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果胶在结肠靶向给药系统中的应用
菅晓娟,张文博,牛津梁,王岱娟
(天津大学药物科学与技术学院,天津300072)
摘 要:通过简单描述结肠的生理结构特点和果胶作为结肠制剂的特性,综述了凝胶化果胶、钙化果胶以及果胶与其它复合物形成的共聚物,作为结肠定位制剂药物载体的性质,和影响药物释放的因素及其优势,同时讨论了果胶在结肠靶向给药系统中的应用前景,并对利用果胶制备高水平的结肠靶向制剂提出了看法和建议。 关键词:果胶;凝胶化果胶;钙化果胶;果胶共聚物;结肠靶向给药
中图分类号:R975;R452 文献标识码:A 文章编号:100521678(2006)0320188204
Pectin 2based systems for colon 2targeting drug delivery system
J I AN X iao 2juan ,ZH ANG Wen 2bo ,NI U Jin 2liang ,W ANG Dai 2juan
(Shool o f Pharmaceuticals and Bitechnology ,Tianjin Univer sity ,Tianjin 300072,China )
收稿日期:2005208208;修回日期:2005209216
作者简介:菅晓娟(19802),女,内蒙古包头人,硕士研究生,研究方向为PEG 修饰血液代用品的研究,E 2mail :xiaojuanjian @https://www.doczj.com/doc/e816284593.html,.
cn 。
20世纪90年代以来,结肠靶向给药系统备受关注,具备以下优点[122]:有针对性地治疗结肠疾病;有利于多肽蛋白质类药物吸收;有利于减轻病人痛苦等。由此,多种靶向材料也相继开发出来,主要分为偶氮类和多聚糖类等。偶氮类有许多毒副作用;多聚糖类有很高水溶性和难成膜性等缺点[3],使得以上材料的应用受到限制。果胶虽属于多聚糖类
靶向材料,却具有pH 敏感性和易成膜性,能克服传统多聚糖类材料的不足。结肠中存在400多种有益菌群产生的特异性果胶降解酶只能降解果胶,所以由果胶作为载体的制剂具有很好的结肠靶向性,成为近几年的一个研究热点。
1 果胶作为结肠制剂的特性
果胶是存在于植物细胞壁中的多糖类大分子物质,相对分子质量约在10×104～30×104之间。它不仅来源丰富、无毒,而且具有生物相容、组织黏附等特性。其结构主要是由α21,42糖苷键连接的D 2半乳糖醛酸组成主链的酸性多糖,还包括一些不确定的糖,如L 2鼠李糖。果胶的酯化度(degree of
esterification ,DE )和氨化度(degree of amidation ,DA )可以衡量
果胶的溶解度。不同溶解度的果胶会影响药物的释放速度,因此对果胶进行酯化和氨化后可以制备出具有不同释药速率的结肠靶向制剂。DE表明果胶中的羧基被甲基酯化的程度,随着甲氧基含量的增大,果胶的溶解度随之减小。当用氨水作为脱酯剂时,羧基被羧氨基取代生成酰胺化果胶,其取代程度通常用DA来表示,DA越大,果胶的溶解度越小。但是天然果胶由于在水、酸或碱中具有一定的溶解度,使得它作为口服结肠靶向制剂材料时会使部分药物在胃肠道消化中损失,而不能完全到达结肠部位释药,这也是天然果胶作为结肠靶向制剂材料的一些不足。更新的研究也表明,通过对果胶进行凝胶化、钙化、聚合成新共聚物的方法可以提高它作为结肠靶向制剂材料的释放效率。
1.1 凝胶化果胶
果胶的凝胶特性是在1970年被Vauquelin[5]提出的,之后它在食品工业和医药领域的应用变得更加广泛起来。凝胶化后的果胶不溶于水、酸或碱及其他溶剂,而只能被结肠内的果胶酶所降解,从而提高了携带药物到达结肠靶向的效果,弥补了天然果胶的不足。
果胶的类型和浓度、DE、DA、羟基的修饰、溶液的pH值、温度、阳离子都是决定果胶能否交联和凝胶的因素。在相似的条件下,交联度、凝胶强度、交联温度与相对分子质量成正比,与果胶的酯化度成反比。高酯化度的果胶[6](甲氧基含量为7%～16.3%,或酯化度>50%)较难溶于水,且在大量糖的存在下可交联;低酯化度的果胶较易溶于水且在极低的pH值和二价离子存在的条件下可交联。但如果向低酯化度的果胶中引入氨基则可以减少其亲水性而易形成凝胶。利用此特性,近年来一些研究通过适当控制果胶中甲氧基的含量来控制果胶的溶解度和凝胶速度,对结肠靶向给药系统的研究具有重要的意义。
同时,溶液的pH值也是影响果胶凝胶速度的一个重要因素。果胶中存在有大量羧基,当溶液的pH值降低时,羧基的离子化反应被抑制,果胶分子间不再排斥,而是交联形成酸性果胶凝胶;当溶液的pH值升高时,果胶中的羧基和钙离子会发生离子化反应(包括阳离子的分子间螯化连接),从而形成钙化果胶凝胶。此外,从糖萝卜中提取的果胶,它的侧链含有大量可以通过氧化进行交联的feruloylester substituents,在加入过氧化物、过氧化酶或过硫酸盐后也可以形成果胶凝胶。另外,果胶和藻酸盐也可以通过D2葡糖酸2δ2内酯交联而形成凝胶。
在这些凝胶化果胶中,酸性果胶凝胶和钙化果胶凝胶在药物靶向系统中的应用最广。不过它们都具备凝胶化果胶只能被结肠菌群所分泌的果胶酶特异性降解的特性,所以能很好的保护药物顺利通过胃和小肠,而在结肠部位定位释放,发挥局部或全身作用。
1.2 钙化果胶
果胶中的聚D2半乳糖醛酸结构和藻酸盐中聚L2古洛酸链序列相似,它与钙离子反应可生成“鸡蛋盒”式的复合物继而形成2′螺旋对称的二聚物链[7],即钙化果胶。通过此反应可以降低果胶的水溶性,并且所生成的钙化果胶还具备许多优点,如:在低pH值下能稳定存在;在胃和小肠中可抵抗水合作用;另外它还很容易被结肠中的菌群降解,因此与果胶相比,钙化果胶各方面的特性均有提高。钙化果胶不但可以作为水溶药物、不溶药物、有机合成药物、蛋白质类药物的载体用于结肠靶向给药,并且所制备的剂型也能够多样化,如膜剂、凝胶剂、滴丸、微球和最常用的片剂。其释药速度除了与剂型相关外,还与酶浓度、钙离子浓度、DE、DA、药物的扩散机制和溶剂的活化作用等因素有关。
果胶中加入钙离子的数量会影响凝胶强度和药物释放速度[8]。将一定浓度的钙离子加入果胶溶液中形成钙化果胶会使凝胶产生明显的黏性和剪切压力,但如果钙离子浓度超出某一范围,凝胶反而容易破裂。Fell和其他研究人员在以钙化果胶为载体的药物溶出试验中确认,使用最佳浓度的钙离子来增加凝胶强度,可以对药物起到最好的保护。
