生率30 %。[5]如何选择高效、低毒、广谱的抗真菌药物是临床急需解决的问题。
目前,国际上新型抗真菌药物的研究和开发主要集中在甾醇14-α-2去甲基化酶抑制剂(三唑类抗真菌药)和真菌细胞壁抑制剂(环肽类抗真菌药)两大领域。在三唑类抗真菌药物的研制中,主要是对氟康唑和伊曲康唑进行大量的结构修饰研究,合成了数万计的三唑类新化合物,从中筛选出多个广谱、高效、低毒的药物进入临床研究。其中,伏立康唑已被美国FDA批准用于临床,其他进入临床和临床前研究的三唑类抗真菌药还有普沙康唑和拉夫康唑等。[1]
以氟康唑和伊曲康唑为代表的第三代抗真菌药物是目前临床上治疗肺部真菌感染的首选药物。[2]遇到耐氟康唑的耐药假丝酵母菌时，可选用伊曲康唑。该药对假丝酵母菌属及酵母菌、霉菌、皮肤癣菌和曲霉菌、隐球菌、孢子丝菌、组织胞浆菌、芽生菌等致病性真菌具有活性，抗菌谱比氟康唑更广，除毛霉菌外，目前对其他真菌感染的有效率在80%以上，不良反应低于氟康唑。血浆蛋白结合率为99.8%，主要在肝脏代并对肝脏有损害。常用剂型有胶囊剂、口服溶液和注射液。胶囊剂主要用于治疗浅表性真菌感染。口服溶液剂具有较高的生物利用度，可有效用于深部真菌感染的预防。静脉注射液对于不能接受口服药物治疗并需持续高血药浓度的重症患者是惟一可选的方式。用于治疗深部真菌感染时主要是针
对曲霉菌或酵母菌感染，也可用于对氟康唑耐药或两性霉素B 难治性患者的预防和治疗。通常采用先静脉连续给药10 天左右，达到稳态目标血药浓度后改用口服溶液维持血药浓度，以达到安全、有效、经济的治疗效果。此治疗方案除胃肠不良反应外，很少发生与伊曲康唑注射液相关的不良事件。伊曲康唑耐受性良好，最常见的不良反应为胃肠道反应。头痛、头晕、皮肤瘙痒和过敏性皮炎少见。有关研究结果显示，接受伊曲康唑注射液治疗的患者多数于14 天后临床症状得到改善，综合疗效半数以上达到有效，但真菌清除率较低。国外推荐的治疗肺部真菌感染剂量：初始剂量为200mg，bid，连续使用2 天；维持剂量为200 mg，qd，共5 天，以后可改为口服溶液剂200 mg， qd，疗程为1 ～3 个月，个别情况下疗程可延长到6 个月。
图1 伊曲康唑结构图
伊曲康唑( itraconazole)是1988年投放市场的新一代口服三唑类抗真菌药,伊曲康唑是芳基乙基三氮唑环戊缩酮类化合物, 属于长侧链三唑类, 其环戊缩酮氧次甲基侧链上一般为4个芳环其化学结构式如（图1）。既可抗真菌,又可抗细菌和某些原虫,对念珠菌、曲霉菌、隐球菌、组织胞浆菌、芽生菌有高效。口服吸收快,并有较高的组织亲和力,特别是肝和皮肤的浓度超过血药浓度,半衰期较长,17～24 h 。常规口服剂量200～400 mg/ d。其抗真菌活性比酮康唑高5～100 倍[6]。易在脑膜聚积,但不易透过血脑屏障,可用来治疗隐球菌脑膜炎,球孢子菌脑膜炎,但并不作为隐球菌脑膜炎首选药。经临床使用证明, 伊曲康唑100 mg/ d 对皮肤真菌病为最适剂量,在治疗皮肤癣病中可达> 80 %的临床和真菌学治愈或明显好转。Ganer 等用伊曲康唑治疗24 例深部真菌病,包括肺型球孢子菌病、组织胞浆菌病、曲霉菌病、孢子丝菌病等,2/ 3 病例其他药物治疗失败或复发,而用伊曲康唑治疗后获显著疗效[7]。副作用有轻度头痛,胃肠道症状,脱发等,总的发生率为2.8 %。
伊曲康唑作为亲脂类三唑类抗真菌药,其作用机制同氟康唑。主要是通过抑制细胞色素P450 的活性, 干扰真菌细胞中麦角固醇的生物合成, 使真菌细胞膜缺损, 增加膜通透性, 从而抑制真菌生长或使真菌死亡。而三唑类伊曲康唑对人体细胞色素P450 亲和力较低, 对真菌细胞色素P450 保持高亲和力[11]，因此毒性较小, 抗菌活性高[12]。
伊曲康唑具有较酮康唑和氟康唑更广的抗菌谱, 是第一个对曲霉有良好作用的唑类药, 它对念珠菌、隐球菌、曲霉、组织胞浆菌、皮炎芽生菌、球孢子菌、副球孢子菌、孢子丝菌等引起的感染均有良好疗效, 有效率可达80% 以上, 是近数十年来抗真菌感染治疗的一个很大进展。伊曲康唑与蛋白高度结合(9918% ) ; 能在大多数组织和体液中达到有效治疗浓度; 水性体液中药物浓度很低; 几乎不能渗透到脑脊液中; 在肝脏中被较广泛地代; 排泄到粪便和尿液中; 片剂稳态半衰期大约为64h, 口服液和注射剂的半衰期分别为37～ 40h 和35h[13];与两性霉素B 对照研究证实, 两药的有效率相等。但当曲霉病急性发作时, 还需先用两性霉素B, 然后改用伊曲康唑维持治疗, 非急性曲霉病可开始即用伊曲康唑。它为不危及生命的组织胞浆菌病和芽生菌病等的首选药, 对轻、中度的组织胞浆菌病可作为长期支持疗法的辅助治疗。对中性粒细胞缺乏患者曲霉病的预防和治疗有效, 可用于艾滋病患者隐球菌病的初治和长期维持治疗。由于它不易通过血2脑脊屏障, 因此治疗脑曲霉引起的感染必须使用大剂量才能取得良好的效果。
伊曲康唑不良反应明显较酮康唑低, 患者易耐受, 不良反应为厌食、恶心、腹痛、便秘等消化道反应和头痛、头晕、瘙痒等。长期治疗的患者中有70% 发生血清转酶升高, 但停药后多能恢复。[14]
近20 多年来, 随着大量广谱抗生素的应用、骨髓和脏器的移植、皮质激素及免疫抑制剂的应用、艾滋病发病率的增加、各种导管的介入和真菌检测技术的提高, 念珠菌血症和系统性曲霉感染逐渐增多。协和医院报道在四个不同年代败血症血培养的结果显示, 1994～ 1995 年真菌发生率为811%; 2000 年为617%。
20 年149 例真菌感染的分析显示, 真菌感染呈逐年上升的趋势。临床上已有耐氟康唑的念珠菌和耐两性霉素B 的曲霉存在。因此需要新的抗真菌药物。
目前即将推出和已上市的新药有: 多烯类的制霉菌素脂质体、两性霉素B 脂质体剂型AmB isome、两性霉素B 脂质体复合物A belect、两性霉素B 胶样分散体Ampho tec、伊曲康唑口服液和注射剂、伏立康唑注射剂和口服片剂以及卡泊芬净注射剂。[14]伊曲康唑对念珠菌属、曲霉菌属及皮肤真菌具有广谱抗真菌活性,它在角化的组织如毛发及指甲中蓄积,广泛用于浅表真菌感染治疗。伊曲康唑经口服吸收并在全身真菌感染常见部位的器官(如脾和肺) 中积蓄,因此可用于各种全身真菌感染的治疗和预防,需要较高的稳定血药浓度[9]。国外开发了
口服溶液剂和静脉注射剂,提高了吸收度和生物利用度,使其能更广泛地治疗全身性真菌感染。[10]而关于伊曲康唑脂质体的研究，至今尚未见报道。
脂质体(Liposome) 是1965 年由Bangham 首次发现的[18]。它是一种人工制备的类脂质小球体, 由一个或多个酷似细胞膜的类脂双分子层包裹着水相介质组成。构成双分子层的类脂其亲水性的首基部分形成膜的外表面, 而亲脂性的尾端部分处于膜的中间, 膜壁厚度约为5～ 7 nm , 而囊的直径一般在25～ 500 nm 之间, 如图2所示。脂质体的这种结构使其能够携带各种亲水的、疏水的和两亲的物质: 它们被包入脂质体部水相、插入类脂双分子层或吸附连结在脂质体的表面。[19]
图2 脂质体的结构
脂质体的组成成分主要是天然形成的磷酸类脂,如磷脂酰胆碱(PC) 和磷脂酰乙醇胺(PE) 或者包括硬脂胺、磷脂酸(PA )、二酰基磷酸(DCP) 等的胆固醇及其它两亲性分子的混合物[20]。根据形状和结构的不同, 脂质体一般可分为多层脂质体(MLV )、小单层脂质体(SUV ) 和大单层脂质体(LUV ) , 各种类型脂质体的性能因结构不同而异[21]。
脂质体形成原理如图3所示,加入到磷脂和胆固醇的有机溶剂的水溶液在超声作用下分散为小水滴. 磷脂、胆固醇吸附在水滴表面形成一层单分子膜,从而生成油包水(W/O) 微乳液. 将微乳液转移到缓冲水溶液上后,有机溶剂中多余的磷脂、胆固醇在与缓冲液的油水界面迅速生成一层单分子膜,在离心作用下,油相中的小水滴穿过油水界面的单分子膜并被其包围,在水相中形成脂质体。[24]
图3 脂质体形成的原理
