题目伊曲康唑酯质体的药效学研究
真菌感染可分为浅表感染和深部感染。前者主要由表皮癣菌、发癣菌和小孢霉菌等引起的头癣、足癣、指(趾)癣及体癣等;后者主要由真菌引起的深部组织和脏器官感染,如肺、胃肠道、泌尿道等感染,严重者可引起心膜炎、脑膜炎和败血症等。深部真菌感染可分为两大类: ①由致病性真菌所致的组织胞浆菌病、球孢子菌病、类球孢子菌病、芽生菌病、足分支菌病、着色霉菌病、孢子丝菌病等,多呈地区性流行。②条件致病性真菌所致的念珠菌病、曲菌病、隐球菌病、毛霉菌病、放线菌病、奴卡菌病等。两类深部真菌感染治疗应用的药物基本相同。深部真菌感染多为念珠菌(70% ～80% )和隐球菌所传播,侵犯脏器官和血液系统。其发病率虽较浅表感染低,但危害性大、死亡率高。近年来,随着广谱抗菌药、抗肿瘤药、糖皮质激素、免疫抑制剂、导管插管、镜检查的广泛应用以及心脏、器官移植等深部大手术的广泛开展,条件致病性深部真菌感染的发生率日益增多。但传统的抗真菌药物两性霉素B、制霉菌素和灰黄霉素等因疗效差或毒性大,已无法满足临床治疗需要。迫使人们不得不加强对抗真菌药物的研究和开发。故抗真菌药现已成为国外研制的热点并有了长足的发展,尤其唑类成为抗真菌药开发研究的热点。
唑类( azole)抗真菌药分为：（1）咪唑类:包括克霉唑、咪康唑、益康唑、酮康唑、塞他康唑、奈替康唑、拉诺康唑、氟咪唑;（2）三唑类:氟康唑、伊曲康唑、特康唑、伏立康唑、泊沙康唑、拉夫康唑。三唑类抗真菌药对人体细胞色素P450的亲和力低,对肝药物代酶影响小,与其他药物相互作用较咪唑类少、半衰期长、药动学特性好、抗真菌作用强、毒性低,已逐渐取代咪唑类,是目前国外开发研究的热点。
近20 年来,随着临床上广谱抗生素、肾上腺皮质激素、免疫抑制剂、抗肿瘤药物的大量应用,艾滋病的流行和器官移植术的开展,深部真菌感染的发病率、死亡率正在逐年增加。一项研究表明,1988～1989 年,念珠菌菌血症发生率较1976～1979 年增加20 倍[3],血癌病人真菌感染率达20 %～40 % ,死亡率大于70 %[4]。艾滋病病人,真菌感染发生率30 %。[5]如何选择高效、低毒、广谱的抗真菌药物是临床急需解决的问题。
目前,国际上新型抗真菌药物的研究和开发主要集中在甾醇14-α-2去甲基化酶抑制剂(三唑类抗真菌药)和真菌细胞壁抑制剂(环肽类抗真菌药)两大领域。在三唑类抗真菌药物的研制中,主要是对氟康唑和伊曲康唑进行大量的结构修饰研究,合成了数万计的三唑类新化合物,从中筛选出多个广谱、高效、低毒的药物进入临床研究。其中,伏立康唑已被美国FDA批准用于临床,其他进入临床和临床前研究的三唑类抗真菌药还有普沙康唑和拉夫康唑等。[1]
以氟康唑和伊曲康唑为代表的第三代抗真菌药物是目前临床上治疗肺部真菌感染的首选药物。[2]遇到耐氟康唑的耐药假丝酵母菌时，可选用伊曲康唑。该药对假丝酵母菌属及酵母菌、霉菌、皮肤癣菌和曲霉菌、隐球菌、孢子丝菌、组织胞浆菌、芽生菌等致病性真菌具有活性，抗菌谱比氟康唑更广，除毛霉菌外，目前对其他真菌感染的有效率在80%以上，不良反应低于氟康唑。血浆蛋白结合率为99.8%，主要在肝脏代并对肝脏有损害。常用剂型有胶囊剂、口服溶液和注射液。胶囊剂主要用于治疗浅表性真菌感染。口服溶液剂具有较高的生物利用度，可有效用于深部真菌感染的预防。静脉注射液对于不能接受口服药物治疗并需持续高血药浓度的重症患者是惟一可选的方式。用于治疗深部真菌感染时主要是针
对曲霉菌或酵母菌感染，也可用于对氟康唑耐药或两性霉素B 难治性患者的预防和治疗。通常采用先静脉连续给药10 天左右，达到稳态目标血药浓度后改用口服溶液维持血药浓度，以达到安全、有效、经济的治疗效果。此治疗方案除胃肠不良反应外，很少发生与伊曲康唑注射液相关的不良事件。伊曲康唑耐受性良好，最常见的不良反应为胃肠道反应。头痛、头晕、皮肤瘙痒和过敏性皮炎少见。有关研究结果显示，接受伊曲康唑注射液治疗的患者多数于14 天后临床症状得到改善，综合疗效半数以上达到有效，但真菌清除率较低。国外推荐的治疗肺部真菌感染剂量：初始剂量为200mg，bid，连续使用2 天；维持剂量为200 mg，qd，共5 天，以后可改为口服溶液剂200 mg， qd，疗程为1 ～3 个月，个别情况下疗程可延长到6 个月。
图1 伊曲康唑结构图
伊曲康唑( itraconazole)是1988年投放市场的新一代口服三唑类抗真菌药,伊曲康唑是芳基乙基三氮唑环戊缩酮类化合物, 属于长侧链三唑类, 其环戊缩酮氧次甲基侧链上一般为4个芳环其化学结构式如（图1）。既可抗真菌,又可抗细菌和某些原虫,对念珠菌、曲霉菌、隐球菌、组织胞浆菌、芽生菌有高效。口服吸收快,并有较高的组织亲和力,特别是肝和皮肤的浓度超过血药浓度,半衰期较长,17～24 h 。常规口服剂量200～400 mg/ d。其抗真菌活性比酮康唑高5～100 倍[6]。易在脑膜聚积,但不易透过血脑屏障,可用来治疗隐球菌脑膜炎,球孢子菌脑膜炎,但并不作为隐球菌脑膜炎首选药。经临床使用证明, 伊曲康唑100 mg/ d 对皮肤真菌病为最适剂量,在治疗皮肤癣病中可达> 80 %的临床和真菌学治愈或明显好转。Ganer 等用伊曲康唑治疗24 例深部真菌病,包括肺型球孢子菌病、组织胞浆菌病、曲霉菌病、孢子丝菌病等,2/ 3 病例其他药物治疗失败或复发,而用伊曲康唑治疗后获显著疗效[7]。副作用有轻度头痛,胃肠道症状,脱发等,总的发生率为2.8 %。
伊曲康唑作为亲脂类三唑类抗真菌药,其作用机制同氟康唑。主要是通过抑制细胞色素P450 的活性, 干扰真菌细胞中麦角固醇的生物合成, 使真菌细胞膜缺损, 增加膜通透性, 从而抑制真菌生长或使真菌死亡。而三唑类伊曲康唑对人体细胞色素P450 亲和力较低, 对真菌细胞色素P450 保持高亲和力[11]，因此毒性较小, 抗菌活性高[12]。
伊曲康唑具有较酮康唑和氟康唑更广的抗菌谱, 是第一个对曲霉有良好作用的唑类药, 它对念珠菌、隐球菌、曲霉、组织胞浆菌、皮炎芽生菌、球孢子菌、副球孢子菌、孢子丝菌等引起的感染均有良好疗效, 有效率可达80% 以上, 是近数十年来抗真菌感染治疗的一个很大进展。伊曲康唑与蛋白高度结合(9918% ) ; 能在大多数组织和体液中达到有效治疗浓度; 水性体液中药物浓度很低; 几乎不能渗透到脑脊液中; 在肝脏中被较广泛地代; 排泄到粪便和尿液中; 片剂稳态半衰期大约为64h, 口服液和注射剂的半衰期分别为37～ 40h 和35h[13];与两性霉素B 对照研究证实, 两药的有效率相等。但当曲霉病急性发作时, 还需先用两性霉素B, 然后改用伊曲康唑维持治疗, 非急性曲霉病可开始即用伊曲康唑。它为不危及生命的组织胞浆菌病和芽生菌病等的首选药, 对轻、中度的组织胞浆菌病可作为长期支持疗法的辅助治疗。对中性粒细胞缺乏患者曲霉病的预防和治疗有效, 可用于艾滋病患者隐球菌病的初治和长期维持治疗。由于它不易通过血2脑脊屏障, 因此治疗脑曲霉引起的感染必须使用大剂量才能取得良好的效果。
伊曲康唑不良反应明显较酮康唑低, 患者易耐受, 不良反应为厌食、恶心、腹痛、便秘等消化道反应和头痛、头晕、瘙痒等。长期治疗的患者中有70% 发生血清转酶升高, 但停药后多能恢复。[14]
近20 多年来, 随着大量广谱抗生素的应用、骨髓和脏器的移植、皮质激素及免疫抑制剂的应用、艾滋病发病率的增加、各种导管的介入和真菌检测技术的提高, 念珠菌血症和系统性曲霉感染逐渐增多。协和医院报道在四个不同年代败血症血培养的结果显示, 1994～ 1995 年真菌发生率为811%; 2000 年为617%。
20 年149 例真菌感染的分析显示, 真菌感染呈逐年上升的趋势。临床上已有耐氟康唑的念珠菌和耐两性霉素B 的曲霉存在。因此需要新的抗真菌药物。