DE和DA也是影响钙化果胶强度的重要因素。对于高DE或DA的果胶,自由羧基的序列太短以致于不能延伸到由1个钙离子和2个羧基组成的“鸡蛋盒”结构中,因此,随着酯化程度的增加,钙离子与果胶结合率明显下降,凝胶的强度就会减少而使药物在到达结肠前就释放,而低DE果胶形成的钙化果胶使药物在没有酶存在下释放率降低,因此,低DE 钙化果胶的强度较大并可以作为药物载体使药物顺利通过胃肠道,而使药物在结肠中释放。DA对药物释放的影响不如DE对药物的影响明显。
钙化果胶虽然能够抑制低pH值时的裂解而使药物达到缓释、控释,但是它不能抑制药物从压制片表面扩散到溶液中的溶出过程。药物的扩散机制和溶剂的活化作用影响着药物的释放。当片剂中包裹着水溶性药物时,药物从片剂中的溶出速度比较快。水进入基质中产生小孔和通路,这些通路使更多的液体进入基质中增加了基质的膨胀速率,并使通路的面积增加,进而增加了药物的释放速率。因此,用于结肠定位载体的钙化果胶最好用于一些水溶性差的药物包衣。例如,在钙化果胶用于胰岛素载体试验中,胰岛素没有到达结肠前就提前释放,主要就是因为胰岛素是一个水溶性的蛋白质药物[9]。因此,对于像胰岛素一样的水溶性药物需要更好的包衣材料来阻止水合作用。
钙化果胶也可以采用压制包衣方法[10]来制备包衣片。把药物和适当的辅料制备成片芯,外面可以通过较高压力再包上一层厚而坚硬的钙化果胶层,此时药物的水合作用便可被抑制,直到药物到达结肠处最外层被结肠酶酶解,药物才能和水接触。用这种方法制备的包有衣胰岛素的片剂在狗体内试验[10]表明,当片芯部分的钙化果胶用量与最外层中钙化果胶用量比率为50%时,胰岛素才能在结肠中释放。在口服片剂后的5～8h后,胰岛素在血液中的浓度迅速上升,说明此制剂能把药物顺利输送到狗的结肠中释放。体外模拟人体胃肠道转运试验和γ2闪射技术跟踪体内情况均表明该制剂的最外层越薄越不能保护制剂的核芯部分。对于果胶USP(DE为70%的钙化果胶)来说,必须达到0.9～2.0mm
的厚度才能保证药物不会提前释放,而DE越低,厚度的极限值会增加。但压制包衣技术也存在一些缺点,例如,这种包衣容量很大,并不适合小剂量药物等。
1.3 果胶和其它聚合物的复合物
果胶在结肠靶向给药系统中的应用不仅仅局限于未衍生的果胶本身,还包括衍生后的果胶复合物。它们既保留原来个体自身的优点又有新特性,可以提高溶出速率和降解速率。例如,果胶与乙基纤维素的复合物既具备果胶易被酶解的特点,同时还具有乙基纤维素能保护药物顺利到达结肠的特点,这样增加了它作为结肠靶向载体的利用;果胶和壳聚糖的复合物或果胶与聚甲基丙烯酸甲酯衍生物(Eudragit R L, RS)的复合物具有数量可以多变的2NH4+基团,尽管这几种聚合物本身溶于水,但它们与果胶的复合物具有更容易被酶解和不溶于水、酸或碱的特性。药物可以通过扩散方法和凝聚方法加入这些复合物中,从而制备出不同的结肠靶向制剂。
1.3.1 果胶和乙基纤维素的复合物 使果胶与乙基纤维素在双蒸水中发生交联,生成的复合物可以用于结肠定位给药,和果胶相比,此复合物提高了释药速率。通常,复合物中果胶的比例低于20%较为合适。Aquacoat EC D30[11](30%乙基纤维素的被水溶解)中含有高甲氧基果胶,对其进行体外释放度试验,在没有酶存在的醋酸2磷酸盐缓冲液中(0.05 m ol/L,pH4.5,37℃)可以保持4h而不被破坏,此结果表明Aquacoat EC D30在结肠靶向的药物应用中可基本满足顺利通过胃肠道要求,但还需进一步提高其防水性能。果胶和Eudragit NE30D的复合物会得到相似的结果。但向果胶与EC形成的复合物中加入钙离子,在没有酶的情况下会减少复合物中果胶的溶解,亦即减少了药物的释放。释放度通常取决于钙离子和果胶的比率,最合适的比率为3%(w/w),此时果胶复合物在酶存在的溶液中会增加降解速率而在没有酶存在的条件下能够保护药物顺利通过胃肠道而不被破坏。
当然,包衣技术也影响着释放动力学和制剂的稳定性,因此控制包衣时的温度和溶液的黏度也是必要的。
1.3.2 果胶和羟丙甲基纤维素(HP MC)的复合物 果胶和HP MC的复合物作为靶向药物的载体在结肠中的释药速度要比单用果胶作为载体的释药速度快。如在以52AS A为药物的试验中,用此复合物作为载体,在药物到达结肠前的6h里只有20%～35%释放,到达结肠后迅速释放;而单用果胶作为载体到达结肠前就已有40%～50%释放[12],此时HP MC的最佳浓度为20%。
1.3.3 果胶与阳离子型聚合物的复合物 果胶是阴离子型高聚物,它能和阳离子型聚合物(壳聚糖、聚赖氨酸、聚丙烯酸酯的衍生物、Eudragit R L和Eudragit RS)形成凝聚层。当把一种聚合物滴入另一种聚合物中,溶液的黏度会发生明显变化,这也是检测复合程度的一个重要参数。例如,将Eudragit R L30滴到果胶溶液中,溶液的黏度迅速增加,但达到饱和时溶液黏度会下降。5%浓度的果胶可以和Eudragit R L30阳离子形成果胶2Eudragit R L复合物,并能达到饱和。该复合物能够阻止药物的释放,但果胶酶不能渗透到此聚合物中,因此若用此聚合物进行包衣,会导致药物释放迟缓。有研究表明增加此复合物中高甲基果胶的百分率至10%～15%可以使药物在结肠更好的释放[13214]。
壳聚糖是壳质多糖的阳离子型聚合物的衍生物,在稀酸和胃液中溶胀、溶解,但在肠中不溶。它和果胶的聚合物作为药物的载体有很广泛的应用。例如,果胶和壳聚糖的混合物(10∶1,w/w)可作为盐酸氯丙嗪的药物载体制成微球剂型用于结肠靶向给药系统[15]。另一个试验分别把果胶和果胶/壳聚糖5∶1混合制成吲哚美辛或扑热息痛的药物载体并压制成片剂[16],结果显示单独用果胶包衣水溶性药物扑热息痛要比复合物包衣到达结肠前释放快,更比包衣水不溶性吲哚美辛药物释放的快,因此若用复合物对水不溶性药物包衣会达到较好的结肠定位给药效果。
HP MC与果胶、壳聚糖混合压制成膜也可以用于结肠定位给药[17]。膜的膨胀度随着果胶和壳聚糖的浓度而变化。体外试验证明膨胀和复合物的水合作用在酶解之前是必须过程,因此调节果胶和壳聚糖的比例以及包衣层的厚度可以控制药物的释放速度。γ2闪射技术跟踪体内情况发现包衣膜中果胶2壳聚糖2HP MC为3∶1∶1时,能够保护药物顺利通过胃和小肠,而在结肠部位定位释放。另外,把壳聚糖加入果胶和HP MC的混合物中可以使包衣膜在各种生理pH值下稳定[18]。HP MC可以增加膜的渗透性,但当HP MC浓度增加到一定值时反而会使渗透性减小。在pH3、HP MC含量为5%条件下合成的包衣层可以获得最小的渗透性,这样便可保证所制备的制剂顺利通过胃,并且果胶酶的存在迅速使渗透性增加,因此当药物到达结肠时能很好的定位释放。
酰胺化的果胶溶液和含有壳聚糖的钙离子溶液混合制成颗粒制剂也能用于结肠靶向给药系统。钙离子和酰胺化的果胶生成凝胶珠,在凝胶珠内部和凝胶珠周围的小孔中[19],壳聚糖和果胶链通过静电作用形成聚电解质复合物膜。这种方法简单易操作,可以得到一个完整的包衣层。并且,尽管交联着壳聚糖,果胶酶仍然能使果胶降解。