脂质体载体的功能与特点脂质体作为单层或多层磷脂双分子层组成的封闭环状囊结构, 由磷脂或磷脂和胆固醇组成。脂质体类似于细胞结构, 具有生物膜的特性和功能, 具有器官或组织的网状皮系统的趋向性。它可以包裹水溶性和脂溶性两种类型的药物, 是一种具有多功能的定向药物载体。脂质体进入体可被巨噬细胞作为外界异物吞噬, 具有靶向性和淋巴定向性, 并具有缓释性。将药物包封于脂质体中, 可减少肾排泄和代, 使药物在血液中缓慢释放从而延长药物的体的滞留时间。由于脂质体是类似生物膜结构的泡囊, 对正常细胞、组织无损害和抑制作用, 具有细胞亲和性和组织相容性, 并可长时间吸附于靶细胞周围, 使药物能充分向靶细胞和靶细胞渗透。脂质体也可通过融合进入细胞, 经溶酶体消化释放药物。
脂质体是目前在体外实验中能够将各种物质引入细胞的最有效的载体, 已有数百种不同的物质可被包于脂质体中, 其中包括酶、糖脂、免疫球蛋白、单克隆抗体、药物(尤其是抗肿瘤、抗关节炎、抗感染、抗寄生虫和抗真菌药物)、抗原、生物调节剂(如淋巴因子和胞壁双肽)、螯合剂、标记物、抗生素、离子、疫苗和染色体。脂质体的免疫佐剂活性已得到证实。脂质体还具备下列优点:①在宿主体可以生物降解; ②无毒性, 甚至可能降低抗原的毒性(如霍乱毒素) ; ③本身无免疫原性或免疫原性极低, 而不会导致宿主变态反应与自身免疫;④无局部注射反应并可供静脉注射; ⑤原料易于获得。目前已经发现脂质体对一系列物质具有免疫增强作用, 如血清蛋白、酶、合成多肽、类脂、脂多糖、寡糖、单糖、二硝基苯(DNP) 等, 并成功地用脂质体增强了许多病原微生物、寄生虫及肿瘤抗原的免疫原性。由于脂质体在提高药物对靶器官的选择性、降低毒性、提高治疗指数等方面表现出诸多优点, 因此脂质体作为一种定向给药工具已越来越引起人们的重视。
世界上上市的第一个静脉用脂质体是1990 年上市［22］，由维斯塔公司开发的两性B 脂质体A m bisom e,适应症是化疗由爱滋病感染后机体免疫力下降而引起的散播性霉菌感染。脂质体作为新型药物载体，当药物被包封后，可降低药物毒性，减少药物用量，进行靶向给药，提高药物疗效。脂质体在临床上主要有如下用途[23]：
1 抗肿瘤药物的载体：脂质体作为抗癌药物载体，具有能增加与癌细胞的亲和力、克服耐药性、增加癌细胞对药物的摄取量、减少用药剂量、提高疗效、减少毒副作用的特点。许多药物如阿霉素、放线菌素D 、丝裂霉素、氨甲喋呤、博来霉素、顺铂等都已用脂质体包裹，用于临床。
2 激素类药物的载体：抗炎甾醇类激素包入脂质体后具有很大的优越性，浓集于炎症部位便于被吞噬细胞吞噬，避免游离药物与血浆蛋白作用，一旦到达炎症部位就可以吞、融合后释药，在较低剂量下便能发挥疗效，从而减少甾醇类激素因剂量过高引起的并发症和副作用。将脂质体作为胰岛素载体，以期提高生物利用度和病人的顺应性，并可抵抗胰蛋白酶对胰岛素的降解。但目前仍存在包封率低和药物在胃肠道失活问题。
3 抗寄生虫药的载体：和什曼原虫和疟原虫进入人体后是寄生于网状皮系统。用脂质体包裹五价锑，治疗实验性利什曼原虫安全而有效，其治疗剂量大大减少。Das 利用巨噬细胞表面存在的岩藻糖———果糖受体的特点，合成了含岩藻糖的脂质体并包裹锑的化合物，治疗感染了30d 利什曼原虫的仓鼠；结果表明脂质体包裹的药物作用得到了加强(抑制率55% )，含岩藻糖脂质体的作用更明显(抑制率72% )，而不用脂质体的药物的抑制率仅为26% 。
4 多肽及酶类药物的载体：多肽、酶类药物都是生物大分子，其共同特点是在生物体不稳定，易于被蛋白水解酶降解，因而在生物体的半衰期较短，而且绝大部分不利于口服给药。如用脂质体包裹超氧化物歧化酶(SOD )后，在生物体的半衰期明显提高，而且脂质体能增加细胞对SO D 的摄取能力，从而能更好地保护细胞免受自由基损伤。又如皮下注射游离白介素-2(IL-2)的半衰期仅为6m in，而脂质体包裹的IL-2 为68m in，且脂质体包裹的IL2 体分布和药物代动力学发生很大改变。再如胰岛素口服后由于胃中酶和酸的破坏作用，生物利用度低，而用脂质体包裹后，可克服这些缺点，口服后动物血糖下降明显。
5 透皮给药的载体：脂质体以其良好的生物相容性和促进药物透皮吸收特性作为经皮给药载体已成为一个研究热点。脂质体中脂质的组成对药物的渗透有一定的影响。由极性接近皮肤的神经酰胺、胆固醇、脂肪酸和胆固醇硫酸酯等组成的所谓角质脂质体，可使药物有较大的皮肤透过性和稳定性，这是由于与角质层有相同的脂质，易互相融合所致。脂质体脂质的流动性也影响药物透皮渗透性。固态脂质体与皮肤的结合少于液态脂质体，液态脂质体能增加角质层脂质的流动性，而固态脂质体却降低角质层脂质的流动性，固而液态脂质体促进透皮的效果优于固态脂质体。
6 脂质体用于免疫诊断：具有荧光性的物质(如羧基荧光素)或酶活性物质(如碱性磷酸酶)包裹于脂质体中，再在脂质体上连接特异抗体，当脂质体上抗体与特异性抗原结合后，脂质体破裂，释放出荧光素，测其荧光强度，即可求出抗原含量。碱性磷酸酶(A P)包入免疫脂质体，而酶底物在脂质体外，当免疫脂质体与抗原结合后，脂质体膜通透性改变释放出A P，A P 与底物反应而显色，该法可用于定性或定量分析，操作快速而简便，已用该方法进行了红斑狼疮、梅毒、乙型肝炎、单核白细胞增多症等的诊断及C 反应蛋白、免疫球蛋白、激素等药物检测。
7 基因治疗的D A N 载体：脂质体作为一种可供选择的基因载体具有无毒、无免疫原性、可生物降解的特点，可保护质粒D A N 不被核酸酶降解，能将目的基因
D N A 特异传递到靶细胞中。
8 其他：脂质体还作为疫苗、解毒剂ED TA 、ED PA 、抗菌药、抗真菌药等的载
体。
在偶联剂的作用下，将天然或修饰的抗体分子偶联到含有适当功能基因的脂质体上，形成免疫脂质体。免疫脂质体作为药物载体是近年来的一项研究新课题，是涉及基础理论较多的—项新技术。免疫脂质体携带药物具有靶向性强、毒副作用小、半衰期长、运载量大等优点[16]。药物一般情况下很难通过血脑屏障。脑靶向空间稳定免疫脂质体不仅使载药脂质体拥有主动脑靶向的能力，而且减少了对周边组织或器官的副作用，故对递送小分子药物入脑具有重要的意义。许多在体外有药效的化合物正是因为脑摄取量较低及具有某些外周系统毒副作用而在临床使用上受到较大限制。脑靶向给药系统的出现，使那些有治疗脑部疾病潜力的小分子药物又有了被重新评估的可能.[17]
脂质体作为一种层含有水相的封闭的圆球型双层膜,用于药物释放系统,具有两个独特的优点: 1) 可以在其水相包封水溶性药物,也可以在外层双层膜包封脂溶性药物; 2) 它和天然生物膜的生物相溶性比较好,在药物学应用中,安全性可靠. 然而,脂质体不论其组成、尺寸大小和表面所带电荷如何,它都能够在静脉给药1 h后被网状皮系统(RES) 截留[25].因此,对脂质体进行表面修饰的主要目的是: (1)延长脂质体的半衰期和提高它在血液循环中的稳定性;(2) 改变脂质体的生物学分布;(3)产生靶向效应;(4)使脂质体具有独特的性能,如使它具有对pH、温度和光等外界刺激产生敏感性。
脂质体作为药物载体可产生药物的定向作用, 比较集中作用于病变部位, 提高药物的疗效, 减小毒副作用。用脂质体作为伊曲康唑载药制成的伊曲康唑脂质体，可以提高药物的靶向性，减少给药剂量，降低毒副反应，此外还有长效作用，是一种极具发展前景的伊曲康唑新剂型。
作为一种新剂型的开发，应首先经过临床前试验，经过实验室和动物试验,证明该药物针对特定目标疾病具有生物活性,并且要评估该化合物安全性，只有通过了临床前试验后,才可以提交新药临床研究申请,以便可以将该药应用于人体试验[27]。所以对伊曲康唑脂质体作药效学研究具有极其重要的理论和现实意义。
抗菌药物作用对象不是机体,而是引起机体感染的病原微生物,其药理学研究涉及药物、病原微生物、机体三方面,病原微生物造成机体感染,药物发挥抗菌作用,机体对药物进行代,因此抗菌药物药理学研究有其独特之处。抗菌药物的临床药理学研究容主要包括药代动力学(pharmaco2kinetics ,PK) 与药效学(pharmacodynamics , PD) 。PK 研究机体对抗菌药物的吸收、分布、代与排泄规律,通过PK可了解抗菌药物在人体血循环、其他体液和组织中浓度的高低及其持续时间; PD 研究抗菌药物作用于机体发挥药理作用的过程,主要指标有最低抑菌浓度(MIC) 、最低杀菌浓度(MBC) [28]。
抗真菌药的药效学研究，主要集中在体外和动物模型[26]。