目前即将推出和已上市的新药有: 多烯类的制霉菌素脂质体、两性霉素B 脂质体剂型AmB isome、两性霉素B 脂质体复合物A belect、两性霉素B 胶样分散体Ampho tec、伊曲康唑口服液和注射剂、伏立康唑注射剂和口服片剂以及卡泊芬净注射剂。[14]伊曲康唑对念珠菌属、曲霉菌属及皮肤真菌具有广谱抗真菌活性,它在角化的组织如毛发及指甲中蓄积,广泛用于浅表真菌感染治疗。伊曲康唑经口服吸收并在全身真菌感染常见部位的器官(如脾和肺) 中积蓄,因此可用于各种全身真菌感染的治疗和预防,需要较高的稳定血药浓度[9]。国外开发了
口服溶液剂和静脉注射剂,提高了吸收度和生物利用度,使其能更广泛地治疗全身性真菌感染。[10]而关于伊曲康唑脂质体的研究，至今尚未见报道。
脂质体(Liposome) 是1965 年由Bangham 首次发现的[18]。它是一种人工制备的类脂质小球体, 由一个或多个酷似细胞膜的类脂双分子层包裹着水相介质组成。构成双分子层的类脂其亲水性的首基部分形成膜的外表面, 而亲脂性的尾端部分处于膜的中间, 膜壁厚度约为5～ 7 nm , 而囊的直径一般在25～ 500 nm 之间, 如图2所示。脂质体的这种结构使其能够携带各种亲水的、疏水的和两亲的物质: 它们被包入脂质体部水相、插入类脂双分子层或吸附连结在脂质体的表面。[19]
图2 脂质体的结构
脂质体的组成成分主要是天然形成的磷酸类脂,如磷脂酰胆碱(PC) 和磷脂酰乙醇胺(PE) 或者包括硬脂胺、磷脂酸(PA )、二酰基磷酸(DCP) 等的胆固醇及其它两亲性分子的混合物[20]。根据形状和结构的不同, 脂质体一般可分为多层脂质体(MLV )、小单层脂质体(SUV ) 和大单层脂质体(LUV ) , 各种类型脂质体的性能因结构不同而异[21]。
脂质体形成原理如图3所示,加入到磷脂和胆固醇的有机溶剂的水溶液在超声作用下分散为小水滴. 磷脂、胆固醇吸附在水滴表面形成一层单分子膜,从而生成油包水(W/O) 微乳液. 将微乳液转移到缓冲水溶液上后,有机溶剂中多余的磷脂、胆固醇在与缓冲液的油水界面迅速生成一层单分子膜,在离心作用下,油相中的小水滴穿过油水界面的单分子膜并被其包围,在水相中形成脂质体。[24]
图3 脂质体形成的原理
脂质体载体的功能与特点脂质体作为单层或多层磷脂双分子层组成的封闭环状囊结构, 由磷脂或磷脂和胆固醇组成。脂质体类似于细胞结构, 具有生物膜的特性和功能, 具有器官或组织的网状皮系统的趋向性。它可以包裹水溶性和脂溶性两种类型的药物, 是一种具有多功能的定向药物载体。脂质体进入体可被巨噬细胞作为外界异物吞噬, 具有靶向性和淋巴定向性, 并具有缓释性。将药物包封于脂质体中, 可减少肾排泄和代, 使药物在血液中缓慢释放从而延长药物的体的滞留时间。由于脂质体是类似生物膜结构的泡囊, 对正常细胞、组织无损害和抑制作用, 具有细胞亲和性和组织相容性, 并可长时间吸附于靶细胞周围, 使药物能充分向靶细胞和靶细胞渗透。脂质体也可通过融合进入细胞, 经溶酶体消化释放药物。
脂质体是目前在体外实验中能够将各种物质引入细胞的最有效的载体, 已有数百种不同的物质可被包于脂质体中, 其中包括酶、糖脂、免疫球蛋白、单克隆抗体、药物(尤其是抗肿瘤、抗关节炎、抗感染、抗寄生虫和抗真菌药物)、抗原、生物调节剂(如淋巴因子和胞壁双肽)、螯合剂、标记物、抗生素、离子、疫苗和染色体。脂质体的免疫佐剂活性已得到证实。脂质体还具备下列优点:①在宿主体可以生物降解; ②无毒性, 甚至可能降低抗原的毒性(如霍乱毒素) ; ③本身无免疫原性或免疫原性极低, 而不会导致宿主变态反应与自身免疫;④无局部注射反应并可供静脉注射; ⑤原料易于获得。目前已经发现脂质体对一系列物质具有免疫增强作用, 如血清蛋白、酶、合成多肽、类脂、脂多糖、寡糖、单糖、二硝基苯(DNP) 等, 并成功地用脂质体增强了许多病原微生物、寄生虫及肿瘤抗原的免疫原性。由于脂质体在提高药物对靶器官的选择性、降低毒性、提高治疗指数等方面表现出诸多优点, 因此脂质体作为一种定向给药工具已越来越引起人们的重视。
世界上上市的第一个静脉用脂质体是1990 年上市［22］，由维斯塔公司开发的两性B 脂质体A m bisom e,适应症是化疗由爱滋病感染后机体免疫力下降而引起的散播性霉菌感染。脂质体作为新型药物载体，当药物被包封后，可降低药物毒性，减少药物用量，进行靶向给药，提高药物疗效。脂质体在临床上主要有如下用途[23]：
1 抗肿瘤药物的载体：脂质体作为抗癌药物载体，具有能增加与癌细胞的亲和力、克服耐药性、增加癌细胞对药物的摄取量、减少用药剂量、提高疗效、减少毒副作用的特点。许多药物如阿霉素、放线菌素D 、丝裂霉素、氨甲喋呤、博来霉素、顺铂等都已用脂质体包裹，用于临床。
2 激素类药物的载体：抗炎甾醇类激素包入脂质体后具有很大的优越性，浓集于炎症部位便于被吞噬细胞吞噬，避免游离药物与血浆蛋白作用，一旦到达炎症部位就可以吞、融合后释药，在较低剂量下便能发挥疗效，从而减少甾醇类激素因剂量过高引起的并发症和副作用。将脂质体作为胰岛素载体，以期提高生物利用度和病人的顺应性，并可抵抗胰蛋白酶对胰岛素的降解。但目前仍存在包封率低和药物在胃肠道失活问题。
3 抗寄生虫药的载体：和什曼原虫和疟原虫进入人体后是寄生于网状皮系统。用脂质体包裹五价锑，治疗实验性利什曼原虫安全而有效，其治疗剂量大大减少。Das 利用巨噬细胞表面存在的岩藻糖———果糖受体的特点，合成了含岩藻糖的脂质体并包裹锑的化合物，治疗感染了30d 利什曼原虫的仓鼠；结果表明脂质体包裹的药物作用得到了加强(抑制率55% )，含岩藻糖脂质体的作用更明显(抑制率72% )，而不用脂质体的药物的抑制率仅为26% 。
4 多肽及酶类药物的载体：多肽、酶类药物都是生物大分子，其共同特点是在生物体不稳定，易于被蛋白水解酶降解，因而在生物体的半衰期较短，而且绝大部分不利于口服给药。如用脂质体包裹超氧化物歧化酶(SOD )后，在生物体的半衰期明显提高，而且脂质体能增加细胞对SO D 的摄取能力，从而能更好地保护细胞免受自由基损伤。又如皮下注射游离白介素-2(IL-2)的半衰期仅为6m in，而脂质体包裹的IL-2 为68m in，且脂质体包裹的IL2 体分布和药物代动力学发生很大改变。再如胰岛素口服后由于胃中酶和酸的破坏作用，生物利用度低，而用脂质体包裹后，可克服这些缺点，口服后动物血糖下降明显。
5 透皮给药的载体：脂质体以其良好的生物相容性和促进药物透皮吸收特性作为经皮给药载体已成为一个研究热点。脂质体中脂质的组成对药物的渗透有一定的影响。由极性接近皮肤的神经酰胺、胆固醇、脂肪酸和胆固醇硫酸酯等组成的所谓角质脂质体，可使药物有较大的皮肤透过性和稳定性，这是由于与角质层有相同的脂质，易互相融合所致。脂质体脂质的流动性也影响药物透皮渗透性。固态脂质体与皮肤的结合少于液态脂质体，液态脂质体能增加角质层脂质的流动性，而固态脂质体却降低角质层脂质的流动性，固而液态脂质体促进透皮的效果优于固态脂质体。
6 脂质体用于免疫诊断：具有荧光性的物质(如羧基荧光素)或酶活性物质(如碱性磷酸酶)包裹于脂质体中，再在脂质体上连接特异抗体，当脂质体上抗体与特异性抗原结合后，脂质体破裂，释放出荧光素，测其荧光强度，即可求出抗原含量。碱性磷酸酶(A P)包入免疫脂质体，而酶底物在脂质体外，当免疫脂质体与抗原结合后，脂质体膜通透性改变释放出A P，A P 与底物反应而显色，该法可用于定性或定量分析，操作快速而简便，已用该方法进行了红斑狼疮、梅毒、乙型肝炎、单核白细胞增多症等的诊断及C 反应蛋白、免疫球蛋白、激素等药物检测。
7 基因治疗的D A N 载体：脂质体作为一种可供选择的基因载体具有无毒、无免疫原性、可生物降解的特点，可保护质粒D A N 不被核酸酶降解，能将目的基因