2 结论与展望
果胶来源丰富并且具备很多独特优势,使其在口服结肠靶向给药系统中的应用取得了很大的进展。随着多种试验方法的不断深入研究,包括通过使果胶凝胶化,通过与钙离子的交联来减少果胶膨胀,以及通过与其它不溶聚合物形成的新复合物等方法,果胶在结肠靶向给药系统中的应用更是倍受关注。这些复合物都是通过传统的化学和酶方法来修饰果胶或果胶的衍生物,对蛋白质多肽类药物的口服给药有重要的意义,是一个极具前景的新研究领域。
然而,要用果胶制备出在临床应用中达到令人满意疗效的高水平结肠靶向制剂仍然有很多工作要做:首先,既要改善靶前果胶的释放速度,也要提高结肠对药物的吸收;其次,还需要在菌群生长环境、影响菌群活性、微生物活化剂及合适的吸收促进剂的寻找与筛选等多方面作深入探索,以便更加合理地设计出新剂型;最后还需进行人体的临床试验,从而为果胶在结肠靶向系统中的应用提供更加确凿的证据。
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眼部降压药前列腺素的研究进展
李 磊,潘继飞,胡建强
(山东博士伦福瑞达制药有限公司,山东济南250101)
摘 要:青光眼是具有病理性高眼压或视盘灌注不良致视神经损害和视功能障碍的眼病,持续的高眼压可以给眼球各部分组织和视功能带来损害,如不及时治疗,视野可以全部丧失而至失明。前列腺素作为局部激素在各器官中发挥不同的作用,对动物和人的眼滴用前列腺素具有较好的降眼压效果。 关键词:青光眼;前列腺素;眼压
中图分类号:R775 文献标识码:A 文章编号:100521678(2006)0320191203
Progress in study of prostaglandins on intraocular pressure
LI Lei ,PAN Ji 2fei ,H U Jian 2qiang
(Shandong Baush &Lomb Freda Pharmaceutical Co.,Ltd.,Jinan 250100,China )
收稿日期:2005205230
作者简介:李磊(19762),男,湖北京山人,工程师,主要从事药物合成工作,T el :(0531)86510034,E 2mail :lilei2200@https://www.doczj.com/doc/e816284593.html, 。
青光眼是具有病理性高眼压或视盘灌注不良致视神经
损害和视功能障碍的眼病,持续的高眼压可以给眼球各部分组织和视功能带来损害,如不及时治疗,视野可能全部丧失而至失明。青光眼是导致人类失明的三大眼病之一,总人群
新型给药系统(DDS)的发展综述 摘要本文概述了缓控释给药系统、靶向给药系统、纳米给药系统、透皮给药系统、粘附给药系统、无针粉末喷射给药系统，和其他给新型给药系统的研究现状。 关键词新型给药系统缓控释给药系统靶向给药系统纳米给药系统透皮给药系统粘附给药系统无针粉末喷射给药系统其他给药系统 给药系统系指人们在防治疾病的过程中所采用的各种治疗药物的不同给药形式。新型药物传递系统（DDS）的研发具有周期短、成本低的特点，已经成为研发机构进行药物创新的重要选择。可分为缓控释给药系统、靶向给药系统、纳米给药系统、透皮给药系统、粘附给药系统，和其他给药系统。 一、缓控释给药系统(sustained and controlled drug delivery system) 近年来，随着高分子科学和现代医学、药学、生物学以及工程学的迅速发展，一个研究药物传递系统的理论和技术的新领域一药物控制释放系统逐渐成为技术研究的热门。目前，缓控释给药系统按其给药途径可分为注射剂、口服固体、液体制剂。 1．口服缓、控释制剂发展状态 口服缓控释固体制剂的品种国内以涉及到抗生素、抗心律失常药、降高血压药、抗组胺药、解热镇痛药、抗炎抗风湿药、糖尿病药、止痛药、抗哮喘药、抗癫痫药、全身用抗病毒药、抗贫血制剂、维生
素类。国外涉及的新的品种有激素类药物，如FDA批准麦考酚酸缓释片；喹若酮类抗生素，环丙沙星控释片；干扰素，澳大利亚生产的干扰素口含片等。 口服液体控释系统(简称OLCRS)是一种通过液体混悬或乳剂形式供口服给药的控释制剂，这种制剂可直接以液体形式服用，也可以f 临时调配成液体形式服用，分散的微粒可以是微囊、微球、或乳滴，分散介质可以是水、糖浆或其他可供药用的油性液体。OLCRS是针对幼儿、老人和吞咽困难患者用药的一类新型口服控释系统。它具有流动性好，可以分剂量，很少受胃排空速率影响，掩盖味道，减少给药次数，降低毒副反应及便于服用等优点。目前，已有美沙芬、可待因一扑尔敏、苯丙胺茶碱、伪麻黄碱等药物的OLCRS。 2．缓释及控释注射剂 缓释及控释注射剂其显著优点是可以减少注射次数，消除频繁注射给患者带来的精神上的烦恼和肉‘体上的疼痛。可分为溶液型，混悬型、凝胶型、微囊型、微球型、脂质体型注射剂。主要适宜的药物有抗精神类药物、抗菌素类药物、多肽、蛋白质类药物、疫苗类药物、抗癌药物等。 缓控释制剂根据不同的原理制备：胃内漂浮型、渗透泵型、骨架型、蚀解式、肠道定位、双层缓控释片等。 缓控释材料有醋酸纤维素，乙基纤维素（水分散体），甲基丙烯酸共聚物，硅酮弹性体，PVAP，HPMCP，HPMCAS，交联海藻酸盐等新型材料。
---------------------------------------------------------------最新资料推荐------------------------------------------------------ 靶向抗肿瘤药物的研究进展 靶向抗肿瘤药物的研究进展近年来，随着肿瘤生物学及相关学科的飞速发展，人们逐渐认识到细胞癌变的本质是细胞信号转导通路的失调导致的细胞无限增生，随之而来的是抗肿瘤药物研发理念的重大转变。 研发焦点正从传统细胞毒药物向针对肿瘤发生发展过程中众多环节的新药方向发展，这些靶点新药针对正常细胞和肿瘤细胞之间的差异，可达到高选择性、低毒性的治疗效果，从而克服传统细胞毒药物的选择性差、毒副作用强、易产生耐药性等缺点，为此，肿瘤药物进入了一个崭新的研发阶段。 目前发现的药物靶点主要包括蛋白激酶、细胞周期和凋亡调节因子、法尼基转移酶(FTase) 等，现就针对这些靶点的研发药物做一综述。 1、蛋白激酶蛋白激酶是目前已知的最大的蛋白超家族。 蛋白激酶的过度表达可诱发多种肿瘤。 蛋白激酶主要包括丝氨酸/苏氨酸激酶和酪氨酸激酶，其中酪氨酸激酶主要与信号通路的转导有关，是细胞信号转导机制的中心。 蛋白激酶由于突变或重排，可引起信号转导过程障碍或出现异常，导致细胞生长、分化、代谢和生物学行为异常，引发肿瘤。 研究表明，近 80%的致癌基因都含有酪氨酸激酶编码。 1 / 22