抗真菌药药效学研究
[1]抗真菌药的分类及临床应用，
[2]肺部真菌感染的治疗药物
[3]Fraser VJ ,Jones M ,Dunkel J , et al . Candidemia in a tertiarycare hospital : Epidemiology , risk factors , and predictors ofmortality. Cli n Inf ect Dis ,1992 ,15∶414
[4]Gokhale PC ,Barapatre RJ ,Advani SH , et al . Pharmacokinet2ics and
tolerance of liposomal amphotericin B in patients. J A ntimicrob Chemother ,1993 ,32∶133
[6] Heeres J ,Bcackx LJ . Antimycotic azoles synthesis and anti2 fungal properties of a series of novel triazol232ones. J Med
Chem ,1984 ,27∶894
[7] Ganer A ,Arathoon E ,Stevens DA. Initial experience in ther2 apy for progressive mycoses with Itraconazole ,the first clini2
cally studied Triazole. Rev Inf ect Dis ,1987 ,9 (Suppl 1) ∶S77
[8]抗深部真菌感染药物的临床应用
[9]余自成. 真菌感染的药物治疗. 国外医药合成药、生化药、制剂分
册,2002 ,23 (2) :95.
[10]黎,晓琰,费艳秋. 伊曲康唑的制剂的临床应用. 医药导报, 2002 ,21 (2) :99.
[11]扬宝峰. 药理学[M ]. 第6 版, 人民卫生. 2004: 446 ]。
[12] 抗真菌药物及其临床应用
[13] Carrillo2M unoz A J , Q uindo s G, Tur C, et al. In v itroant ifungal act ivity of lipo somal nystat in in comparisonw ith nystat in, ampho tericin B cho lesteryl sulfate, lipo so2mal ampho tericin B, ampho tericin B lip id comp lex,ampho tericin B desoxycho late, fluconazo le, and it racona2zo le [J ]. J A ntim icrob Chem other, 1999, 44: 397
[14] 抗真菌药物的研究进展
[16]侯新朴，宇锋，蜀生，等. 第3代载药免疫脂质体及体外寻靶研究[J]药学学报，2001,36(7):539.
[17]免疫脂质体作为药物载体的研究进展
[18]Bangham A D, et al. J Mo l Bio l, 1965, 13: 238
[19]脂质体及其应用
[20]邹莹. 中国兽医杂志, 1991, 17 (8) : 35
[21]梁玉增. 日用化学工业, 1993 (6) : 20
[22]丁鼎乐，樊生华，舜妆.靶向制剂国外研究进展［ J］.中国医药情报，1996，2(5)：301-302.
[23]靶向制剂及其应用进展
[24]脂质体的制备方法及研究进展
[25]Mori A , Klibannov A L , Torchilin V P , et al. Influence of steric barrier activity of amphipathic poly (ethyleneglycol) and ganglioside GM1 on the circulation time of liposomes and on the target binding of immunoliposomes in vivo [J ] . FEBS Lett . ,1991 , 284 :263 —266.
[26]药动学药效学参数
[27] FDA 新药审批常识
[28]PK /PD 与抗菌药物的合理应用
布洛芬缓释胶囊说明书 请仔细阅读说明书并按说明使用或在药师指导下购买和使用 [药品名称] 通用名称：布洛芬缓释胶囊 商品名称： 英文名称： 汉语拼音： [成份] [性状] [作用类别]本品为解热镇痛类非处方药药品。 [适应症]适用于缓解下列症状：牙痛、头痛、原发性痛经，肩痛、肌痛及运动后损伤性疼痛；劳损、腱鞘炎、滑囊炎引起的疼痛；骨关节炎引起的关节肿痛；以及普通感冒或流行性感冒引起的发热。 [规格] 0.4克 [用法用量]口服，成人及12岁以上儿童，一次1粒，每日服用两次(早晚各一次)。 [不良反应] 1.一般为肠、胃部不适，少数病人可能出现恶心、呕吐、腹痛、腹泻、肠胃气胀、便秘、胃烧灼感或轻度消化不良、胃肠道溃疡及出血。头痛、耳鸣、氨基转移酶升高、头晕、视力模糊、精神紧张、嗜睡、下肢水肿或体重骤增。 2.偶见皮疹、荨麻疹、瘙痒。极罕见严重皮肤过敏反应，剥脱性皮炎、史蒂文斯－约翰逊综合征（Stevens Johnson Syndrome）或大疱性皮肤病，如多形性红斑和表皮坏死松解症。 3.少数病人可能出现过敏性肾炎、膀胱炎、肾病综合征、肾乳头坏死或肾功能衰竭，尤其注意在长期使用时，通常伴有血清尿素水平升高和水肿。在肾功能损伤患者、心力衰竭患者、肝功能障碍患者、服用利尿剂和血管紧张素转化酶抑制剂的患者以及老年患者中，发生肾毒性的风险最高。通常在停止非甾体抗炎药治疗后恢复至治疗前状态。 4.有肠道疾病，如溃疡性结肠炎和克隆氏病（Crohn’s disease）既往史者，有可能加重病情。老年患者使用非甾体抗炎药出现不良反应的频率增加，尤其是胃肠道出血和穿孔，其风险可能是致命的。如出现胃肠道出血或溃疡等情况，应停药并立即就医。 5.极罕见造血障碍（贫血、白细胞减少症、血小板减少症、全血细胞减少症、粒细胞缺乏症），初始症状为：发热、咽喉痛、浅表性口腔溃疡、流感样症状、重度疲劳、出现原因不明的瘀伤或出血。极罕见肝病、肝功能衰竭、肝炎。 6.极罕见严重过敏反应，症状包括：面部、舌和咽喉水肿、呼吸困难、心动过速、低血压（过敏反应、血管性水肿或休克）。极罕见哮喘和支气管痉挛加重。 7.用非甾体抗炎药治疗，有出现水肿、高血压和心力衰竭的报道。本品可能引起严重心血管血栓性不良事件、心肌梗死和卒中的风险增加，其风险可能是致命的。 8.在自身免疫性疾病患者中（如系统性红斑狼疮、混合性结缔组织病），布洛芬治疗期间有发生无菌性脑膜炎症状的个别案例，如颈强直、头痛、恶心、呕吐、发热或意识混乱。 [禁忌] 1.对本品及其他非甾体抗炎药过敏者禁用。 2.孕妇及哺乳期妇女禁用。 3.服用阿司匹林或其他非甾体类抗炎药后诱发哮喘、荨麻疹或鼻炎、血管性水肿等过敏反应的患者。 4.禁用于冠状动脉搭桥手术（CABG）围手术期疼痛的治疗。 5.既往有应用非甾体抗炎药后发生胃肠道出血或穿孔病史的患者禁用。