D N A 特异传递到靶细胞中。
8 其他：脂质体还作为疫苗、解毒剂ED TA 、ED PA 、抗菌药、抗真菌药等的载
体。
在偶联剂的作用下，将天然或修饰的抗体分子偶联到含有适当功能基因的脂质体上，形成免疫脂质体。免疫脂质体作为药物载体是近年来的一项研究新课题，是涉及基础理论较多的—项新技术。免疫脂质体携带药物具有靶向性强、毒副作用小、半衰期长、运载量大等优点[16]。药物一般情况下很难通过血脑屏障。脑靶向空间稳定免疫脂质体不仅使载药脂质体拥有主动脑靶向的能力，而且减少了对周边组织或器官的副作用，故对递送小分子药物入脑具有重要的意义。许多在体外有药效的化合物正是因为脑摄取量较低及具有某些外周系统毒副作用而在临床使用上受到较大限制。脑靶向给药系统的出现，使那些有治疗脑部疾病潜力的小分子药物又有了被重新评估的可能.[17]
脂质体作为一种层含有水相的封闭的圆球型双层膜,用于药物释放系统,具有两个独特的优点: 1) 可以在其水相包封水溶性药物,也可以在外层双层膜包封脂溶性药物; 2) 它和天然生物膜的生物相溶性比较好,在药物学应用中,安全性可靠. 然而,脂质体不论其组成、尺寸大小和表面所带电荷如何,它都能够在静脉给药1 h后被网状皮系统(RES) 截留[25].因此,对脂质体进行表面修饰的主要目的是: (1)延长脂质体的半衰期和提高它在血液循环中的稳定性;(2) 改变脂质体的生物学分布;(3)产生靶向效应;(4)使脂质体具有独特的性能,如使它具有对pH、温度和光等外界刺激产生敏感性。
脂质体作为药物载体可产生药物的定向作用, 比较集中作用于病变部位, 提高药物的疗效, 减小毒副作用。用脂质体作为伊曲康唑载药制成的伊曲康唑脂质体，可以提高药物的靶向性，减少给药剂量，降低毒副反应，此外还有长效作用，是一种极具发展前景的伊曲康唑新剂型。
作为一种新剂型的开发，应首先经过临床前试验，经过实验室和动物试验,证明该药物针对特定目标疾病具有生物活性,并且要评估该化合物安全性，只有通过了临床前试验后,才可以提交新药临床研究申请,以便可以将该药应用于人体试验[27]。所以对伊曲康唑脂质体作药效学研究具有极其重要的理论和现实意义。
抗菌药物作用对象不是机体,而是引起机体感染的病原微生物,其药理学研究涉及药物、病原微生物、机体三方面,病原微生物造成机体感染,药物发挥抗菌作用,机体对药物进行代,因此抗菌药物药理学研究有其独特之处。抗菌药物的临床药理学研究容主要包括药代动力学(pharmaco2kinetics ,PK) 与药效学(pharmacodynamics , PD) 。PK 研究机体对抗菌药物的吸收、分布、代与排泄规律,通过PK可了解抗菌药物在人体血循环、其他体液和组织中浓度的高低及其持续时间; PD 研究抗菌药物作用于机体发挥药理作用的过程,主要指标有最低抑菌浓度(MIC) 、最低杀菌浓度(MBC) [28]。
抗真菌药的药效学研究，主要集中在体外和动物模型[26]。
抗真菌药药效学研究
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[27] FDA 新药审批常识
[28]PK /PD 与抗菌药物的合理应用
降糖药物： 格列齐特 Gliclazide （FDA分级：C） 【主要成份】格列齐特 【药理作用】⑴药效学：第二代磺脲类降血糖药,通过刺激胰岛β细胞分泌胰岛素降低血糖水平。降低血小板的聚集和粘附力，对血管内皮产生纤溶活性，有助于防治糖尿病微血管病变，改善视网膜病变和肾功能。⑵药动学：片剂口服吸收迅速，血药浓度2～6小时达峰，清除半衰期8～10小时。经肝代谢，第二天98％通过肾清除。缓释片吸收完全，6小时内起效，6～10小时达稳态。 【适应症】单凭饮食，运动不足以控制血糖的Ⅱ型糖尿病。 【不良反应】⑴低血糖。⑵胃肠道紊乱：恶心、呕吐，上腹痛、便秘、消化不良。⑶偶有轻度、腹泻，红斑、荨麻疹，血小板减少，粒性白细胞减少，贫血、转氨酶升高等，大多数于停药后消失。 【药物相互作用】⑴禁止联用：双氯苯咪唑。⑵不推荐联合应用会增加低血糖的危险：奎尼丁、胍乙啶、水杨酸类、单胺氧化酶抑制剂、保泰松、酒精、β受体阻滞剂、氟康唑、血管紧张素转化酶抑制剂等。和其它降血糖药物会增加低血糖风险。⑶联合使用会引起血糖升高：达那唑、舒喘宁、氯丙嗪、糖皮质激素、雌激素、噻嗪类利尿剂、苯妥英钠、利福平、替可克肽、β2拟交感神经药物⑷抑制本品排泄：丙磺舒、别嘌醇。⑸延缓本品代谢：酒精、西咪替丁、雷尼替丁、氯霉素、抗凝药、咪康唑。⑹促使与血浆蛋白分离：水杨酸盐、贝特类降脂药。 【禁忌症】⑴对本品及其辅料或对其它已知磺脲类、磺胺类药物过敏者；⑵1型糖尿病，2型糖尿病伴有昏迷、酮症酸中毒，严重烧伤、感染、外伤和重大手术等应激情况。⑶孕妇及乳母。⑷严重肝肾功能不全者。⑸应用咪康唑治疗的患者。⑹卟啉症：体内会有色素积蓄。⑺白细胞减少病人。 【注意事项】⑴Ⅱ型糖尿病患者在发生感染、外伤、手术等应激情况及酮症酸中毒和非酮症高渗性糖尿病昏迷时，应改用胰岛素治疗。 ⑵与抗凝药合用时，应定期做凝血检查。⑶本品剂量过大、进食过少或剧烈运动时，应注意防止低血糖反应。⑷定期检查患者血糖、尿糖。⑸对于驾驶机动车和操纵机器者要小心因低血糖而引起的精神不集中。⑹慎用：体质虚弱、高热、恶心、呕吐、肺肾功能异常的老人、有肾上腺皮质激素或垂体前叶功能减退，尤其未经激素替代治疗者，发生严重低血糖的可能性增大。⑺儿童用药尚不明确。【给药说明】⑴从小剂量开始，按需增量。⑵餐前服效果较好，也可餐时服用。⑶漏服应尽快补服，若接近下次服药，不必补服或加倍服。 【制剂和规格】片剂：80mg；缓释片：30mg 【临床常规用量】⑴缓释片：每天早餐前服1片，控制不佳者，可逐渐增加至一日60mg、90mg或120mg。最大剂量为120mg/d。剂量的增加以间隔2～4周为佳。⑵片剂：口服，一般一日80～240mg，最大剂量一日不超过320mg，分3次服用，餐前服用。 格列吡嗪 Glipizide （FDA分级：C） 【主要成份】格列吡嗪 【药理作用】⑴药效学：本品是第二代磺酰脲类口服降糖药。能促进胰岛β细胞分泌胰岛素、增强胰岛素对靶组织的作用；亦能刺激胰岛α细胞使胰高血糖素分泌受抑制，尚有抑制肝糖原分解，促进肌肉利用和消耗葡萄糖的作用。⑵药动学：口服吸收快速完全，1～2.5小时血药浓度达峰，半衰期3～7小时。口服控释片6～12小时达峰。主要通过肝脏代谢，少量以原形从尿中和粪便中排出。 【适应症】适用于单独饮食疗法不能满意控制的轻中度2型糖尿病。 【不良反应】【药物相互作用】【禁忌症】【注意事项】参考格列齐特。。 【给药说明】⑴餐前低血糖反应较少发生。⑵控释片在每天早餐前服一片最为方便。⑶有消化道狭窄、腹泻者不宜用控释片。⑷控释片应整片吞服，不可嚼碎或掰开服用。⑸粪便中出现药片样物为正常现象，是包裹片剂的不溶性外壳。 【制剂和规格】控释片,5mg/片；缓释片,5mg/片 【临床常规用量】⑴片剂：开始剂量2.5mg，一般每日剂量5～15mg，最大剂量每日不超过20～30mg，分次餐前服用。⑵控释片：开始5mg，一日1次。以后根据每周测定血糖值或每月测得糖化血红蛋白质调整剂量。一般10～15mg，一日最大剂量20mg。 4．13二甲双胍 Metformin （FDA分级：B） 【主要成份】二甲双胍 【药理作用】⑴药效学：本品可降低2型糖尿病患者空腹及餐后高血糖。与胰岛素作用不同，本品无促进脂肪合成作用、对正常人无明显降血糖作用，对Ⅱ型糖尿病单独应用时一般不引起低血糖。⑵药动学：主要有小肠吸收，吸收半衰期为0.9～2.6小时，生物利用度为50％～60％。不与血浆蛋白结合，以原形随尿排出血浆半衰期为1.7～4.5小时，12小时内90％被清除。 