抑制酪氨酸激酶受体可以有效控制下游信号的磷酸化，从而抑 制肿瘤细胞的生长。 酪氨酸激酶受体分为表皮生长因子受体(EGFR) 、血管内皮细胞 生长因子受体(VEGFR) 、血小板源生长因子受体(PDGFR) 等，针对各种受体的酪氨酸激酶抑制剂目前已开发上市的主要为表 皮生长因子受体酪氨酸激酶(EGFR-TK) 抑制剂、血管内皮 细胞生长因子受体酪氨酸激酶(VEGFR-TK) 抑制剂和血小板 源生长因子受体酪氨酸激酶(PDGFR-TK) 抑制剂等。 基于多靶点的酪氨酸激酶抑制剂目前已成为研究重点，具有广 阔的发展前景，其中，包括舒尼替尼和索拉芬尼在内的几个上市新 药均获得了良好的临床评价结果。 1. 1 EGFR-TK 抑制剂许多实质性肿瘤均高度表EGFR， EGFR-TK 抑制剂是目前抗肿瘤药研发的热点之一。 EGFR家族成员包括 EGFR、 ErbB2、 ErbB3、 ErbB4 等，其家 族受体酪氨酸激酶以单体形式存在，在结构上由胞外区、跨膜区、 胞内区 3 个部分组成，胞外区具有 2 个半胱氨酸丰富区，胞内区 有典型的 ATP 结合位点和酪氨酸激酶区，其酪氨酸激酶活性在调节 细胞增生及分化中起着至关重要的作用。 目前已有多个 EGFR-TK 抑制剂上市，且有不少品种处于研发后 期。 1. 1. 1 代表品种 1. 1. 1. 1 吉非替尼(易瑞沙) 本品是一种选择性 EGFR-TK 抑制剂，由阿斯利康公司开发。
1、2010年版《中国药典》（一部）“制剂通则”中收载的中药剂型数是（）种；而成方制剂和单味制剂( )种90 A 21, 458 B 21, 565 C 26, 565 D 26, 1062 2、中药药物剂型的选择，一般应依据下述原则综合考虑( ) A 根据疾病防治需要 B 根据药物性质 C 根据“用、产、带、运、贮”方便性需求 D 以上都是 3、（）是我国也是世界最早的一部全国性药典 A 《本草经集注》 B 《新修本草》 C 《本草纲目》 D 《医宗金鉴》 4、栓剂的特点不包括（） A 药物不受胃肠道pH、酶的破坏或影响较小，可减少肝脏首过效应。 B 可避免药物对胃黏膜的刺激。 C 适于不能口服或不愿口服给药的患者。 D 最常用的是直肠栓和阴道栓
5、缓释与控释的主要区别在于缓释制剂是按照时间变化先后多少地（）释放药物，而控释制剂是（）释药， A 非恒速，按零级速率规律恒速 B 按零级速率规律恒速，非恒速 C 非恒速，按一级速率规律 D 恒速，按一级速率规律 6、肠溶制剂系指在规定的酸性介质中不释放或几乎不释放药物，而在要求的时间内，于pH（）磷酸盐缓冲液中大部分或全部释放药物的制剂。 A 6.5 B 6.8 C 7 D 7.5 7、不属于靶向制剂的是（） A 被动靶向制剂 B 主动靶向制剂 C 物理化学靶向制剂 D 生物靶向制剂 8、无针粉末喷射给药系的主要技术原理是利用高压气体喷射，使药物微粒（直径20-100nm）瞬时加速至超声速（约500-1000m／s），然后释放至皮下或黏膜部位，发挥药效作用。统适用于剂型小于（）mg 的药物。
A 2 B 4 C 6 D 10 9、影响药物分布的因素不包括（） A 药物与血浆蛋白结合 B 血液循环与血管通透性 C 组织结合与蓄积 D 药物溶解度 10、提出了“君、臣、佐、使”的组方原则的著作是（） A 《黄帝内经》 B 《汤液经》 C 《伤寒论》 D 《金匮要略》
口服结肠靶向给药系统研究进展、制备技术及展望 摘要：结肠靶向给药系统，是通过药物传输系统，控制药物不在上消化道释放，而在运送到回盲部或结肠后释放，使药物在结肠发挥局部或全身的治疗作用。该系统具有靶向定位性、可提高局部药物浓度、直接作用于病变部位、降低药物剂量、减少副反应等优点，因而备受研究者的关注。本文针对结肠的特点，阐述结肠给药系统的释药机理和关键技术，并综述了近年来的最近研究进展，为靶向给药系统新剂型的研究提供一定的参考。 关键词结肠靶向研究进展制备技术展望 The Development ,Preparation and Prospect of Oral Colon Targeted Drug Delivery System Abstract:The colon specific targeting drug delivery system is a drug delivery system that the drug does not release in alimentary tract but in colon，then it play partial or systematic effect of treatment in human body.It has the advantage of targeting orientation, increasing local drug concentration, acting on the lesion site directly, reducing drug dosage and side effect, etc.Aiming the characteristic of colon,the passage explain the drug release mechanism and key technologies of colonic delivery system, and review recent research progress in recent years, to provide a reference for the targeting of new dosage form of the drug delivery system. Key words:Colon targeting;Research development ;Preparation technology;Prospect 口服结肠定位给药系统（oral colon—specific drug delivery system，OCDDS）是指通过适宜的药物制剂手段和药物传递技术，使药物口服后避免在胃、十二指肠、空肠和回肠前端释放药物，转运至回盲肠或结肠部位，以速释（脉冲）、缓释或控释方式发挥局部或全身治疗作用的一种给药系统，是一种利用靶向定位技术治疗结肠等部位疾病的有效手段[1]。 溃疡性结肠炎等结肠疾病，传统的治疗方法通常为口服片剂、胶囊或灌肠治疗。普通口服制剂在胃或小肠被吸收进入血液循环，分布在结肠靶部位的血药浓度低，且全身副作用大，效果不甚理想；而灌肠法给药的缺点在于用药不便，且药物只能到达直肠和乙状结肠，不能到达横结肠和升结肠。应用结肠定位给药技术，可将药物直接送至结肠开始释药，使药效增强，毒副作用降低，是治疗结肠疾病的理想给药剂型。将一些蛋白质、多肽类药物制成结肠定位给药系统，可使其在结肠内释药并吸收进入血液循环，避免了胃与小肠中的消化酶对药物的破坏，此法比注射更方便。此外，利用药物在结肠释放的时滞效应，可以准确有效地治疗哮喘、心绞痛、高血压、偏头痛等昼夜规律性疾病，开发24 h缓控释制剂，减少给药次数，提高患者的顺应性。 1 口服结肠靶向给药系统释药机理及分类 结肠是介于盲肠和直肠之间的部分，按其行程和部位分为升结肠、横结肠、降结肠、乙状结肠4个部分[2]。临床上认为，升结肠的吸收作用最好，是口服结肠给药最好的吸收部位，而乙状结肠是多种疾病的易发区，一般也是口服结肠定位给药的靶向部位。结肠的主要生理特点有：①吸收水分、电解质，使肠内容物固化为粪便；②结肠含有大量的有益菌群，菌丛产生的酶可催化多种药物代谢反应；③结肠处药物转运速度缓慢、转运时间长；④药物通过结肠的时间与药物制剂的体积成反比，可通过减小体积来增加其在结肠的滞留时间，延长其疗效；⑤结肠内微生物具有自我调节机制，能使微生物在饮食或病理情况下的改变迅速地恢