伊曲康唑胶囊治疗马拉色菌毛囊炎的临床疗效观察 发表时间：2015-07-10T16:44:08.123Z 来源：《世界复合医学》（下）2015年第1卷总第4期作者：池丽俏，李媛媛 [导读] 在对马拉色菌毛囊炎患者进行治疗中加用伊曲康唑胶囊能够获得更为理想的临床治疗效果，值得临床应用并推广。 池丽俏，李媛媛 （上海市复旦大学附属中山医院青浦分院，上海201700） 摘要：目的：在对马拉色菌毛囊炎患者进行治疗时应用伊曲康唑胶囊，并对其临床的治疗效果进行观察。方法：选取自2013年1月 ~2015年1月间在我院进行治疗的马拉色菌毛囊炎患者共计300例，将患者平均分为对照组与观察组，对照组患者应用浓度为2％的复方酮康唑洗剂进行清洗，每日三次，连续对患者进行四周的清洗，观察组患者则在对照组患者治疗方法的基础之上基于其伊曲康唑胶囊，每日一次，每次200mg，连续用药七天。结果：进过治疗，观察组患者临床治疗的总有效率达到了96％，明显要高于对照组患者的72％，其差异具有着统计学的意义（P＜0.05）。结论：在对马拉色菌毛囊炎患者进行治疗中加用伊曲康唑胶囊能够获得更为理想的临床治疗效果，值得临床应用并推广。 关键词：伊曲康唑胶囊；马拉色菌毛囊炎；复方酮康唑；临床治疗效果 中图分类号:R756文献标识码:A 马拉色菌毛囊炎(Malasseziafolliculitis，MF)主要是由于在人体内部原本正常寄生的马拉色菌在一定的条件之下开始大量繁殖，并由此引发慢性或者复发性的毛囊皮肤疾病，据近年以来的临床数据表明，改疾病的发病率呈现出上升的态势，且患者群体以男性为主。16岁 ~40岁之间的患者相对较多。皮损是毛囊性半球状的红色丘疹，直径在2mm~4mm之间，具有光泽，其周围存在着红晕，躲在背部、上臂、胸部、颈部、腰腹部以及肩部等部位出现，分布较为密集但并不能够融合，患者会有瘙痒的感觉。由于其实一种致病性的真菌感染，患者一旦出现感染，则较为顽固，在经过治疗后仍然存在着较高的复发率，因此，当发现这一疾病后应及时地入院就医进行治疗，减轻病痛对患者所造成的影响。我院通过对300例马拉色菌毛囊炎患者进行临床分组治疗，证明了伊曲康唑胶囊在临床治疗中的应用效果，具体报道如下： 1资料与方法 1.1一般资料 选取自2013年1月至2015年1月间在我院进行治疗的马拉色菌毛囊炎患者共计300例，在征得患者本人及其家属的同意后对其进行临床调查与研究。在患者入院后，对其进行真菌学的检查，检查结果表明，所有的患者均被确诊为马拉色菌毛囊炎。300例患者中有男性患者204例，女性患者96例，患者年龄在16岁至54岁之间，平均年龄为（33.25±2.16）岁。62例患者的皮损集中在前胸部位，84例患者的皮损集中在后背部，132例患者的皮损集中在胸背部，10例患者的皮损集中在颈部，12例患者的皮损集中在腰腹部。另有128例患者临床办法痤疮，30例患者办法脂溢性皮炎。 通过对患者的环境与职业进行分析表明，其中有学生患者68例，工人患者160例，干部患者18例，农民患者42例，另有12例患者为其他职业，经过对患者学习、工作以及生活环境的分析表明，其中有58.6％的患者均生活在通风不畅且较为闷热的环境之中。将300例患者平均分为对照组与观察组，每组各150例患者，两组患者在年龄、性别等一般资料方面的差异无统计学意义（P＞0.05），其差异具有着统计学的意义[1]。 1.2方法 患者在入院后首先由护理人员对其临床资料进行记录，并由医生对其进行确诊，保证患者对复方酮康唑清洗剂以及伊曲康唑并无过敏现象出现。对照组患者应用浓度为2％的复方酮康唑洗剂对皮损的部位进行清洗，每日三次，连续对患者进行四周的清洗，观察组患者则在对照组患者治疗方法的基础之上基于其伊曲康唑胶囊，每日一次，每次200mg，连续用药七天[2]。 由护理人员对两组患者提供无差别的优质护理服务，并对两组患者的临床治疗效果进行观察并对比。 1.3疗效判定的标准 痊愈：患者经过治疗后皮疹完全地消退，在镜检下马拉色菌呈现为阴性；显效：经过治疗患者皮疹的消退面积在70％以上，在镜检下马拉色菌呈现为阴性；好转：经过治疗患者皮疹的消退面积在30％至70％之间，在镜检下马拉色菌呈现为阳性；无效：经过治疗后患者的皮疹并无明显的变化，甚至出现恶化的情况，各种临床的体征与症状仍然存在，在镜检下马拉色菌呈现为阳性[3]。 1.4统计学方法 对于本次研究的数据应用SPSS15.0软件对其进行统计与处理，应用X2检验的方式对两组患者临床的治疗效果进行检验，当P＜0.05时可认定组间的差异具有着统计学的意义。 2结果 经过连续4周的治疗，对照组与观察组患者均得到了一定的恢复，观察组150例患者中有108例患者临床表现为痊愈，痊愈率达到了72％，134例患者在经过治疗后获得了治疗效果，其中24例患者临床表现为显效，12例患者表现为好转，临床治疗的总有效率达到了96％，照组患者150例患者中有48例患者临床表现为痊愈，痊愈率达到了32％，108例患者在经过治疗后获得了治疗效果，其中38例患者临床表现为显效，22例患者表现为好转，临床治疗的总有效率仅为72％，其差异具有着显著的统计学意义（P＜0.05）。具体数据如下表1所示： 在经过治疗后，两组中各有2例患者由于在使用复方酮康唑清洗剂进行清洗的过程之中出现了轻度的过敏现象而导致出现皮肤干燥的情况，在停药后，患者的过敏现象立即消失。
伊曲康唑真的没有生命力了吗 差不多十年前曾经有幸接触过一个伊曲康唑课题，那时作为一个学生对这个课题的研究目标是采用一种非环糊精的制剂技术提高口服伊曲康唑的生物利用度、减少饮食状态对药物吸收的影响，后来项目在几位老师的推动下得以继续开展并取得了一些积极的结果。若干年后，抗真菌感染药物市场格局已经发生了变化。因为曾经接触过伊曲康唑课题的缘故，在毕业后工作期间几位在不同药企工作的朋友曾咨询过我一个问题：伊曲康唑这个品种是不是太老了，现在做这个品种还有没有“钱”途？我个人觉得一个较老品种的生命力与新制剂技术的应用、适应症的拓展或聚焦等方面密不可分，除去国家政策等方面的影响，我认为伊曲康唑这个品种还是有生命力的。 一个药品有没有生命力关键是看临床需求的大小及在对应的适应症下不同品种的竞争情况，当然与药品的有效性和安全性也密切相关。先回顾一下伊曲康唑不同剂型及相关唑类抗真菌药的开发历程，这有助于更加清晰地解读伊曲康唑这个品种在某些适应症下的竞争表现。酮康唑是第一个可口服的用于治疗深部真菌感染的三唑类药物，但是因为其副作用大，Jassen课题组在对其进行结构改造的过程中发现了伊曲康唑。伊曲康唑可口服用于浅表和深部真菌感染的治疗，且毒副作用小，也是首个对曲霉菌有效的三唑类药物。该药于1988年7月在英国上市其胶囊剂型，开创了氮唑类抗真菌药治疗系统性真菌感染的新时代，并于1992年获得FDA 批准在美国上市。伊曲康唑的胶囊剂型，适应症主要是妇科、眼科、皮肤科的真菌感染（包括甲真菌）及系统性真菌感染，而且伊曲康唑很快确立了其在非致命性组织胞浆菌病、芽生菌病等系统性真菌感染首选用药的地位。但伊曲康唑存在溶解度低、胶囊剂型吸收较差且吸收受饮食状态影响等缺点。辉瑞公司在1990年推出了氟康唑。氟康唑不仅溶解度好，且吸收好，但是很多真菌对氟康唑天然耐药，抗菌谱没有伊曲康唑那么广，这并没有影响氟康唑在市场的整体表现。就中国市场而言从伊曲康唑胶囊剂型进入开始，在此后差多十五年的时间里氟康唑和伊曲康唑都占据抗真菌药整体市场前三的位置。为了改进伊曲康唑溶解度低、口服吸收差的缺点，杨森公司推出的羟丙基β环糊精增溶的伊曲康唑口服液于1997年获得FDA批准，治疗HIV阳性或免疫系统损害患者的口腔和/或食道念珠菌病，对血液系统肿瘤、骨髓移植患者和预期发生中性粒细胞减少症(亦即<500细胞/μl)的患者，可预防深部真菌感染的发生及伴有发热的中性粒细胞减少症患者。因为羟丙基β环糊精的特殊代谢原因，口服液剂型的伊曲康唑在皮肤浅表的分布减少，使其并不适合用于浅表真菌感染的治疗。此后，羟丙基β环糊精增溶的伊曲康唑注射液也于1999年获得获得FDA批准，主要用于系统性真菌感染的治疗，主要包括曲