【适应症】Ⅱ型糖尿病包括10岁以上少年的2型糖尿病，尤其是肥胖和伴高胰岛素血症者，本药不但有降血糖作用，还可能有减轻体重和高胰岛素血症的效果。可与磺脲类药合用效果更好。也可用于10岁以上不伴酮症或酮症酸中毒的1型糖尿病，与胰岛素注射液联合使用，可减少胰岛素用量。 【不良反应】⑴常见恶心、呕吐、腹泻、口中有金属味；有时乏力、疲倦、头晕、皮疹、乏力等。⑵少见乳酸性酸中毒。临床表现为呕吐、腹痛、过度换气、神志障碍，血液中乳酸浓度增加而不能用尿毒症、酮症酸中毒或水杨酸中毒解释。⑶可减少肠道吸收维生素B12，使血红蛋白减少，产生巨红细胞贫血，也可引起吸收不良。 【药物相互作用】⑴与胰岛素合用，降血糖作用加强。⑵本品可加强抗凝药（如华法林等）的抗凝血作用，致出血倾向。⑶西米替丁可增加本品的生物利用度，减少肾脏清除率，故应减少本品剂量。⑷树脂类药物与本品同服可减少本品在胃肠道的吸收。⑸与噻嗪类药物或其它利尿剂、糖皮质激素、吩噻嗪、甲状腺素、雌激素、口服避孕药、苯妥英、烟碱酸、拟交感神经药、钙离子通道阻滞剂和异烟肼等合用，可引起血糖升高。 【禁忌症】⑴Ⅱ型糖尿病伴有酮症酸中毒、肝及肾功能不全（血清肌酐超过1.5mg/dl）、肺功能不全、心力衰竭、急性心肌梗死、严重感染和外伤、重大手术以及临床有低血压和缺氧情况。⑵糖尿病合并严重的慢性并发症（如糖尿病肾病、糖尿病眼底病变）。⑶静脉肾盂造影或动脉造影前。⑷酗酒者、严重心、肺病患者。⑸维生素B12、叶酸和铁缺乏的患者。⑹对本品及其辅料过敏者。⑺禁用与孕妇和乳母。 【注意事项】⑴Ⅰ型糖尿病不宜单独应用本品，可与胰岛素合用。⑵与胰岛素合用治疗时，防止出现低血糖反应。⑶老年患者慎用。【给药说明】⑴对肥胖2型糖尿病人，单纯饮食控制效果不满意者，本品作为首选。⑵本品与胰岛素合用可加强胰岛素的降糖作用，减轻胰岛素用量，以防止低血糖。⑶经常检查空腹血糖、糖化血蛋白、糖化血清蛋白及尿酮体，定期测血肌酐、血乳酸浓度。 【制剂和规格】肠溶片，250mg/片；片剂,500mg/片 【临床常规用量】成人开始一次0.25g，一日2~3次，以后根据疗效逐渐加量，一般每日量1~1.5g，最多每日不超过2g。可餐前即刻
第十二章药物相互作用 药物相互作用(drug interaction):两种或两种以上药物同时或在一定时间内先后应用所产生的疗效变化或不良反应。 相互作用的形式： 1作用增强协同作用synergism 相加作用additive effect （clinically desirable drug interaction ） 2作用减弱拮抗作用antagonism （adverse drug interaction） 第一节药代动力学的相互作用 一、药物相互作用影响药物的吸收 pH 值对药物吸收的影响 影响因素：药物影响另一药物的解离度，从而影响吸收速率，最终影响血药浓度 例1、酮康唑、喹诺酮类药物在酸性环境下吸收良好，抗酸药、抗胆碱药、质子泵抑制药不宜合用 例2、氢氧化铝与肠溶片，加快肠溶衣溶解，产生胃肠道刺激 离子与药物的相互作用 阳离子与药物生成难溶解的络合物 Al3+ Mg2+ Fe2+/3+ Ca2+ Bi+ Co2+ Hg2+ 例1、四环素/ Ca2+ 例2、喹诺酮类/硫糖铝/抗酸药 措施：间隔服药 胃肠运动的影响 增加胃肠运动：甲氧氯普胺、西沙必利、泻药 降低胃肠运动：抗胆碱药物、地芬诺酯、丙胺太林 抑制胃排空：Al（OH）3 食物的影响 延迟或减少药物的吸收 例1 高脂食物可增加茶碱控释制剂的吸收和Cmax 例2 高蛋白食物竞争L-dopa的吸收 例3 茶 二、药物相互作用影响药物分布 （一）竞争蛋白结合部位：结合力的强弱决定了置换对象和最终的效应 注意低营养的病人*具有较强蛋白置换作用的药物：阿司匹林/ 吲哚美辛/保泰松/长效磺胺/水合氯醛/氯贝丁酯 （二）影响组织血液流量 例1、奎尼丁增加强心苷血药浓度近1倍，合用时地高辛应减量30%~50% 例2、华法林置换呋塞米（速尿，袢利尿药）引发过度利尿，引起水电解质紊乱 呋塞米的药理作用：抑制髓袢升支粗段Na+-K+-2Cl-转运因子，抑制NaCl重吸收，降低肾脏的稀释、浓缩功能，排出大量等渗的尿液 Ca2+,Mg2+重吸收减少，相应排泄增加 Na+-K+交换增加，K+排泄增加 大剂量：抑制碳酸酐酶，HCO3-排泄增加竞争尿酸排泄 三、药物相互作用影响药物代谢 相互作用体现在：药物的酶诱导作用：酶促剂; 药物的酶抑制作用：酶抑剂
讨论 抗真菌药物的效果，决定于其直接抗真菌效力及其在感染部位的药效。因此，人们提出了更为合理的剂量方案，将过去连续服药数月改为服药3个月。最近，又提出了间断冲击疗法的新概念，在开发甲真菌病治疗药物方面，伊曲康唑药代动力学的研究已奠定了基础。同时，也比较了伊曲康唑与特比萘芬和氟康唑在药代动力学和药效学方面的区别，从而引出不同的治疗甲真菌病的方案。 其他口服抗真菌药近来也被用来治疗甲真菌病。特比萘芬属于丙烯胺类抗真菌剂，它对皮肤癣菌有效，对念珠菌属效果差。首先是采用长期治疗，即每日250mg，连续12个月。近来推荐治疗指甲真菌病的疗程是至少6周，趾甲真菌病的疗程为12周。用特比萘芬冲击剂量治疗甲真菌病是否有效和可接受的方案，有待进一步研究。氟康唑是一种三唑类衍生物，体外研究发现，它对治疗皮肤癣菌和白色念珠菌感染有效。近来有人提出了冲击剂量的治疗方案，须一直维持到甲真菌病完全消退。伊曲康唑间歇冲击疗法(每日400mg，连服l周)治疗后第7天，指甲远侧端可测到伊曲康唑，第1～4大趾甲中可检测到。这些结果进一步证实了以往的发现，即伊曲康唑是通过甲床和甲母质而扩散到甲板。 间歇冲击疗法所需伊曲康唑的总量要比连续疗法少3倍。药物摄入量减少，可提高治疗的安全性。对此，近来已进行了更大规模的冲击疗法的临床研究。 本研究的两种冲击疗法组中，无任何明显的不良反应。其他研究表明，冲击治疗组不良反应发生率(13%， =455)要低于连续服药3个月治疗组(19%， =1063)，两组出现的不良反应症状相同。其他人报道连续治疗和冲击治疗最常见的不良反应都是胃肠道不适、头痛和瘙痒。 本研究发现，伊曲康唑冲击疗法病人乐于接受，可耐受，并表现出很好的顺从性，后者是当病人回来追踪时，数一数其末服的药物的量得知的。而且，其他研究报道，病人愿意接受冲击疗法而不愿意连续疗法。 伊曲康唑冲击疗法比每日200mg的3个月连续疗法节约了费用。因此，冲击疗法提高了经济效益。日前，人们正在研究这种药物所带采的经济效益。与特比萘芬比较，伊曲康唑的优点是抗菌谱更广，能对抗皮肤癣菌、非皮肤癣菌的霉菌和念珠菌属，而特比萘芬只对皮肤癣菌最有效。通过对治疗甲真菌病的新近一代抗真菌药的双盲对照研究，将有助于我们根据不同的病情选择适合的抗真菌药。 总之，本研究表明，用伊曲康唑3～4个周期冲击治疗甲真菌病，是有效而安全的。每个周期的冲击剂量为每日口服伊曲康唑400mg，每月连服1周。对大多数趾甲真菌病来说，3次冲击治疗可能是有效的。