靶向给药系统的研究进展纳米技术的应用 李天一 12级药学四班 2012515101
靶向给药系统的研究进展——纳米技术的应用 摘要：本文简介了靶向给药系统发展情况并对最新出现的靶向给药技术——磁性药物靶向，纳米生物机器人，纳米药物载体做了大体的介绍。 关键字：靶向给药系统纳米药物纳米机器人 近年来，科学技术迅速发展，同时新的技术也不断被应用到医药领域，出现了一大批新的药物制剂。这些新出现的药物制剂在质量和剂型上相比较以往产品有很大的优势。近年来，研究靶向给药系统的趋势大热。靶向给药系统(Drug delivery system)诞生于20世纪70年代，是一种新的制剂技术和工艺，是指药物通过局部或全身血液循环而浓集定位于靶组织，靶器官，靶细胞的给药系统。 在传统的药物递送系统里，常规化疗药物可以静脉注射，也可以口服。药物从被注射的地方或者经胃肠吸收进入血液循环，运动到心脏再到全身其他区域，对于药物要靶向的小区域来说，这个方法的效率非常低，想达到希望浓度就导致要使用大剂量化疗剂，化疗剂在杀伤癌细胞的同时，也产生了全身严重的毒副作用，比如贫血、呕吐、精神萎靡、脱发、溃疡以及白血球数量下降而引发的炎症等，迫使患者停止治疗间。因此迫切需要研究如何采用最有效的方法和途径使药物进入并作用到身体的希望靶点。药物靶向递送治疗可以有效解决这些问题，它通过将药物尽可能有选择地运送到靶部位，提高靶部位的药物浓度，减少药物对全身正常组织毒副作用，来改善癌症治疗的效果。 药物靶向递送有多种分类，目前主要采用按靶向作用方式分类: 被动靶向，对靶细胞无识别能力气，但可经血循环到达它们不能通过的毛细血管床，并在该部位释药; 主动靶向，表面经修饰的药物载体可以不被吞噬系统识别，或连接有特定的配体，与靶细胞的受体结合; 物理靶向，应用外加温度或磁场等将药物载体控制靶到特定部位。被动靶向和主动靶向都是按照药物在体内的沉积来完成的，在靶向精确性、药物浓度方面还存在很多不足。因此，用于把药物定向到靶点物理靶向是一个很有前途的方法。 磁性药物靶向治疗是物理靶向药物递送的一种。常用的一种方法是磁性纳米粒子表面涂覆高分子，与药物结合后静脉注射到动物体内，在外加磁场下通过纳米微粒的磁性导航，使其移向病变部位，达到定向治疗的目的。这就是磁性纳米粒子在药物学中应用的基本原理。单纯使用身体外部磁场只能对于浅表部位病
给药系统的研究和应用已经有很长的历史，但近年来，其发展速度很快。英国《药物研制信息》的最新报道，上世纪末，全球新型给药系统上市产品仅有数个，现在已有几十个产品上市。目前世界上有几百项正处于临床研究阶段的释药系统科研项目，其主要集中在泌尿生殖系统疾病、神经系统疾病和癌症治疗药物领域。其中泌尿生殖系统的在研项目大多是激素替代治疗药物；而抗癌药传统的给药方式引发的毒性问题是促使新型制剂研究大量出现的原因；在关于神经系统疾病的新型制剂研究项目中，主要是针对癌痛的镇痛药。涉及的其他领域还包括：抗关节炎药（研发目的是减少长期治疗引起的胃肠道副作用）；抗哮喘药（研发目的是使活性物质精确地到达气道部位）；抗心绞痛药（研发目的是控制冠状血管的扩张改善缺氧状况）；1型糖尿病治疗药物（研发目的是更好地模拟胰岛素的自然释放状态）。 口腔给药技术有望在偏头疼、关节炎、口腔疼痛治疗方面大有作为。加拿大Biovail公司正在开发一系列基于微丸技术的药物，以增加药物吸收和改善药物气味，并对这些药物进一步包衣制成控释、速释或缓释制剂。美国Nobex Corporation公司，其主要研究蛋白质、多肽和小分子药物的口腔给药，现有11个产品处于开发阶段。美国Emisphere公司正在开发载体辅助给药系统，即通过载体分子运送蛋白质通过生物膜。英国Provalis公司已经成功开发胰岛素口服活性制剂。美国Watson公司正在开发可输送大分子药物的口含片。 吸入给药系统研究热点集中在改进推进剂和胰岛素治疗两方面。将药物输送到气道取决于微粒的大小、吸入量以及推进剂。氯氟化碳（CFCs）逐渐被淘汰，促使人们去开发更新的、对环境更有利的技术。Medic-Aid公司开发的产品采用适应性气溶胶输送技术，既可通过电子检测患者的呼吸特征而精确地喷入药物，又能记录给药日期、剂量和设备使用的时间，增加了给药剂量的准确性。德国Boehringer Ingelheim公司的Respimat薄膜吸入器使用两个高速率液体喷气装置，喷药时两者能相汇于一点。Aradigm公司正在研发呼吸激活AERx喷雾器。英国史克-比切姆公司正在开展通过AERx系统输送吗啡以镇痛的试验。而诺和诺德公司正在开展通过该项技术输送胰岛素的研究。此外，美国Dura公司正在开发一种无需推进剂即可使药物直接进入肺部的干粉气雾剂。肺部吸入系统一般为小剂量的粉雾剂。胰岛素吸入治疗是开发热点。美国吸入治疗系统公司和辉瑞公司合作开发的胰岛素肺吸入剂已进入2期临床研究。研究结果表明，这一产品可有效控制1型糖尿病患者的血糖。诺和诺德公司也在研究胰岛素吸入治疗。 此外，吸入治疗系统公司还和Biogen公司应用前者的吸入释药技术合作开发用于治疗多发性硬化症的干扰素β-la。该药以前是经肌注方式给药。 鼻腔给药是相对较新的给药方式，其研发进展很快 致力于开发新型鼻腔给药制剂的科学家认为，鼻腔有良好的血液供应，较大的黏膜面积，经鼻腔给药有起效快，易被患者接受等优点。据美国专门从事鼻腔给药研究的CharanBehl 博士介绍，鼻腔给药制剂有可能在镇痛、治疗勃起障碍和疫苗方面展现更多的发展前景。目前美国只有27个鼻腔给药产品，其中17个产品是局部作用产品，10个产品是全身作用产品，而全身作用产品都是类固醇药物制剂。据统计，这27个产品所具有的市值超过15亿美