老年重症感染患者应用氟康唑胶囊预防感染的临床观察 摘要】目的探讨氟康唑用于预防老年重症感染的临床效果。方法选取我院2009年7月～2010年7月收治的老年感染性疾病患者45例，随机分为两组。其中对照组23例，单纯采用抗生素进行治疗；治疗组22例，在采用抗生素的同时使用氟康唑胶囊治疗。结果治疗组有6位感染了霉菌，有16例没有感染；在对照组当中有15位感染了霉菌，有8位没有感染，经对比分析发现治疗组的预防有效率明显高于对照组，且差异显著P<0.05。观察整个治疗过程，所有接受预防的患者都未曾出现不良反应及肝肾功能损害。结论氟康哇在预防老年重症细菌感染方面效果显著，且副作用小，应大力推广。 【关键词】老年重症感染氟康唑霉菌临床观察 【中图分类号】R453 【文献标识码】A 【文章编号】2095-1752（2012）30-0014-02 1 资料与方法 1.1一般资料选取我院2009年7月-2010年7月收治的老年感染性疾病患者45例。其中，男性34例，女性11例，年龄为70～96岁，平均年龄83.6岁。所有患者细菌培养均显示为G+感染，包括：重症CAP 患者14例，占31.1%；重度吸入性肺炎患者10例，占2 2.2%；阻塞性慢性肺部疾病者14例，占31.1%；皮肤软组织感染合并肺部感染患者（SSTI）3例，占6.7%；下肢动脉栓塞同时感染4例，占8.9%。同时患有多种疾病：21例患有脑血管意外，32例患有阻塞性肺气肿及慢性支气管炎，5例患有肺源性心脏病，16例患有糖尿病，2例患有肺癌，3例患有前列腺癌，3例分别患有哮喘持续状态、恶性淋巴瘤及胃癌。 1.2诊断标准以中华医学会呼吸病学分会感染学组制订的重症肺炎诊断标准为诊断依据[1]。主要包括：①意识不清；②因感染发生休克；③肾功能受损：血肌酐升高或尿量减少并低于80mL/4h；④肺功能顺应性进行性降低，或 PaO2/FiO2，或非感染性因素直接造成的进行性呼吸道阻力升高；⑤行X线胸片检查肺部浸润2d内扩大>50%。临床诊断次要标准[2]：①低体温（体温≤36℃）或高热（体温≥39℃）；②带状核粒细胞在0.5×109/L以上或WBC在11×109/L以上；③多叶或双肺均发生病变；④舒张压及收缩压低于60～90mmHg；⑤肝功能受损（不包括药物损害和基础性肝病者）。符合上述诊断标准者均可确诊为重症感染。 1.3方法将45例随机分为两组。其中对照组23例，单纯采用抗生素进行治疗；治疗组22例，在采用抗生素的同时使用氟康唑胶囊治疗，口服，1次/d，100mg/次。特殊患者可根据实际情况将用量做适当调整，如：口咽部、皮肤及其他粘膜受念珠菌感染者，用量调至50mg/天，连续使用7～28天；阴道受念珠菌感染的女性患者，药量为单剂150mg；念珠菌重度感染或隐脑患者，首次用药量为400mg，此后为200mg/d；隐脑并发AIDS、着色芽生菌病及着色真菌病患者，可依其病情适当延长疗程。 Flu未用组(对照组)23例，单纯性使用抗生素治疗。 1.4观察指标治疗前对患者的痰、血液、粪便及尿液进行血霉菌培养试验，结果均为阴性。连续用药7d后，进行复查，观察指标为一项一次培养呈阳性。 2 结果 经药物预防治疗后，治疗组22例中，未感染16例（72.7%），另有6例（27.3%）为霉菌感染，预防有效率达72.7%；对照组23例中，未感染8例
伊曲康唑胶囊说明书 【药品名称】 通用名：伊曲康唑胶囊 曾用名： 商品名： 英文名：Itraconazole Capsules 汉语拼音：Yiqukangzuo Jiaonang 本品主要成分为伊曲康唑，其化学名称为顺-4-[4-[4-[4-[[2-(2，4-二氯苯基)-2-(1H-1,2,4-三氮唑基-1-甲基)-1,3-二氧环戊基-4-]-甲氧基]苯基]-1-哌嗪基]-苯基]-2,4-二氢-2-(-1-甲基丙 基)-3H-1。 其结构式为： 【性状】本品为胶囊剂，内容物为类白色或淡黄色丸状颗粒。 【药理毒理】 【药代动力学】 餐后立即服用本品，生物利用度最高。口服本品200mg后4.6±1.3小时血药浓度达峰值，其血药浓度为0.32±0.16μg/ml。本品血浆蛋白结合率为99.8%，全血浓度为血浆浓度的60%，在肺、肾脏、肝脏、骨骼、胃、脾脏和肌肉中的药物浓度比相应的血浆浓度高2～3倍。在富含角蛋白的组织中，尤其是皮肤中的浓度比血浆浓度高4倍，而药物清除与表皮再生过程有关。连续用药4周后停药，7日后已测不到药物的血药浓度，但皮肤中药物仍可保持治疗浓度达2～4周。开始治疗一周后，在甲角质中就可以测到伊曲康唑，3个月疗程结束后，其药物浓度仍至少存在6个月时间。本品存在于皮脂中，汗液中也少量存在。伊曲康唑同时也集中的分布在易于受到真菌感染的部位。在阴道组织中治疗浓度持续的时间是：200mg一日一次治疗3日，可持续2天；200mg一日2次治疗1日，则可持续3天。本品主要在肝脏中代谢，产生大量代谢产物。其中之一是羟基化伊曲康唑，体外研究发现其抗真菌活性与本品相似，生物分析法测得抗真菌药物水平约为高压液相色谱分析本品水平的3倍。本品血浆中清除呈双相性，终末半衰期为23.8±4.7小时。经粪排泄的原型药约为所用剂量的3～18%，经肾排泄的原型药则低于所用药剂量的0.03%，大约35%以代谢物形式在一周内随尿液排泄。 【适应症】 伊曲康唑适用于治疗以下疾病： 1.妇科：外阴阴道念珠菌病。 2.皮肤科/眼科：花斑癣、皮肤真菌病、真菌性角膜炎和口腔念珠菌病。 3.由皮肤癣菌和/或酵母菌引起的甲真菌病。 4.系统性真菌感染：系统性曲霉病及念珠菌病、隐球菌病(包括隐球菌性脑膜炎)、组织胞浆菌病、孢子丝菌病、巴西副球孢子菌病、芽生菌病和其它各种少见的系统性或热带真菌病。 【用法用量】 口服：为达到最佳吸收，伊曲康唑用餐后立即给药，胶囊必须整个吞服。适应症剂量疗程备注念珠菌性阴道炎200mg 一日二次1日或200mg，一日一次3日花斑癣200mg，一日一次7日皮肤癣菌病100mg，一日一次15日高度角化区，如足底部癣、手掌部癣需延长治疗15日，一日100mg。口腔念珠菌病100mg，一日一次15日一些免疫缺陷病人如白血病、爱滋病或器官移植病人，伊曲康唑的口服生物利用度可能会降低，因此剂量可加倍。真菌性角膜炎200mg，一日一次21日甲真菌病200mg，一日一次3个月本品从皮肤和甲组织中清除比血浆慢，因此，对皮肤感染来说，停药后2～4周达到最理想的临床和真菌学疗效，对甲真菌病来说在停药后6～9个月达到最理想的临床和真菌学疗效。系统性真菌病:(根据不同感染选择不同的剂量用法)适应症剂量平均疗程备注曲霉病200mg，一日1次2～5个月对侵袭性或播散性感染的患者增加剂量至：200mg每日二次念珠菌病100～200mg一日1次3周～7个月非隐球菌性脑膜炎200mg，一日1次2个月～1年维持治疗，（脑膜感染患者）一日1次隐球菌性脑膜炎200mg，一日2次2个月～1年组织胞浆菌病200mg，一日1次或200mg，一日2次8个月孢子丝菌病100mg，一日1次3个月副球孢子菌病100mg，一日1次6个月着色芽生菌病100～200mg，每日一次6个月芽生菌病100mg，每日一次或200mg，每日二次6个月 【不良反应】
使用前请充分振摇本品。 建议在每次给药后和储存前用水清洗量匙。
必须在进餐期间服用本品，或者对于无法进餐的患者，可以伴随营养液或碳酸饮料（如：姜汁汽水）服用本品。 为了增加泊沙康唑的口服吸收并且优化血浆浓度： 1.必须在进餐期间或进餐后立即（20分钟内）服用本品。对于无法进餐的患者，可以伴 随营养液或碳酸饮料（如：姜汁汽水）服用本品。而对于无法进餐或不能耐受口服营养液或碳酸饮料的患者，考虑采用其他抗真菌治疗或对患者出现的突破性真菌感染进行密切监测。 2.在出现重度腹泻或呕吐的患者中，必须对突破性真菌感染进行密切监测。 3.通常应避免可导致泊沙康唑血浆浓度降低的联合用药，除非获益超过风险。如果需要使用这类药物，必须对患者出现的突破性真菌感染进行密切监测。 3.肾功能不全 单次服用400 mg口服混悬液后，轻度（CLcr：50 ～80 ml/min/1.73m2，n = 6）和中度（CLcr：20～49 ml/min/1.73m2，n = 6）肾功能不全对于泊沙康唑的药代动力学不存在显著的影响， 因此，在轻度至中度肾功能受损患者中，不需要进行剂量调整。在重度肾功能不全患者（CLcr：< 20 ml/min/1.73m2）中，平均血浆暴露水平（AUC）与肾功能正常的患者（CLcr：> 80 ml/min/1.73m2）相似；然而与其它肾功能受损组（变异系数< 40％）相比，重度肾功能不全患者中，AUC估计值范围存在较高的变异性（变异系数= 96％）。由于暴露水平存在变异性，必须对重度肾功能受损患者出现的突破性真菌感染进行密切监测。 4.肝功能不全 在轻度（Child-Pugh A级，N = 6）、中度（Child-Pugh B级，N = 6）和重度（Child-Pugh C 级，N = 6）肝功能不全患者中，单次口服泊沙康唑400 mg后，平均AUC与肝功能正常的受试者（N = 18）相比分别升高43%、27%和21%。与肝功能正常的受试者相比，在轻度、中度和重度肝功能不全患者中，平均C max分别升高1%、升高40%和降低34%。