氟康唑 【临床应用】 1.念珠菌病：（1）全身性念珠菌病：如念珠菌败血症、播散性念珠菌病及其他非浅表性念珠菌感染等，包括腹膜、心内膜、肺部、尿路的感染。（２）黏膜念珠菌病：包括口咽部及食管感染、非侵入性肺及支气管感染、念珠菌尿症等。（３）阴道念珠菌病。 2.隐球菌病：用于治疗脑膜以外的新型隐球菌病；也用于两性霉素Ｂ与氟胞嘧啶联用初治后的维持治疗。 3.皮肤真菌病：如体癣、手癣、足癣、头癣、指（趾）甲癣、花斑癣等，还可用于皮肤着色真菌病。 4.用于真菌感染所引起的睑缘炎、结膜炎、角膜炎等。 5.用于预防真菌感染的发生，常见于恶性肿瘤、免疫抑制、骨髓移植、接受细胞毒类药化疗或放疗等患者。 6.还可用于球孢子菌病、芽生菌病、组织胞浆菌病等。 【药效学】本药为吡咯类抗真菌药，具有广谱抗真菌作用。本药的体外抗菌活性低于酮康唑，但其体内抗真菌活性则明显高于其体外作用。 【作用机制】(1)通过降低细胞色素P450的活性，从而抑制真菌细胞膜麦角固醇的生物合成，损伤真菌细胞膜和改变其通透性，使细胞内重要物质漏失。 (2)也可抑制真菌的三酰甘油和磷脂的生物合成。(3)尚可抑制氧化酶和过氧化酶的活性，导致过氧化氢在细胞内过度聚积，引起真菌亚细胞结构变性和细胞坏死。(4)对白色念珠菌则可抑制其从芽孢转变为具侵袭性的菌丝的过程。 【抗菌谱】动物实验证明，本药对念珠菌属感染（包括全身性念珠菌感染）、新型隐球菌感染（包括颅内感染）、小孢子菌属感染、毛癣菌属感染、糠秕马拉色菌有效。此外，对皮炎芽生菌、粗球孢子菌、荚膜组织胞浆菌感染也有效。
【药动学】本药口服吸收完全，空腹服用后约可吸收给药量的90%。单次口服或静脉给药100mg后，平均血药浓度峰值为4.5-8mg/L。在体内广泛分布于皮肤、水疱液、腹腔液、痰液等组织体液中。在脑膜炎症时，脑脊液中药物浓度可达血药浓度的54%-85%。血浆蛋白结合率低。少量在肝脏代谢。药物主要经肾排泄，80%以上以原形随尿液排泄。消除半衰期为27-37小时，肾功能减退时明显延长。部分药物可经血液透析或腹膜透析清除。 【注意事项】 1.特别警示对本药或其他咪唑类药物有过敏史者禁用。 2.交叉过敏对其他吡咯类药物过敏者，也可对本药过敏。 3.禁忌症对本药或其他咪唑类药物有过敏史者。 4.慎用肝、肾功能损害者。 5.药物对儿童的影响本药对小儿的影响缺乏充足的研究资料，用药需谨慎。 6．药物对妊娠的影响动物实验中，大剂量给予本药可出现流产、死胎增多、幼年动物肋骨畸形、腭裂等变化，但在人类中未发现此类情况。孕妇用药须权衡利弊。美国食品药品管理局(FDA)对本药的妊娠安全性分级为C级。 7.药物对哺乳的影响尚无母乳中含本药浓度的研究数据，不推荐哺乳妇女使用。 8.用药前后及用药时应当检查或监测(1)用药前及用药期间应定期检查肝功能。(2)用药期间需定期检查肾功能。 【不良反应】 1.血液偶见周围血常规中一过性血小板、中性粒细胞减少。 2.精神神经系统可见头痛、头昏。 3.胃肠道可见恶心、呕吐、腹痛或腹泻等，气雾喷入后偶有口腔烧灼感、口苦感。
北京协和医院感染内科 刘正印 1.阻断细菌细胞壁的合成 细胞壁的主要成分是粘肽，由短肽相互联结，形成网状结构。革兰阳性菌的粘肽层厚而致密，革兰阴性菌的粘肽层薄而疏松。许多抗生素可干扰细菌细胞壁的粘肽的生物合成，从而破坏细胞壁的合成，磷霉素、万古霉素作用于细胞壁粘肽合成的早期，而β－内酰胺类主要作用于细胞壁粘肽层的晚期，使细菌无法合成细胞壁。 2.影响菌体蛋白质的合成 抑制蛋白质合成的抗生素有氨基糖甙类、氯霉素、红霉素、四环素、林可霉素等。四环素作用于30S亚基，氯霉素、红霉素、林可霉素作用于50S亚基，氨基糖甙类作用于蛋白质合成的全过程。 3.影响细菌细胞膜的通透性 作用于细菌细胞膜的抗生素有多粘菌素和多烯类和咪唑类。多粘菌素与膜内磷脂结合，使细胞膜裂开，细胞内重要物质外漏和细菌死亡。多烯类主要与细胞膜上的麦角固醇结合，使细胞膜的通透性增加。咪唑类抑制真菌细胞膜中固醇类的生物合成而影响细胞膜的完整性。 4.影响叶酸的代谢 磺胺类、乙胺丁醇、异烟肼等影响叶酸的代谢。如SMZ/TMP阻断细菌二氢叶酸合成酶和二氢叶酸还原酶，使细菌叶酸合成受阻，细菌不能获得嘌呤以合成核酸。 5.影响核酸代谢 喹诺酮类药物作用于DNA螺旋酶，干扰DNA复制。氟胞嘧啶、利福平、呋喃妥因阻抑DNA 和RNA合成。 青霉素类 头孢菌素类 β—内酰胺类头霉素类 碳青霉烯类 抗菌素单环菌素类 大环内酯类β—内酰胺酶抑制剂 氨基糖甙类 四环素类 抗菌药利福霉素类 糖肽类 合成抗真菌药 合成抗菌药喹诺酮类 磺胺类 二、抗生素的分类 -内酰胺类 青霉素类 ☆作用于革兰阳性球菌和阴性球菌的青霉素(青霉素G、青霉素V) ☆耐青霉素酶的青霉素(苯唑西林、氯唑西林、双氯西林、氟氯西林) ☆广谱青霉素(氨苄西林、阿莫西林) ☆抗假单胞菌广谱青霉素(替卡西林、哌拉西林)
题目伊曲康唑酯质体的药效学研究 真菌感染可分为浅表感染和深部感染。前者主要由表皮癣菌、发癣菌和小孢霉菌等引起的头癣、足癣、指(趾)癣及体癣等;后者主要由真菌引起的深部组织和脏器官感染,如肺、胃肠道、泌尿道等感染,严重者可引起心膜炎、脑膜炎和败血症等。深部真菌感染可分为两大类: ①由致病性真菌所致的组织胞浆菌病、球孢子菌病、类球孢子菌病、芽生菌病、足分支菌病、着色霉菌病、孢子丝菌病等,多呈地区性流行。②条件致病性真菌所致的念珠菌病、曲菌病、隐球菌病、毛霉菌病、放线菌病、奴卡菌病等。两类深部真菌感染治疗应用的药物基本相同。深部真菌感染多为念珠菌(70% ～80% )和隐球菌所传播,侵犯脏器官和血液系统。其发病率虽较浅表感染低,但危害性大、死亡率高。近年来,随着广谱抗菌药、抗肿瘤药、糖皮质激素、免疫抑制剂、导管插管、镜检查的广泛应用以及心脏、器官移植等深部大手术的广泛开展,条件致病性深部真菌感染的发生率日益增多。但传统的抗真菌药物两性霉素B、制霉菌素和灰黄霉素等因疗效差或毒性大,已无法满足临床治疗需要。迫使人们不得不加强对抗真菌药物的研究和开发。故抗真菌药现已成为国外研制的热点并有了长足的发展,尤其唑类成为抗真菌药开发研究的热点。 唑类( azole)抗真菌药分为：（1）咪唑类:包括克霉唑、咪康唑、益康唑、酮康唑、塞他康唑、奈替康唑、拉诺康唑、氟咪唑;（2）三唑类:氟康唑、伊曲康唑、特康唑、伏立康唑、泊沙康唑、拉夫康唑。三唑类抗真菌药对人体细胞色素P450的亲和力低,对肝药物代酶影响小,与其他药物相互作用较咪唑类少、半衰期长、药动学特性好、抗真菌作用强、毒性低,已逐渐取代咪唑类,是目前国外开发研究的热点。 近20 年来,随着临床上广谱抗生素、肾上腺皮质激素、免疫抑制剂、抗肿瘤药物的大量应用,艾滋病的流行和器官移植术的开展,深部真菌感染的发病率、死亡率正在逐年增加。一项研究表明,1988～1989 年,念珠菌菌血症发生率较1976～1979 年增加20 倍[3],血癌病人真菌感染率达20 %～40 % ,死亡率大于70 %[4]。艾滋病病人,真菌感染发生率30 %。[5]如何选择高效、低毒、广谱的抗真菌药物是临床急需解决的问题。 目前,国际上新型抗真菌药物的研究和开发主要集中在甾醇14-α-2去甲基化酶抑制剂(三唑类抗真菌药)和真菌细胞壁抑制剂(环肽类抗真菌药)两大领域。在三唑类抗真菌药物的研制中,主要是对氟康唑和伊曲康唑进行大量的结构修饰研究,合成了数万计的三唑类新化合物,从中筛选出多个广谱、高效、低毒的药物进入临床研究。其中,伏立康唑已被美国FDA批准用于临床,其他进入临床和临床前研究的三唑类抗真菌药还有普沙康唑和拉夫康唑等。[1] 以氟康唑和伊曲康唑为代表的第三代抗真菌药物是目前临床上治疗肺部真菌感染的首选药物。[2]遇到耐氟康唑的耐药假丝酵母菌时，可选用伊曲康唑。该药对假丝酵母菌属及酵母菌、霉菌、皮肤癣菌和曲霉菌、隐球菌、孢子丝菌、组织胞浆菌、芽生菌等致病性真菌具有活性，抗菌谱比氟康唑更广，除毛霉菌外，目前对其他真菌感染的有效率在80%以上，不良反应低于氟康唑。血浆蛋白结合率为99.8%，主要在肝脏代并对肝脏有损害。常用剂型有胶囊剂、口服溶液和注射液。胶囊剂主要用于治疗浅表性真菌感染。口服溶液剂具有较高的生物利用度，可有效用于深部真菌感染的预防。静脉注射液对于不能接受口服药物治疗并需持续高血药浓度的重症患者是惟一可选的方式。用于治疗深部真菌感染时主要是针