收稿日期:2007-10-16 作者简介:李胜方(1972) ),男,湖北汉川人,博士。 文章编号:1008-8245(2008)01-0035-05 多糖用作结肠靶向给药载体的研究进展 李胜方 刘先利 滕 雷 黄卫东 赵碧琳 邓祥义 (黄石理工学院化学与材料工程学院,湖北黄石435003) 摘 要:多糖能被结肠内的菌群降解,而被用作结肠靶向给药的载体。用作结肠靶向给药的多糖载体主要 有壳聚糖、果胶、瓜尔树胶、葡聚糖、菊粉、直链淀粉、环糊精和海藻酸等,其形式主要为多糖胶衣、多糖凝胶和多糖前药。文章综述了多糖在这几方面的研究进展。 关键词:结肠靶向;药物载体;多糖 中图分类号:R943 文献标识号:A Progress on Polysacc hari des for Col on -Specific Drug Delivery LI Shengfang LIU X i a nli TE NG L ei H UANG W eidong Z HAO B ilin DE NG X iangy i (Schoo l o f Che m i ca l andM a teria l s Eng i neer i ng ,H uangsh i Institute o f T echno l ogy ,H uang shiH ube i 435003)Abstrac t :Po lysacchar i des are used as co l on -spec ifi c drug deli ve ry carriers because they can be deg raded by en -zy m es produced by colon bacteria .Po l ysaccharides for co lon-spec ific drug deli very conta i n ch itosan ,dextrans ,guar gu m,pecti ns ,i nuli n ,cyc l odex trins ,a m y l ose and alg i nates etc .T he fo r ma ti on o f drug deli ve ry carriers i s coati ng ,hydrogels o r prodrugs .Stud i es i n th i s field a re rev i ew ed i n th i s pape r .K ey word s :co l on-specific ;drug carriers ;po l y sacchar i des 口服结肠靶向给药已引起了人们的广泛关注。目前,用于结肠靶向定位释药系统主要有pH 依赖型释药系统、时滞释药系统、压力控制系统和菌群触发型释药系统 [1] 。消化道p H 值的变化、病 人的病理状态、食物的组成以及个体差异等因素,限制了前三种释药系统的发展。菌群触发型系统由于能被结肠内的菌群降解而具有精确的定位性,其研究已成为结肠靶向研究领域的热点。用于结肠靶向给药的载体主要有偶氮聚合物和多糖。虽然偶氮聚合物具有结肠菌降解性,但其毒性限制了其应用 [2] 。多糖不但具有结肠菌降解 性,而且还具有来源丰富、价廉、安全、稳定及无毒的优点,用其作为结肠靶向给药的载体有着非常广阔的应用前景。本文介绍了近年来各种多糖作为结肠靶向给药的载体的研究进展。 1 多糖用作结肠靶向载体 1.1 壳聚糖 壳聚糖是一种高分子量的聚阳离子多糖,它是由天然的甲壳素通过碱脱乙酰化作用得到的衍生物,又称聚氨基葡萄糖。壳聚糖具有良好的生物性能,如无毒、生物相容性好、可生物降解等。然而壳聚糖只溶于弱的酸性溶液,在p H 高于7的溶液中会沉淀出来。由于壳聚糖在低的pH 范围内可溶,为了使其成功用于结肠定位释药,需要将壳聚糖完全包覆以防止胃酸对其溶解。当系统到达小肠时,随着p H 值的增加,包覆层溶解释放出壳聚糖核,壳聚糖核在结肠又会被结肠内的细菌活化降解,药物被释放出来。 第24卷 第1期2008年2月 黄 石 理 工 学 院 学 报J OURNA L O F HUANG S H I INST ITUT E OF TEC HNOLOGY V o.l 24 N o .1 Feb 2008
【摘要】通过检索大量国内外文献，从靶向给药系统分类、作用特点及其在眼科的应用（预防后发性白内障、防治年龄相关性黄斑变性、防治眼部肿瘤、抗炎治疗、靶向性基因治疗）两方面做探讨，研究靶向给药系统在眼科应用的发展现状，发现靶向给药系统潜力巨大，具有较广阔的开发及应用前景。 【关键词】靶向给药眼部 靶向给药系统（targeted drug delivery system,TDDS），又称靶向制剂，是指将药物通过局部或全身血液循环而浓集定位于病变组织、器官、细胞或细胞内的新型给药系统。TDDS 可利用载体将药物选择性地聚集于作用部位达到提高药物在作用部位的治疗浓度而降低毒副作用的目的，尤其是细胞毒素药物，被认为是抗癌药的适宜剂型。TDDS要求药物作用于靶组织、靶器官、靶细胞，甚至细胞内的结构，并要求有一定浓度的药物停留相当长的一段时间以便发挥治疗作用，故理想的TDDS应具备3个要素：定位蓄积、控制释药、可生物降解［1］。TDDS已在多种临床疾病的防治中显示出优势，如肝病、胃结肠疾病、皮肤、脑病及眼部疾病等。本文主要就靶向给药的分类、作用特点及其在眼科应用的研究进展作一综述。 1 TDDS的分类与作用特点 1.1 分类根据不同的标准，TDDS目前有以下几种分类方法：（1）按载体的形态和类型可分为微球剂、毫微球剂、脂质体、包合物、单克隆抗体偶联物等；（2）按靶向源动力可分为被动靶向制剂、主动靶向制剂、前体靶向制剂等。被动靶向制剂是目前应用最多、最主要的一类靶向制剂，其中最引人注目的是脂质体、毫微胶囊、毫微粒和微球制剂；（3）按靶向部位的不同可分为肝靶向制剂、肺靶向制剂等；（4）按给药途径的不同可分为口腔给药系统、眼部给药系统、直肠给药系统、结肠给药系统、鼻腔给药系统及皮肤给药系统等；（5）按靶向性机理可以分为物理靶向制剂、化学靶向制剂、免疫靶向制剂和双重、多重靶向制剂等。 1.2 作用特点被动靶向即自然靶向，药物以微粒（乳剂、脂质体、微囊、微球等）为载体通过正常的生理过程运送至肝、脾、肺等器官［2］。被动靶向制剂的作用机制为：网状内皮系统具有丰富的吞噬细胞，可将一定大小（直径2 7?μm）的微粒作为异物摄取于肝、脾；较大（直径7 30?μm）的微粒不能滤过毛细血管床，被机械截留于肺部；而直径小于50?nm的微粒可以通过毛细血管末梢进入骨髓。一般的微粒给药系统都具有被动靶向给药的性能。微粒给药系统包括脂质体、纳米球和纳米囊、微球或微囊细胞和乳剂等药物载体。脂质体是指将药物包封于类脂质双分子层形成的薄膜中间所制成的超微型球状体。因以磷脂、胆固醇等类脂质为膜材，具有类细胞膜结构，故能作为药物的载体，并能被单核吞噬细胞系统吞噬，增加药物对淋巴组织的指向性和靶组织的滞留性。近年来国外有学者研制出更新类型的脂质体——空间稳定脂质体，它是表面含有棕榈酰葡萄糖苷酸或聚乙二醇的类脂衍生物，其特点是在血液循环中存在时间更长，故又被称为长循环脂质体。纳米粒也被称为毫微粒，是作为一种固态胶体药物释放体系，并将药物溶解，夹嵌包裹或吸附于聚合材料载体上制成的胶体固态颗粒。纳米粒具有被动靶向性，被动靶向的真正靶标是细胞内的溶酶系统。载体包裹的药物进入循环系统后，并不被直接释放入全身循环，而是被网状系统摄取，60％