与肝功能正常的受试者相比，在轻度、中度和重度肝功能不全患者中，平均表观口服清除率（CL/F） 分别下降18%、36%和28%。在肝功能正常的受试者以及轻度、中度和重度肝功能不全患 者中，消除半衰期（t1/2）分别为27小时、39小时、27小时和43小时。 在轻度至重度肝功能不全（Child-Pugh A、B和C级）患者中，不建议对本品进行剂量调整【见注意事项】。 5.性别 在男性和女性中，泊沙康唑的药代动力学相似。不需要根据性别对本品进行剂量调整。 6.人种 泊沙康唑的药代动力学性质不受人种的显著影响。不需要根据人种对本品进行剂量调整。 不良反应: 1.严重不良反应和其他重要不良反应 下列严重不良反应和其他重要不良反应在本说明书的其他章节进行详细讨论： 1.过敏反应。 2.心律失常和QT间期延长。 3.肝毒性。 2.临床试验经验 因为临床试验在各种不同条件下开展，不能将本品临床试验中的不良反应率与其他药物临床试验的结果进行直接比较，并且不能代表临床实践中的实际发生率。 在临床试验的1844名患者中对泊沙康唑治疗的安全性进行了评估。其中包括参加活性对照预防研究的605名患者、参加活性对照口咽念珠菌病研究的557名患者、参加难治性口咽念珠菌病研究的239名患者，以及参加其他适应症研究的443名患者。
题目伊曲康唑酯质体得药效学研究 真菌感染可分为浅表感染与深部感染。前者主要由表皮癣菌、发癣菌与小孢霉菌等引起得头癣、足癣、指(趾)癣及体癣等;后者主要由真菌引起得深部组织与内脏器官感染,如肺、胃肠道、泌尿道等感染,严重者可引起心内膜炎、脑膜炎与败血症等。深部真菌感染可分为两大类: ①由致病性真菌所致得组织胞浆菌病、球孢子菌病、类球孢子菌病、芽生菌病、足分支菌病、着色霉菌病、孢子丝菌病等,多呈地区性流行。②条件致病性真菌所致得念珠菌病、曲菌病、隐球菌病、毛霉菌病、放线菌病、奴卡菌病等。两类深部真菌感染治疗应用得药物基本相同。深部真菌感染多为念珠菌(70% ～80% )与隐球菌所传播,侵犯内脏器官与血液系统。其发病率虽较浅表感染低,但危害性大、死亡率高。近年来,随着广谱抗菌药、抗肿瘤药、糖皮质激素、免疫抑制剂、导管插管、内镜检查得广泛应用以及心脏、器官移植等深部大手术得广泛开展,条件致病性深部真菌感染得发生率日益增多。但传统得抗真菌药物两性霉素B、制霉菌素与灰黄霉素等因疗效差或毒性大,已无法满足临床治疗需要。迫使人们不得不加强对抗真菌药物得研究与开发。故抗真菌药现已成为国内外研制得热点并有了长足得发展,尤其唑类成为抗真菌药开发研究得热点。 唑类( azole)抗真菌药分为:(1)咪唑类:包括克霉唑、咪康唑、益康唑、酮康唑、塞她康唑、奈替康唑、拉诺康唑、氟咪唑;(2)三唑类:氟康唑、伊曲康唑、特康唑、伏立康唑、泊沙康唑、拉夫康唑。三唑类抗真菌药对人体细胞色素P450得亲与力低,对肝药物代谢酶影响小,与其她药物相互作用较咪唑类少、半衰期长、药动学特性好、抗真菌作用强、毒性低,已逐渐取代咪唑类,就是目前国内外开发研究得热点。 近20 年来,随着临床上广谱抗生素、肾上腺皮质激素、免疫抑制剂、抗肿瘤药物得大量应用,艾滋病得流行与器官移植术得开展,深部真菌感染得发病率、死亡率正在逐年增加。一项研究表明,1988～1989 年,念珠菌菌血症发生率较1976～1979 年增加20 倍[3],血癌病人真菌感染率达20 %～40 % ,死亡率大于70 %[4]。艾滋病病人,真菌感染发生率30 %。[5]如何选择高效、低毒、广谱得抗真菌药物就是临床急需解决得问题。 目前,国际上新型抗真菌药物得研究与开发主要集中在甾醇14-α-2去甲基化酶抑制剂(三唑类抗真菌药)与真菌细胞壁抑制剂(环肽类抗真菌药)两大领域。在三唑类抗真菌药物得研制中,主要就是对氟康唑与伊曲康唑进行大量得结构修饰研究,合成了数万计得三唑类新化合物,从中筛选出多个广谱、高效、低毒得药物进入临床研究。其中,伏立康唑已被美国FDA批准用于临床,其她进入临床与临床前研究得三唑类抗真菌药还有普沙康唑与拉夫康唑等。[1] 以氟康唑与伊曲康唑为代表得第三代抗真菌药物就是目前临床上治疗肺部真菌感染得首选药物。[2]遇到耐氟康唑得耐药假丝酵母菌时,可选用伊曲康唑。该药对假丝酵母菌属及酵母菌、霉菌、皮肤癣菌与曲霉菌、隐球菌、孢子丝菌、组织胞浆菌、芽生菌等致病性真菌具有活性,抗菌谱比氟康唑更广,除毛霉菌外,目前对其她真菌感染得有效率在80%以上,不良反应低于氟康唑。血浆蛋白结合率为99、8%,主要在肝脏内代谢并对肝脏有损害。常用剂型有胶囊剂、口服溶液与注射液。胶囊剂主要用于治疗浅表性真菌感染。口服溶液剂具有较高得生物利用度,可有效用于深部真菌感染得预防。静脉注射液对于不能接受口服药物治疗并需持续高血药浓度得重症患者就是惟一可选得方式。用于治疗深部真菌感染时主要就是针对曲霉菌或酵母菌感染,也可用于对氟康唑耐药或两性霉素B 难治性患
题目伊曲康唑酯质体的药效学研究 真菌感染可分为浅表感染和深部感染。前者主要由表皮癣菌、发癣菌和小孢霉菌等引起的头癣、足癣、指(趾)癣及体癣等;后者主要由真菌引起的深部组织和脏器官感染,如肺、胃肠道、泌尿道等感染,严重者可引起心膜炎、脑膜炎和败血症等。深部真菌感染可分为两大类: ①由致病性真菌所致的组织胞浆菌病、球孢子菌病、类球孢子菌病、芽生菌病、足分支菌病、着色霉菌病、孢子丝菌病等,多呈地区性流行。②条件致病性真菌所致的念珠菌病、曲菌病、隐球菌病、毛霉菌病、放线菌病、奴卡菌病等。两类深部真菌感染治疗应用的药物基本相同。深部真菌感染多为念珠菌(70% ～80% )和隐球菌所传播,侵犯脏器官和血液系统。其发病率虽较浅表感染低,但危害性大、死亡率高。近年来,随着广谱抗菌药、抗肿瘤药、糖皮质激素、免疫抑制剂、导管插管、镜检查的广泛应用以及心脏、器官移植等深部大手术的广泛开展,条件致病性深部真菌感染的发生率日益增多。但传统的抗真菌药物两性霉素B、制霉菌素和灰黄霉素等因疗效差或毒性大,已无法满足临床治疗需要。迫使人们不得不加强对抗真菌药物的研究和开发。故抗真菌药现已成为国外研制的热点并有了长足的发展,尤其唑类成为抗真菌药开发研究的热点。 唑类( azole)抗真菌药分为：（1）咪唑类:包括克霉唑、咪康唑、益康唑、酮康唑、塞他康唑、奈替康唑、拉诺康唑、氟咪唑;（2）三唑类:氟康唑、伊曲康唑、特康唑、伏立康唑、泊沙康唑、拉夫康唑。三唑类抗真菌药对人体细胞色素P450的亲和力低,对肝药物代谢酶影响小,与其他药物相互作用较咪唑类少、半衰期长、药动学特性好、抗真菌作用强、毒性低,已逐渐取代咪唑类,是目前国外开发研究的热点。 近20 年来,随着临床上广谱抗生素、肾上腺皮质激素、免疫抑制剂、抗肿瘤药物的大量应用,艾滋病的流行和器官移植术的开展,深部真菌感染的发病率、死亡率正在逐年增加。一项研究表明,1988～1989 年,念珠菌菌血症发生率较1976～1979 年增加20 倍[3],血癌病人真菌感染率达20 %～40 % ,死亡率大于70 %[4]。艾滋病病人,真菌感染发生率30 %。[5]如何选择高效、低毒、广谱的抗真菌药物是临床急需解决的问题。 目前,国际上新型抗真菌药物的研究和开发主要集中在甾醇14-α-2去甲基化酶抑制剂(三唑类抗真菌药)和真菌细胞壁抑制剂(环肽类抗真菌药)两大领域。在三唑类抗真菌药物的研制中,主要是对氟康唑和伊曲康唑进行大量的结构修饰研究,合成了数万计的三唑类新化合物,从中筛选出多个广谱、高效、低毒的药物进入临床研究。其中,伏立康唑已被美国FDA批准用于临床,其他进入临床和临床前研究的三唑类抗真菌药还有普沙康唑和拉夫康唑等。[1] 以氟康唑和伊曲康唑为代表的第三代抗真菌药物是目前临床上治疗肺部真菌感染的首选药物。[2]遇到耐氟康唑的耐药假丝酵母菌时，可选用伊曲康唑。该药对假丝酵母菌属及酵母菌、霉菌、皮肤癣菌和曲霉菌、隐球菌、孢子丝菌、组织胞浆菌、芽生菌等致病性真菌具有活性，抗菌谱比氟康唑更广，除毛霉菌外，目前对其他真菌感染的有效率在80%以上，不良反应低于氟康唑。血浆蛋白结合率为99.8%，主要在肝脏代谢并对肝脏有损害。常用剂型有胶囊剂、口服溶液和注射液。胶囊剂主要用于治疗浅表性真菌感染。口服溶液剂具有较高的生物利用度，可有效用于深部真菌感染的预防。静脉注射液对于不能接受口服药物治疗并需持续高血药浓度的重症患者是惟一可选的方式。用于治疗深部真菌感染时主要