他克莫司和伊曲康唑联合使用体外抗克柔念珠菌作用的研究宫婷婷;刘赟蕾;王中新 【摘要】目的单独应用抗真菌剂伊曲康唑和钙调神经磷酸酶抑制剂他克莫司,以及上述两种药物联合使用后,评估体外实验对克柔念珠菌生长的影响情况.是否联合用药比单独应用抗真菌剂更有效抑制克柔念珠菌的生长.方法根据美国临床及实验室标准协会指南的方法,将12株克柔念珠菌通过微量稀释法分为空白对照组、伊曲康唑组、他克莫司组以及联合用药组,然后将12 株克柔念珠菌孵育24 h后,观察其生长情况.结果与单独使用伊曲康唑药物相比,联合用药作用下伊曲康唑最低抑菌浓度远小于单独使用伊曲康唑,其最高倍数达32倍,最小倍数达4倍;同样,他克莫司单独使用较联合伊曲康唑使用,最高倍数达32倍,最低倍数达2倍.结论 12株克柔念珠菌在伊曲康唑和他克莫司联合使用下,体外实验表现出强大的协同作用.%Objective The use of the antifungal agent itraconazole and the calcineurin inhibitor tacrolimus alone, together with the above two drugs, was evaluated in vitro for growth of Candida krusei. Whether or not the combina-tion is more effective than the antifungal alone can inhibit the growth of Candida krusei. Methods According to the guidelines of the American Institute of Clinical and Laboratory Standards, 12 Candida krusei strains were divided into blank control group, itraconazole group, tacrolimus group, and combination group by microdilution method, and then 12 the Candida krusei strain was incubated for 24 h and its growth was observed. Results In comparison with the alone use of isotriconazole in Candida krusei, the combined use of itraconazole,its minimal inhibitory con-centration was much less than that of alone, with a maximum multiple of 32 fold, a
伊曲康唑口服溶液的制备与质量控制 第一篇：伊曲康唑口服溶液的制备与质量控制 摘要：目的：探讨伊曲康唑口服溶液的制备方式，并提出有效的质量控制措施，以促进医药学发展。方法：基于羟基-β-环糊精对伊曲康唑的包合作用对伊曲康唑口服溶液进行制备，并合理运用紫外分光光度法对其进行含量测定。结果：实验研究表明，选取该种制备方式所制备出的伊曲康唑口服溶液外观良好，且质量可靠，回收率较高，伊曲康唑在4.5-36μg范围内与吸光度之间保持良好的线性关系。结论：基于羟基-β-环糊精对伊曲康唑的包合作用制备伊曲康唑口服溶液，具有合理性和可靠性，在规模化生产中值得加以有效利用。 关键词：伊曲康唑；口服溶液；制备；质量控制 伊曲康唑是一种三唑类抗真菌剂，对于真菌感染的患者具有良好的适用性，其用药方式主要分为口服和静脉注射。就伊曲康唑的作用机理来看，其能够对人体内麦角甾醇的合成进行有效抑制，但在实际用药过程中极易与其他药物发生相互作用，因此应当结合患者的实际情况及时调整用药剂量。由于伊曲康唑自身的吸收呈现无规律性，患者用药后血液浓度波动较大，此种情况下导致伊曲康唑的临床应用受限。为更好的满足临床医学的治疗需求，相关研究人员决定基于羟基-β-环糊精对伊曲康唑的包合作用对伊曲康唑口服溶液进行制备，伊曲康唑口服溶液具有良好的生物利用性，服药便捷，在临床医学中具有良好的应用效果。 仪器与试药 在本次研究中，以标准的电子分析天平、实验室ph计为主要实验仪器，并选用上海元析仪器有限公司所生产的uv-6000pc紫外/可见分光光度计进行含量测定。在药品方面，选取来自中国药品生物制品检定所的伊曲康唑对照品，以及含量为99.9%的伊曲康唑原料药，选用标准的氢氧化钠试剂，分析纯盐酸和批号为20101111的羟丙基-β-环糊精。方法与结果 2.1 处方与制备方式
编者按：伊曲康唑在甲真菌病的治疗中的地位和重要性不言而喻，鉴于本文的篇幅，现分期连载。 背景和设计 甲真菌病的口服药物治疗一般采用连续剂量治疗法。例如：迄今为止，伊曲康唑治疗甲菌病的剂量一直是每日200mg，连服3个月。基于对伊曲康唑的药代动力学认识上的进展，我们研究了伊曲康唑口服间歇冲击疗法治疗甲真菌病的效果和药代动力学。50例趾甲真菌病患者，主要是红色毛癣菌感染，随机分为伊曲康唑3次冲击治疗组(25例)或4次冲击治疗组(25例)，200mg。每日2次，每月连服1周。每个月末对病趾甲的临床和真菌学情况检测1次，并测定远侧端指(趾)甲组织中的药物浓度，直至第6个月。以后每两个月检测1次。至1年。 前言 甲真菌病是主要甲病之一，影响病人的生活质量。甲的改变引起不同程度的身体创伤、疼痛，不能做精细动作，还要承受社会上和心理上的压力。甲真菌病可以是真菌感染播散到皮肤的来源。此外，甲含有致密的甲母细胞，具有生长缓慢的生理特性，为真菌提供一个理想的生活环境，药物很难到达这个部位发挥作用。这在一定程度上可解释为什么甲真菌病不能自愈、口服药物疗程长、治疗常不彻底、局部治疗无效。 迄今为止，治疗皮肤真菌病的药物不多，传统的方法是口服灰黄霉素和酮康唑。对于甲真菌病的治疗，口服抗真菌药物应能通过甲母质到达甲板，且能慢慢地结合到新长出的甲板中。经过如此系统的治疗，长出的甲无真菌存在，但治疗时间要长。 值得一提的是，对于任何药物的治疗都应权衡利弊，这就取决于药物在体内的毒性、其临床效应和耐受性，以及到达治愈所需疗程的长短。由于酮康唑和灰黄霉素疗效差，因而通过改进药物的药代动力学和药效学的方法，研制出了新的口服抗真菌药，如伊曲康唑、氟康唑和特比萘芬。这些药物缩短了治疗周期，提高了平安性和有效性。 伊曲康唑是一种广谱的三唑类衍生物，具有高度的嗜脂性和嗜角蛋白性，餐时口服吸收好，在组织中分布广泛。伊曲康唑的主要活性代谢产物是羟基伊曲康唑，它在血浆中的浓度超过伊曲康唑。如果持续每日口服2次伊曲康唑(200rog)，羟基伊曲康唑的血浆浓度要比伊曲康唑的血浆浓度平均高50％。曲线以下范围前者比后者要高70％，但是代谢产物的半衰期短些(14小时)。而伊曲康唑的半衰期为17～25小时。体外抗真菌活性二者相似。伊曲康唑有广谱的抗真菌活性，能抗酵母病和多种非皮肤癣菌，治疗甲真菌病特别有效。对于90％以上的皮肤癣菌和多数念珠菌患者来说所需最小抑菌浓度是100ng／ml。 关于伊曲康唑在甲组织中的药代动力学，有人曾做过一些研究。关于药物到达感染部位的机制，到达足够治疗浓度所需的时间和药物在感染部位存留的时间等方面，均使我们有了新的概念。药物在甲组织中的药代动力学研究资料说明，伊曲康唑无疑可透入甲母质和甲床。最开