[5] 林爱琴.仙人掌多糖的分离纯化与结构表征的研究[D ].福州: 福建师范大学,2004. [6] 陶美华.仙人掌多糖的分离、纯化及抗糖尿病机制研究[D ].长 沙:湖南农业大学,2004. [7] 葛文,黄逸良.仙人掌中水溶性多糖的分离研究[J ].江西教育 学院学报:自然科学,2002,23(3):34235. [8] 高梦祥,张金霞.仙人掌多糖原汁提取工艺的研究[J ].食品与 机械,2004,20(5):14217. [9] 何火聪,郑荣珍,倪莉,等.两种仙人掌多糖总量测定方法的比 较分析[J ].福建轻纺,2003,1732174(10211):31235. [10]勒丹红,纪耀华,崔玉辉,等.仙人掌茎粗多糖提取与总糖含量 测定[J ].时珍国医国药,2000,11(3):1992200. [11]苟琳.仙人掌多糖的分离纯化及初步分析[J ].四川农业大学学 报,1997,15(2):1632165. [12]汲晨锋,邹翔,季宇彬.3种仙人掌多糖抗肿瘤作用的研究[J ]. 哈尔滨商业大学学报:自然科学版,2004,20(2):1272130. [13]汲晨锋,邹翔,高世勇,等.MTT 法测定3种仙人掌多糖对人癌 细胞的作用[J ].哈尔滨商业大学学报:自然科学版,2004,20 (4):3842386. [14]彭海生,张秀娟,贾绍华,等.仙人掌多糖对荷瘤小鼠肿瘤细胞 钙泵的影响[J ].哈尔滨商业大学学报:自然科学版,2002,18 (2):6182620. [15]季宇彬,汲晨锋,邹翔,等.2种仙人掌多糖对S180小鼠红细胞 膜蛋白和膜脂流动性影响的研究[J ].中国中药杂志,2004.29 (10):9672969 [16]杨贝,庄延,邵雪玲.仙人掌多糖清除活性氧作用初探[J ].武汉 植物学研究,2004,22(2):1832185 [17]武毅,于晓风,曲绍春,等.仙人掌茎粗多糖的抗衰老作用研究 [J ].人参研究,2000,12(4):23225. [18]徐霞,许世华,对延慧,等.仙人掌提取物对小鼠抗疲劳、耐缺氧 能力的影响[J ].河南医科大学学报,2001,36(6):7302732. [19]刘洁,孙文娟,王杰,等.仙人掌粗多糖的药理实验研究[J ].长 春中医学院学报,1997,13(6):55. [20]Alarcon 2Aguilar F J ,Valdes 2Arzate A ,X olalpa 2M olina S ,et al.Hypo 2 glycem ic activity of tw o polysaccharides is olated from Opuntia ficus 2in 2 dica and O.streptacantha [J ].Proceedings of the W estern Pharmacolo 2 gy S ociety ,2003,46:1392142. 果胶在结肠靶向给药系统中的应用 菅晓娟,张文博,牛津梁,王岱娟 (天津大学药物科学与技术学院,天津300072) 摘 要:通过简单描述结肠的生理结构特点和果胶作为结肠制剂的特性,综述了凝胶化果胶、钙化果胶以及果胶与其它复合物形成的共聚物,作为结肠定位制剂药物载体的性质,和影响药物释放的因素及其优势,同时讨论了果胶在结肠靶向给药系统中的应用前景,并对利用果胶制备高水平的结肠靶向制剂提出了看法和建议。 关键词:果胶;凝胶化果胶;钙化果胶;果胶共聚物;结肠靶向给药 中图分类号:R975;R452 文献标识码:A 文章编号:100521678(2006)0320188204 Pectin 2based systems for colon 2targeting drug delivery system J I AN X iao 2juan ,ZH ANG Wen 2bo ,NI U Jin 2liang ,W ANG Dai 2juan (Shool o f Pharmaceuticals and Bitechnology ,Tianjin Univer sity ,Tianjin 300072,China ) 收稿日期:2005208208;修回日期:2005209216 作者简介:菅晓娟(19802),女,内蒙古包头人,硕士研究生,研究方向为PEG 修饰血液代用品的研究,E 2mail :xiaojuanjian @https://www.doczj.com/doc/e816284593.html,. cn 。 20世纪90年代以来,结肠靶向给药系统备受关注,具备以下优点[122]:有针对性地治疗结肠疾病;有利于多肽蛋白质类药物吸收;有利于减轻病人痛苦等。由此,多种靶向材料也相继开发出来,主要分为偶氮类和多聚糖类等。偶氮类有许多毒副作用;多聚糖类有很高水溶性和难成膜性等缺点[3],使得以上材料的应用受到限制。果胶虽属于多聚糖类 靶向材料,却具有pH 敏感性和易成膜性,能克服传统多聚糖类材料的不足。结肠中存在400多种有益菌群产生的特异性果胶降解酶只能降解果胶,所以由果胶作为载体的制剂具有很好的结肠靶向性,成为近几年的一个研究热点。 1 果胶作为结肠制剂的特性 果胶是存在于植物细胞壁中的多糖类大分子物质,相对分子质量约在10×104～30×104之间。它不仅来源丰富、无毒,而且具有生物相容、组织黏附等特性。其结构主要是由α21,42糖苷键连接的D 2半乳糖醛酸组成主链的酸性多糖,还包括一些不确定的糖,如L 2鼠李糖。果胶的酯化度(degree of esterification ,DE )和氨化度(degree of amidation ,DA )可以衡量