营业员晋级考试复习题库 一、单选 1、力平之的化学名是（ A ） A.非诺贝特片 B.格列齐特片 C.二甲双胍肠溶片 D.格林吡嗪片 2、心痛定的化学名称是（B ) A.单硝酸异山犁酯 B.硝苯地平 C.利血平 D.特非那定 3、立普妥的成分是( B ) A.辛伐他汀 B. 阿托伐他汀钙片 C.洛伐他汀 D. 非诺贝特片 4、络活喜的通用名是（ C ）。 A.非络地平 B. 苯磺酸左旋氨氯地平片 C. 苯磺酸氨氯地平片 D. 拉西地平片 5、牙周康的化学名称是（B ） A.人工牛黄甲硝唑 B.甲硝唑芬布芬 C甲硝唑布洛芬 D甲硝唑 6、下面哪个不是左氧氟沙星的禁忌症（ D ） A.对喹诺酮类过敏者禁用 B.孕妇及哺乳期妇女 C.18岁以下 D.70岁以上 7、苯磺酸氨氯地平属于哪类高血压用药（ A ） A.钙拮抗剂 B. 血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂 C. 血管紧张素转换酶抑制剂 8、下面不是通脉颗粒的成分（ D ）A.丹参 B.川芎 C.葛根 D.冰片 10、高血压患者用药的最佳时间（ A）A.晨起 B中午 C下午 D晚上 11、活动期间，ＤＭ单应做到（ C ）。Ａ、顾客索要Ｂ、消费领取Ｃ、免费发放 12、到店商品有单无货时应如何处理（ B ） A、不用处理 B、上报店长 C、直接上报运营部 D、待下次配送员到店再反馈。 13、门店经营宣传口号是（ C ） A、永新大药房，为您节约每一分钱 B、永新大药房，值得信赖 C、永新大药房，健康好邻居 D、永新大药房，您身边的药房 16、员工本人提出离职或员工所在部门提出终止劳动关系申请，由员工本人填写《员工离职申请单》，经门店店长审核，公司批准后交人力资源部门备案。试用期员工应提前（A）天提出书面离职申请，正式员工应提前（B）天提出书面申请，管理人员提前45天提出申请 A.15 B.30 C.45 D.60 17、永新大药房会员服务热线为（B） A、85850801 B、85850802 C、85850803 D、85850805 18、永新大药房公众微信有（D） A、微信公众平台服务号 B、微信公众平台定阅号 C、永新大药房微信 D、以上三者均有 19、永新大药房微信公众平台定阅号微信号（A） A、yxdyf85850815 B、yxdyf85850802 C、jlyxdyf85850815 D、以上都不是
伊曲康唑脂质体体外抗真菌作用研究 魏华1，刘艳1，董迪1，宋笑丹2，吴琳华1* (1. 哈尔滨医科大学附属第二医院药学部；黑龙江省高校重点实验室，哈尔滨 150086；2. 哈 尔滨医科大学附属第一医院药学部，哈尔滨 150001) 摘要目的研究伊曲康唑脂质体体外抗深部真菌作用。方法参照美国临床实验室标准化协会(CLSI，曾经名为NCCLS)推荐的M27-A2方案微量液基稀释法，测定伊曲康唑脂质体、伊曲康唑注射液的最小抑菌浓度(MIC)和最小杀菌浓度(MFC)，采用平皿菌落计数法绘制杀菌曲线。结果伊曲康唑脂质体与伊曲康唑注射液相比，对56株受试菌株的MIC、MFC 和杀菌曲线相似。结论伊曲康唑脂质体保持了与市售伊曲康唑注射液相似的体外抑菌、杀菌活性，具有良好的体外抗真菌作用。 关键词伊曲康唑；脂质体；最小抑菌浓度(MIC)；最小杀菌浓度(MFC)；杀菌曲线In Vitro Antifungal Activity of Itraconazole Liposome WEI Hua1，DONG Di1，SONG Xiao-dan2，WU Lin-hua1* (1. Department of Pharmacy, the Second Affiliated Hospital of Harbin Medical University, Key Laboratory of College in Heilongjiang Province, Harbin 150086, China; 2. Department of Pharmacy, the First Affiliated Hospital of Harbin Medical University, Harbin 150001, China) ABSTRACT：OBJECTIVE To study the antifungal activity of Itraconazole Liposome in vitro. METHODS According to the reference M27-A2 broth microdilution method recommended by the clinical and laboratory standards institute (CLSI; formerly NCCLS) subcommittee, assay the minimal inhibitory concentration (MIC) and the minimal fungicidal concentration (MFC) of Itraconazole Liposome and Itraconazole Injection, killing curve was drown by calculating the colony number . RESULTS MIC, MFC and killing curve of Itraconazole Liposome against 56 fungi were similar to those of Itraconazole Injection in experiments. CONCLUSION Itraconazole Liposome retained similar antifungal activity as Itraconazole Injection. Itraconazole Liposome has significant action in inhibiting fungi and fungicidal effect and excellent antifungal activity in vitro study experiments. KEY WORDS：itraconazole；liposomes ;the minimal inhibitory concentration (MIC) ;the minimal fungicidal concentration (MFC) ;killing curve 作者简介：魏华，女，硕士研究生 * 通讯作者：吴琳华，女，博士，教授，硕士生导师Email：wulinhua1985@https://www.doczj.com/doc/f63512969.html, 所属专业：药剂学
伊曲康唑胶囊 【药品名称】 通用名：伊曲康唑胶囊 英文名：Itraconazole Capsules 汉语拼音：Yiqukangzuo Jiaonang 本品主要成分为伊曲康唑，其化学名称为顺-4-[4-[4-[4-[[2-(2，4-二氯苯基)-2-(1H-1,2,4-三氮唑基-1-甲基)-1,3-二氧环戊基-4-]-甲氧基]苯基]-1-哌嗪基]-苯基]-2,4-二氢-2-(-1-甲基丙基)-3H-1。 其结构式为： 【性状】 本品为胶囊剂，内容物为类白色或淡黄色丸状颗粒。 【药理毒理】 【药代动力学】 餐后立即服用本品，生物利用度最高。口服本品200mg后4.6±1.3小时血药浓度达峰值，其血药浓度为0.32±0.16μg/ml。本品血浆蛋白结合率为99.8%，全血浓度为血浆浓度的60%，在肺、肾脏、肝脏、骨骼、胃、脾脏和肌肉中的药物浓度比相应的血浆浓度高2～3倍。在富含角蛋白的组织中，尤其是皮肤中的浓度比血浆浓度高4倍，而药物清除与表皮再生过程有关。连续用药4周后停药，7日后已测不到药物的血药浓度，但皮肤中药物仍可保持治疗浓度达2～4周。开始治疗一周后，在甲角质中就可以测到伊曲康唑，3个月疗程结束后，其药物浓度仍至少存在6个月时间。本品存在于皮脂中，汗液中也少量存在。伊曲康唑同时也集中的分布在易于受到真菌感染的部位。在阴道组织中治疗浓度持续的时间是：200mg一日一次治疗3日，可持续2天；200mg一日2次治疗1日，则可持续3天。本品主要在肝脏中代谢，产生大量代谢产物。其中之一是羟基化伊曲康唑，体外研究发现其抗真菌活性与本品相似，生物分析法测得抗真菌药物水平约为高压液相色谱分析本品水平的3倍。本品血浆中清除呈双相性，终末半衰期为23.8±4.7小时。经粪排泄的原型药约为所用剂量的3～18%，经肾排泄的原型药则低于所用药剂量的0.03%，大约35%以代谢物形式在一周内随尿液排泄。