抗菌药物作用的时间、浓度依赖性及抗菌药物的后效应 抗菌药物的时间、浓度依赖性及抗菌药物的后效应在近年来抗菌药物治疗过程中越来越受到重视。随着抗菌药物药效学、药动学的深入研究使用，临床合理选择抗菌药有了更加充分的理论依据。抗菌药物的合理使用是指针对致病微生物选择合适的抗菌药，使用正确的剂量、合适的给药途径、给药间隔、恰当的疗程达到消灭病原菌及控制感染的目的。临床医师可通过参考药效学、药动学等参数来制订抗菌药物的给药方案，可使所选用药物作用的性质、强度和时间尽量符合临床需要，以达到预期治疗作用，防止或减轻其不良反应。 一、抗菌药物的药效学、药动学参数 1．药代动力学和药效动力学是药理学的重要组成部分，药代动力学是研究药物在体内的过程，包括：吸收、分布、代谢与排泄；药效学是研究药物对机体的作用、作用机制及作用的‘量’的规律的一门科学。当前，用于指导临床用药的PD／PK参数包括：(1)半衰期(t1/2)； (2)血药浓度一时间曲线下面积(AUC)；(3)抗菌药物的(MIC)，指能抑制细菌生长所需的最小药物浓度；(4)24小时AUC与MIC的比率(24小时AUIC)；(5)峰浓度Cmax；(6)药物浓度高于MIC的时间(T)。 2．时间依赖型抗菌药物：抗菌药物作用的时间依赖性是指抗菌药物的杀菌活性与其同细菌接触的持续时间成正比，即药物的抗菌疗效取决于药物在组织中浓度维持在MIC以上的持续时问。此类药物特点为：无首次接触效应(FEE)；抗菌药物的抗菌作用与药物浓度关系不密切，而与抗茵药物浓度维持在细菌MIC之上有关； 3．浓度依赖型抗菌药物：抗菌药物作用的浓度依赖型或称剂量依赖型是指抗菌药物的杀菌活性与其药物浓度(或给药剂量)成正比，即药物的抗菌疗效取决于其在组织中的分布浓度。此类药物特点为：具有FEE和较长的抗菌药物后效应(PAE)，此类药物的24小时AUIC与疗效的关系非常密切，临床研究认为Peak／MIC大于8～10倍时，临床有效率可达90％。4．抗菌药物后效应：抗菌药物后效应(PAE)是评价抗菌药物疗效的另一重要指标，它是指细菌与抗生素接触一段时间后，当药物清除后，细菌生长仍然受到持续抑制的效应。PAE的机理可能因药物清除后，药物在细菌靶位仍长时间结合，而致细菌非致死性损伤，使恢复再生长延迟所致。影响因素主要有细菌的种类和接种量、抗菌药物种类和浓度、细菌与药物接触时间、联合用药等。由于PAE存在，使血药浓度即使低于MIC水平仍可持续存在抑菌作用。这一概念更新了传统的抗菌药物血药浓度必须高于MIC水平的给药模式，为临床合理设计给药方案，提供了新的理论和思路。因此，掌握哪些抗菌药物具有剂量依赖性，哪些药物具有时间依赖性及抗菌药物后效应，对临床合理使用抗菌药物具有指导意义。 5．抗菌药物的时间、浓度依赖性分类见表1。 表1抗菌药物时间、浓度依赖性分类 分类药物 时间依赖型(短PAE) 青霉紊类、头孢菌素类、氨曲南、碳青霉烯类、红霉 素、克林霉素、伊曲康唑、氟胞嘧啶时间依赖型(长PAE) 四环素、糖肽类、唑类抗真菌药、恶 唑烷酮类、阿奇霉紊、链阳霉紊、浓度依赖型氨基糖苷类、氟喹诺酮类、达托霉 素、酮内酯、甲硝唑、制霉菌素、两 性霉素B
抗真菌药物临床应用原则 抗真菌药物临床应用原则 真菌感染是一种常见的疾病，严重时可导致器官功能损害甚至死亡。抗真菌药物的应用在临床上起着关键的作用，但在使用这些药物时需要遵循一定的原则，以确保治疗效果的最大化同时降低不良反应和耐药性的发生。本文将介绍抗真菌药物临床应用的原则。 首先，选择适当的抗真菌药物。真菌感染的临床表现各异，治疗时需根据感染的严重程度、真菌类型和患者的病情选择最适合的药物。目前常见的抗真菌药物包括多酮类药物、琥珀酸类药物、三唑类药物和恶唑类药物等。例如，对于轻度的表浅真菌感染，可以选择外用抗真菌药物，如酮康唑乳霜或鳞屑唑等。对于严重的、系统性的真菌感染，常规使用静脉给药的多酮类药物（如伊曲康唑）或三唑类药物（如咪康唑）。 其次，根据药物的药动学和药效学特点合理给药。抗真菌药物与患者体内真菌的相互作用过程会受到多种因素的影响。因此，合理给药具有重要的意义。例如，口服抗真菌药物通常应在饭后服用，以确保药物能够更好地被吸收和利用。静脉注射的抗真菌药物需要掌握适当的剂量和给药频率，以维持药物在血液中的持续浓度，达到最佳的疗效。 另外，注意抗真菌药物的不良反应和药物相互作用。抗真菌药物在治疗真菌感染的同时，可能会引起一系列的不良反应，如肝功能损害、肾功能损害、血液系统损害等。因此，在应用抗
真菌药物时需要严密监测患者的生物学参数，及时发现不良反应，采取相应的措施进行处理。另外，抗真菌药物还可能与其他药物发生相互作用，导致药物浓度的改变或药物效果的降低。因此，在治疗真菌感染时，应对患者同时使用的其他药物进行评估，避免不良的药物相互作用。 最后，合理应用抗真菌药物以防止耐药性的发生。真菌耐药性是临床治疗中的一个重要问题，过度、滥用抗真菌药物是导致真菌耐药性产生的主要原因之一。因此，在应用抗真菌药物时，应注意合理用药，避免滥用，避免无必要的预防用药，以减少抗真菌药物对真菌的选择压力，降低耐药性发生的风险。 总之，抗真菌药物的临床应用需要根据感染的严重程度、真菌类型和患者的病情选择适当的药物。合理给药、监测不良反应、避免药物相互作用以及避免滥用抗真菌药物是保证治疗效果的关键。我们应继续加强对抗真菌药物临床应用原则的研究，以提高真菌感染的治疗效果，降低病死率。
儿科抗菌药物的合理使用 儿科药物应用特点 一、概述： 1. 小儿新陈代谢比成人旺盛，药物在体内吸收、分布、代谢和排泄的过程比成人快。 2. 小儿时期体液占体重比例较大，其中细胞内液（％）比成人小，但组织间液（％）比成人大，故小儿用药相对剂量比成人大。 3. 小儿肝肾功能发育未完善、酶系统尚未成熟，用药不良反应的概率比成人高。 4. 动态发育之中和个体差异，故小儿用药剂量应该按体表面积或体重计算。 二、药代动力学特点： 药代动力学是研究药物进入体内后随时间而变化的量的动态规律，其受药物的吸收、分布、代谢和排泄等影响。 1. 吸收小儿口服药物的吸收与成人区别较大，口服应该是儿科用药主要途径。小儿胃酸度较低、胃排空较快，总体吸收比成人快。新生儿则情况特殊: 其胃容积小、胃酸低、胃肠蠕动慢，因此一些对酸不稳定药物，如氨苄西林吸收会增加，而弱酸性药物则吸收减少，如利福平等。小儿皮下脂肪相对少、易发生感染，故皮下注射给药法很少使用。肌肉注射的疼痛以及小儿臀部肌肉不发达，加之局部肌肉注射易造成非化脓性炎症以及臀肌挛缩等并发症，因此肌注给药尤其长时期使用应予限制。静脉注射或滴注给药，药物直接进入体循环，故不存在吸收过程。 2. 分布新生儿体液占体重的80％、1岁婴儿70％、成人则60％；同时，小儿组织间液高于成人，达体重40％以上，成人仅20％。因此，水溶性药物在小儿体液内分布相对广泛，而药物剂量就相对较大。 3. 血浆蛋白结合率低于成人，这是因为小儿血浆蛋白偏低，而血PH偏酸，这均可影响药物与血浆白蛋白的结合。磺胺类药物可与胆红素竞争结合血浆白蛋白，故这类药物不宜在新生儿尤其早产儿使用。 4. 代谢年龄越小，肝内各种酶活性越低，使药物代谢较慢，药物易在体内蓄积，如氯霉素在新生儿引起灰婴综合征就是由于肝内葡萄糖醛酰转移酶活性低下致血中游离氯霉素过高所致。 5. 排泄小儿肾小球滤过、肾小管再分泌和浓缩功能均比成人差，致使相当部分从肾排泄的药物半衰期延长，这必然会影响用药间隔时间。如青霉素G半衰期在生后0-6d者长达3.2h，≥14d则减为1.4h; 氯霉素在新生儿半衰期长达250h，而成人仅1.5h。