伊曲康唑口服液(斯皮仁诺)的说明书 人体内存在的毒素比较多，内火也分为很多种，在调理自身的同时一定不要忘了做到先检查在治疗，绝不能盲目用药。清热气主要分为清热泻火、清热燥湿、清热凉血、清热解毒、清虚热等等。对于药物清热解毒，我们极力为您推荐一种名为伊曲康唑口服液(斯皮仁诺)的药物，该药物对于清热解毒具有非常好的疗效。 【药品名称】 通用名称：伊曲康唑口服液 商品名称：伊曲康唑口服液(斯皮仁诺) 英文名称：ItraconazoleGranules 拼音全码：YiQuKangZuoKouFuYe(SiPiRenNuo) 【主要成份】伊曲康唑。化学名：（±）-顺-4-[4-[4-[4-[2-(2，4-二氯苯基)-2-(1H-1,2,4-三氮唑基-1-甲基)-1,3-二氧环戊基-4-基]甲氧基]苯基]-1-哌嗪基]苯基]-2,4-二氢-2-(-1-甲基丙
基)-3H-1,2,4-三氮唑-3-酮。 【成份】 分子式：C13H12F2N6O 分子量：306.28 【性状】本品为黄色或淡黄色带粘稠性的澄明液体带有樱桃香味。 【适应症/功能主治】治疗HIV 阳性或免疫系统损害患者的口腔和/ 或食道念珠菌病。对血液系统肿瘤、骨髓移植患者和预期发生中性粒细胞减少症的患者，可预防深部真菌感染的发生。 【规格型号】150mg:1.5g 【用法用量】为达到最佳吸收，本品不应与食物同服。服药后至少1小时内不要进食。治疗口腔和/ 或食道念珠菌病:每日口服200 mg(2量杯或20ml)，分1－2次服用，连服1周。服药1周后若无效，则应再连续服用1周。治疗对氟康唑耐药的口腔和/或食道念珠菌病每日2次，每次口服100－200mg(1－2量杯或
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抗感染药物使用强度计算的有关问题 一、DDD产生的背景 20世纪60年代，WHO的研究人员在对欧洲国家的药物利用研究中发现，由于缺少统一的分类系统和计量单位，不同人群的药物利用存在很大的差异。在1969年，WHO药物利用评价挪威中心修改欧洲药品市场研究协会的分类系统，提出了解剖学治疗学化学分类(Anatomical Therapeutic Chemical Classification，ATC分类)。在此基础上，确定了将限定日剂量（defined daily dose，DDD）作为用药频度分析的单位。1982年WHO在奥斯陆的挪威医学中心成立了药物统计方法学合作中心，以促进DDD的广泛应用。1996年，WHO把DDD 作为药物利用研究中药物用量的国际标准。 二、DDD的制定标准 限定日剂量(Defined Daily Dose，DDD)是指当一种药物用于它的主要适应症时，假定的成人每天平均维持治疗剂量。它是在参考了不同国家的每天维持治疗剂量后得出的平均剂量，参照体重是70公斤，即使是特定的儿童剂型也是按照成人剂量来计算的。DDD是一种测量单位，是标准化药物用量的工具，并非每天推荐剂量或每天处方剂量(Prescribed Daily Dose，PDD)。DDD只分配给有ATC编码的药物，随着编码的改变，DDD也会随之改变。如甲硝唑在系统性抗厌氧菌感染时ATC编码为J01XD01，DDD为 1.5g，抗寄生虫时ATC编码为P01AB01，DDD为2g，在妇科局部应用时ATC编码为G01AF01，DDD为0.5g。 DDD值的确定方法 1. 成分单一的药品的DDD值确定原则 确定的该药主要适应症（对应在ATC代码上）成人日均维持剂量，当剂量需要根据体重来计算时，DDD值对应的是70kg体重的换算值；DDD值没有儿童值，即使计算的药物实际是用于儿童的剂型（如阿莫西林干混悬）时，DDD值也是使用成人的值1.0g。 DDD体现的是维持剂量而不是初始计量。如果说明书中队药物维持剂量的描述比较模糊，则应根据大多数情况下的质量剂量来确定DDD值，如果说明书规定“在患者能耐受的情况下，逐渐增加剂量至最大剂量”，应将该大剂量作为DDD值；而规定是“初始计量不能起效后应考虑增加剂量”的，则应将初始计量定为DDD值。 通常指治疗剂量，如果药物主要用于预防目的（如抗疟药），DDD为预防剂量； 根据药物的纯品计算DDD值，不提供不同盐类制剂的DDD值，如青霉素G钠与青霉素G钾的DDD相同。 考虑到前提药物没有单独的ATC代码，因此也不赋予单位的DDD值； 一个药物可能有多种给药途径，当不同给药途径的生物利用度差异较小时，DDD值相同，如氟康唑胶囊与注射液的DDD值均为0.2g；当不同给药途径的生物利用度差异较大时，会有不同的DDD值，如奥硝唑胶囊与注射液的DDD值分别为1.5g和1.0g。 如果不同给药途径的适应证不同时，也可能有不同的DDD值；对于某种给药途径实际应用非常少，也可能就不再单独指定了，而只使用同一个DDD值。 肠外给药的不同途径（如静脉和肌注）产品具有相同的DDD值。 2. 由于相同药物在不同国家的给药剂量不尽相同，在制定DDD值时需要权衡各方的常用剂量。 由于DDD值可能是两个或多个常用剂量的平均值，因此数值与常见的处方剂量常常不同。 3. 复方制剂DDD值的表示法
氟康唑与伊曲康唑治疗口腔白色念珠菌病疗效比较 山东省青岛卫生学校张波 摘要 目的比较氟康唑与伊曲康唑对口腔白色念珠菌病的治疗效果，为临床该病治疗用药选择提供指导 方法共73例病人随机分为两组，分别用氟康唑与伊曲康唑进行治疗，观其疗效。 结果在本研究中氟康唑组白色念珠病患者总有效率75%, 伊曲康唑组白色念珠病患者总有效率总有效率64.86%，统计学显示二者疗效无显著差异。 结论氟康唑与伊曲康唑治疗口腔白色念珠菌病疗效相近，可根据不良反应、病人耐药性等具体情况选择用药 关键词氟康唑,伊曲康唑,口腔白色念珠菌病 临床上念珠菌属感染随广谱抗生素和免疫抑制剂等的广泛应用日益增多，成为口腔粘膜常见病之一。口腔感染以白色念珠菌最常见。除婴幼儿易发生急性感染，大多数患者为慢性感染，有口腔粘膜红斑、口干不适等表现，病情反复，不易彻底治愈，令患者痛苦和烦恼。氟康唑与伊曲康唑是目前常用的治疗白色念珠菌病的药物，本文现就两者疗效进行比较分析如下： 一、治疗病例的选择 共选我院粘膜科门诊病例73例，有口腔念珠菌病临床表现、病损区涂片培养白色念珠菌阳性，无肝、肾功能受损。随机分为氟康唑与伊曲康唑两组进行治疗。氟康唑组36例，男9例，女27例，年龄15一72岁，平均56. 1岁; 伊曲康唑组:37例.男12例.女25例，年龄17--81岁，平均58.6岁。 二、治疗方法 1. 去除口腔局部致病因素：戒烟、注意义齿卫生，3%-5%苏打水浸泡义齿，更换、修改不良义齿(尤义齿白色念珠菌阳性时)。尽可能停用抗生素。 2.积极治疗全身性疾病，如扁平苔鲜、白斑、盘状红斑狼疮等。 3.给药方式 氟康唑组与伊曲康唑组分别服用胶囊和伊曲康唑胶囊，每次100 mg，每日1次，午餐后服，均共5天 三、疗效标准 痊愈：病损发红区或白色绒膜完全消失。萎缩的舌背乳头恢复。自觉症状完全消失。白色念珠菌检查阴性。 显效：病损发红区或白色绒膜大部分消失。自觉症状减轻。白色念珠菌转阴或可疑阳性。 有效：病损区缩小，症状减轻.白色念珠菌检查转阴或可疑阳性。 无效：病损及症状无变化，白色念珠菌检查阳性。 以上治愈和显效统计为总有效例数。 四、结果 4.1治疗结果 组别n 痊愈显效有效无效总有效率 氟康唑组36 11 16 8 1 75% 伊曲康唑组37 9 15 13 0 64.86% 注：χ2=2.39 p>0.05 氟康唑和伊曲康唑疗效无显著差异