联合用药的药物相互作用及研究方法 随着对疾病认识的深入，联合用药受到广泛的应用，继而出现的药物之间的相互作用越来越受到人们重视。联合用药通过影响与药物吸收、分布、代谢等有关的转运体等物质，使药物的药代属性发生变化，通过调节动态药效物质组的比例，改变药物的药效，进而影响药物的有效性以及安全性。本研究通过联合用药对药物吸收与代谢的影响，研究联合用药的近况，为联合用药的基础研究、药物的安全性以及有效行提供借鉴。 标签：联合用药；药物相互作用；药物吸收；药物代谢；药动学；药效学 随着医药技术的发展，药物联合应用错综复杂，多种药物联合应用往往导致副作用及药源性疾病，使患者受到严重的伤害。但联合用药也能够治疗多种疾病，增强药物疗效，降低单味用药剂量，降低药物副作用，延缓机体耐受性，提高药物治疗效果。药物相互作用指某种药物因受另外药物联合应用的影响，使原来作用出现改变。这种改变不仅使效应强度产生变化，同时也可能导致药物作用性质的变化，进而对药物的有效性和安全性产生影响。因此，如何掌握各种药物作用，安全、合理、有效联用药物，是目前医药工作者亟待解决的重要问题。本研究从药代和药效两个方面，研究联合用药的近况，为联合用药的基础研究、药物的安全性以及有效行提供借鉴。联合用药对于药代（吸收、分布、代谢、排泄等环节）方面，主要表现为改变组分生物利用度，分布特性发生变化，改变动态药效物质组的比例等[1]。与药物药效物质基础联系最为紧密的是联合用药对药物吸收代谢的影响，从而使其药代属性发生变化，进而引起药效作用的改变。 1联合用药对药物吸收的影响 药物的疗效以及副作用的出现与靶器官的血药浓度关系紧密，同时这又受到内部和外部条件的影响，如年龄、性别以及药物的联合使用等。联合用药通过影响药物吸收，使药物或其代谢产物在血液中浓度发生改变，导致药物药代属性发生变化，从而使药效出现改变。有关研究资料发现[2]，伊曲康唑通过抑制P-糖蛋白介导的肾小管分泌功能，在其和西咪替丁联用后，患者体内西咪替丁药时曲线下面积会发生变化，AUC0-240 min升高25%，差异有统计学意义（P＜0.05），同时肾清除率以及肾小管分泌率都明显降低表明联合用药提高了西咪替丁的吸收，同时增强了西咪替丁体内的暴露水平。 联合用药造成机体对药物的吸收、安全性及药效产生巨大的影响，因此，临床用药过程中应该加强对联合用药的重视，防止副作用的出现。如对血清素重吸收发生抑制作用的患者，应放弃使用环孢菌素、苯丙香豆素等药物与贯叶金丝桃联用；同时苯乙肼与人参，甘草和槟榔，在中西药配伍时都应该注意。在临床上，常用于抗炎的植物药欧洲七叶树（Aesculus hippocastanum Linn.），它含有香豆素类成分，应尽量其与抗凝剂以及血小板抑制剂的联用，避免出现出血的风险[3]。因此，不管是药物的自身属性，还是疾病的病理和病理机制，都属于药物联合用药的基础，应进行深入研究，为临床用药的、合理性、有效性以及安全性提供科
药动学-药效学迟滞环概述及其在临床合理用药的应用 摘要：从临床前到临床药物研究中，药代动力学和药效学之间往往会出现迟滞 环现象。迟滞现象表明，药物浓度和所测药效量化指标之间并非简单的线性关系，而是由多种不同的药代动力学过程与药效学作用机制造成的更为复杂的相互关系。针对具有昼夜时辰节律性的疾病，药物的药动学-药效学之间的迟滞环往往会带来 不利的影响，此时药物不仅不能及时产生所需的药效作用，也不能满足患者的临 床治疗效果；而针对不同的药物迟滞环现象，本文从三个临床视角提出了有据可依、较为可行的改善迟滞环现象的方法与措施。通过分析不同药物的迟滞环现象，能够让我们更深入了解药动学-药效学之间复杂的关系，从而对药物制剂的研发、 临床指导合理用药剂量并发挥疗效都具有重大的参考意义。关键词：药物代谢 动力学，药效动力学，迟滞环，临床用药药物代谢动力学（pharmacokinetics，PK）和药效动力学（pharmacodynamics，PD）是按照时间进程同步进行的两个密 切相关的动力学过程，前者在研究药物剂量的“时间-血药浓度”关系的基础上，主 要描述机体对药物的作用，即药物在体内吸收、分布、代谢和排泄的经时过程， 后者在研究药物剂量的“血药浓度-药理效应”关系的基础上，主要阐述药物对机体 的作用，即药效随着时间和浓度的变化而变化的过程[1]。血药浓度-药理效应关系往往较为复杂，药理效应的大小不仅仅与血药浓度相关，更与效应部位的浓度直 接相关。血药浓度与药效之间并不是一个简单的关系，有时随着药物剂量的增加，药效并没有增强，但会导致血药浓度的急剧上升，往往不能得到临床预期的治疗 效果，甚至出现意想不到的后果。因此迫切需要研究血药浓度和药理效应以及在 不同血药浓度下，随着时间进程药理作用的各种表现形式。由于在相当长一段时 间内，人们分别对两者进行研究，所以忽视了两者之间内在联系，使得单独研究PK和PD略显片面。随着两者不断的深入研究并结合临床药物治疗原则，进而提 出了PK-PD结合模型，并运用这一模型来解析机体对药物的作用和药物对机体的 作用，这将有利于阐述浓度-时间-效应三者之间的关系，深度理解药物的药理作 用随着剂量和时间而变化的规律，具有重大的临床意义[2]。最常见的PK-PD模型假设血药浓度处于分布平衡状态，血药浓度与药理效应两个变量之间，最为简单 的关系形式呈线性关系，其中药理作用与药效部位的药物浓度成正比，且两者之 间与时间进程无关。其表达式为： E为药理效应，C为药效部位的血药浓度，S 为斜率，该模型无法预测最大药理作用Emax。两个变量大多数情况下为非线性 关系，该关系遵循S型的Emax模型，即希尔方程，其表达式为：E为药理效应，C为血药浓度，Emax为最大药理效应，EC50为达到理论最大药理效应时的血药 浓度，γ为斜率因子。而药理作用和血药浓度在时间进程上可能无法始终保持一致，在可测定的药效值和血药浓度范围内，两者之间存在时间上的一个差值，在 这种情况下，当两个变量按照时间进程联系起来，在“药效-时间-浓度”关系图上 就呈现出迟滞环状特征[3]，如图1所示。图1. T：时间，Emax：最大药效作用，Cmax：最大血药浓度，→：时间顺序，A：顺时针迟滞环（T1＜T2，TEmax＜TCmax），B：逆时针迟滞环（T1＞T2，TEmax＞TCmax）根据大多数文献的术语 表达和研究内容，将迟滞环分为顺时针迟滞环和逆时针迟滞环，前者通常定义为：在同一血药浓度下，药理效应随着时间的推移而降低的过程，且产生的最大药理 效应滞后于最大血药浓度出现。相反，后者通常定义为：在同一血药浓度下，药 理效应随着时间进程而升高的过程，且产生的最大药理效应提前于最大血浆浓度 出现。药效的迟滞现象使药动与药效在时间进程上不能同步，临床给药时容易造
抗痴呆药物介绍 目前临床上促智药或改善认知功能的药物主要有两类：（1）胆碱酯酶抑制剂：与AD有关的最先的病例发觉之一是基底节神经元的缺失，这一区域是向皮质胆碱能神经传递的主要起始部位。有多奈哌齐、艾斯能等，用于轻度至中度的AD医治。（2）NMDA受体拮抗剂：谷氨酸盐是中枢神经系统主要的兴奋性神经递质，其其兴奋性与AD的发病机制有关，受损或濒死的产生谷氨酸盐的神经元，在必然条件下释放大量谷氨酸盐到突触间隙，致使与它们有突触联系的下游神经元中毒和死亡。有美金刚等。下面一一介绍： （1）多奈哌齐： 【通用名称】 盐酸多奈哌齐胶囊 【商品名称】 加奇 【成份】 本品主要成份为盐酸多奈哌齐。 【性状】 本品为胶囊剂，内容物为白色颗粒状粉末。 【适应症】 轻度或中度阿尔茨海默型痴呆症状的医治。 【用法用量】 一、成年/老年人：初始医治用量一日一次，5mg/次，应晚上睡前口服。一日5mg的剂量应至少维持一个月，以评价初期的临床反映，及达到盐酸多奈哌齐稳态血药浓度。用一日5mg医治一个月，做出临床评估后，能够将剂量增加到一日一次，一次10mg。推荐最大剂量为10mg。大于一日10mg的剂量未做过临床实验。未进行过超过6个月的与安慰剂对照的临床实验。停止医治后，盐酸多奈哌齐疗效逐渐消退。中止医治无反跳现象。 2、肝肾损害：对于肾功能及轻至中度肝功能不全者，盐酸多奈哌齐的消除不受影响，因此这些病人可使用相似剂量方案或遵医嘱。 【不良反映】 一、最多见的不良反映（发生率≥5%而且是安慰剂组出现率的2倍）是腹泻、肌肉痉挛、乏力、恶心、呕吐和失眠。其它常见的不良反映（发生率≥5%而且≥安慰剂组）是头