【药学动态】 靶向抗肿瘤药物的研究进展 近年来，随着肿瘤生物学及相关学科的飞速发展，人们逐渐认识到细胞癌变的本质是细胞信号转导通路的失调导致的细胞无限增生，随之而来的是抗肿瘤药物研发理念的重大转变。研发焦点正从传统细胞毒药物向针对肿瘤发生发展过程中众多环节的新药方向发展，这些靶点新药针对正常细胞和肿瘤细胞之间的差异， 可达到高选择性、低毒性的治疗效果，从而克服传统细胞毒药物的选择性差、毒副作用强、易产生耐药性等缺点，为此，肿瘤药物进入了一个崭新的研发阶段。 目前发现的药物靶点主要包括蛋白激酶、细胞周期和凋亡调节因子、法尼基转移酶(FTase)等，现就针对这些靶点的研发药物做一综述。 1、蛋白激酶 蛋白激酶是目前已知的最大的蛋白超家族。蛋白激酶的过度表达可诱发多种肿瘤。蛋白激酶主要包括丝氨酸/苏氨酸激酶和酪氨酸激酶，其中酪氨酸激酶主要与信号通路的转导有关，是细胞信号转导机制的中心。蛋白激酶由于突变或重排，可引起信号转导过程障碍或出现异常，导致细胞生长、分化、代谢和生物学行为异常，引发肿瘤。 研究表明，近80%的致癌基因都含有酪氨酸激酶编码。抑制酪氨酸激酶受体可以有效控制下游信号的磷酸化，从而抑制肿瘤细胞的生长。酪氨酸激酶受体分为表皮生长因子受体(EGFR)、血管内皮细胞生长因子受体(VEGFR)、血小板源生长因子受体(PDGFR)等，针对各种受体的酪氨酸激酶抑制剂目前已开发上市的主要为表皮生长因子受体酪氨酸激酶(EGFR-TK)抑制剂、血管内皮细胞生长因子受体酪氨酸激酶(VEGFR-TK)抑制剂和血小板源生长因子受体酪氨酸激酶(PDGFR-TK)抑制剂等。基于多靶点的酪氨酸激酶抑制剂目前已成为研究重点，具有广阔的发展前景，其中，包括舒尼替尼和索拉芬尼在内的几个上市新药均获得了良好的临床评价结果。 1.1EGFR-TK抑制剂 许多实质性肿瘤均高度表EGFR，EGFR-TK抑制剂是目前抗肿瘤药研发的热点之一。EGFR 家族成员包括EGFR、ErbB2、ErbB3、ErbB4等，其家族受体酪氨酸激酶以单体形式存在，在结构上由胞外区、跨膜区、胞内区3个部分组成，胞外区具有2个半胱氨酸丰富区，胞内区有典型的ATP结合位点和酪氨酸激酶区，其酪氨酸激酶活性在调节细胞增生及分化中起着至关重要的作用。目前已有多个EGFR-TK抑制剂上市，且有不少品种处于研发后期。 1.1.1代表品种 1.1.1.1吉非替尼(易瑞沙) 本品是一种选择性EGFR-TK抑制剂，由阿斯利康公司开发。2002年7月在日本首次上市，用于治疗非小细胞肺癌(NSCLC)。本品也是首个获准上市的EGFR-TK抑制剂，属于苯胺喹钠唑啉化合物(anilinoquinazoline)，为小分子靶向抗肿瘤药物。本品最常见不良反应是痤疮样皮疹和腹泻，最严重不良反应是间质性肺病，发生率为3％-5％。目前，本品用于前列腺癌、食管癌、肝细胞癌(HCC)、胰腺癌、膀胱癌、肾细胞癌(RCC)、卵巢癌、头颈部癌、恶性黑色素瘤等多种治疗适应证处于Ⅱ期临床研究阶段。 1.1.1.2厄洛替尼(特罗凯) 本品由OSI制药公司开发，2004年11月在美国首次上市，用于治疗NSCLC。本品为口服小分子EGFR-TK抑制剂，是目前世界上惟一已明确能提高NSCLC患者生存期的靶向药物。
靶向给药系统的新进展 [摘要] 靶向给药系统是以药物能在疾病靶区浓集为主要特点的一大类制剂的总称，最突出的特点是能将治疗药物最大限度地运送到靶区，使治疗药物在靶区浓集超出传统的数倍乃至数百倍，治疗效果明显提高，同时减少药物的用量，降低药物不良反应，而且便于控制给药的速度和方式，达到高效低毒达到治疗效果。近年来靶向给药的研究取得了令人鼓舞的进展，本文针对近几年靶向给药系统新剂型及其在各脏器的研究进展进行综述，以了解靶向给药在各脏器的应用现状。 [关键词] 靶向给药系统；剂型；生物利用度 靶向给药系统（targeted drug delivery system,TDDS），又称靶向制剂，是指将药物通过局部或全身血液循环而浓集定位与病变组织、器官、细胞或细胞内的新型给药系统。TDDS 可利用载体将药物选择性地聚集于作用不为达到提高药物在作用部位的治疗浓度而降低毒副作用的目的，尤其是细胞毒素药物，被认为是抗癌药的适宜剂型。TDDS要求药物作用于靶组织、靶器官、靶细胞，甚至细胞内的结构，并要求有一定浓度的药物停留相当长的一段时间以便发挥治疗作用，故理想的TDDS应具备3个要素：定位蓄积、控制释药、可生物降解。TDDS已在多种临床疾病的防治中显示出优势，如肝病、胃结肠疾病、皮肤、脑病及眼部疾病等。 1．靶向给药系统的剂型 靶向给药系统可分为被动靶向、主动靶向和物理化学靶向3大类，剂型包括脂质体、脂质纳米粒（微乳、复乳、脂肪乳）、聚合物纳米粒（PLA、PLGA、壳聚糖、海藻酸等），微球、前体药物、结肠定位技术等。 1.1 脂质体 脂质体是目前研究较为成熟的靶向载体，具有优良的生物相容性和生物课降解性。 随着载体材料的改进和修饰，相继出现了多种类型的脂质体靶向制剂，如长循环脂质体、免疫脂质体、磁性脂质体、pH和热敏感脂质体等.pH、温度敏感脂质体结合抗体、受体介导技术和磁性定位技术，制备兼具生物靶向和物理靶向的复合脂质体，可极大提高脂质体的靶向性。[1，2] 前体脂质体（proliposomes）系将磷脂、药物及附加剂等以适宜方法制成的、不具备完整脂质双分子层囊泡结构的一种液态或固态制剂，经稀释或水化即能转化成脂质体。 根据制剂中磷脂的存在状态，前体脂质体可分为3大类（见表1）。前体脂质体可在一定程度上克服传统脂质体聚集、融合及药物渗漏等稳定性问题，且制备工艺简单，易于大生产。另外，前体脂质体不仅可直接给药，在体内自动水化形成脂质体；也可稀释或水化后用于静脉注射或其他途径给药[3-5]，是具有良好发展前景的靶向给药载体。 近年来，前体脂质体科研论文及专利申请比重日益上升，被广泛用于紫杉醇、多西他赛、环孢素A、孕酮、克霉唑、鲑降钙素等药物开发。 表1前体脂质体研究近况 类别磷脂状态形态辅料I 技术 混合胶束前体脂质体胶束态液态膜材和药物加入到含表面活 性剂（甘胆酸盐和去氧胆酸盐 等）的溶液中
靶向给药系统 摘要： 靶向给药系统也被称作靶向治疗药物。本文主要针对靶向给药系统进行阐述。主要介绍靶向给药系统的优势与原理、各种靶向给药系统的类型等。 关键词：靶向给药系统，剂型，靶向给药 正文：靶向给药系统（ targeting drug delivery system，TDDS）又叫做靶向治疗制剂。通过局部给药或者通过血液循环选择性的将药物运送到靶细胞，靶组织，靶器官而发挥治疗作用。这样可以提高药物的作用部位的选择性，从而提高治疗效果降低药物的毒副作用。靶向给药系统的概念由Ehrlich在1906年提出。Florence在1993年创办了有关于靶向制剂的专业学术期刊“Journal of Drug Targeting”[1]。 在普通的药物治疗中，药物不仅仅在病变部位发生治疗作用，而且还与正常的组织器官产生相互作用，而产生毒副作用。因此为了提高药物的治疗效果需要提高药物的病变靶区的药物浓度。其主要优点有[2]：1将药物靶向的运送到靶组织提高了药物的疗效。靶向制剂主要利用了病变部位的独特性质，采用了特殊的载体将药物传递到病变的组织、器官、细胞，从而减少药物的非靶向部位的分布，因而提高了药物的作用的效果。2降低了药物对正常的细胞的毒性。靶向制剂可以减少正常组织的分布，减少具有毒性作用的药物对正常细胞的毒性作
用。3减少剂量，增加药物的生物利用度。4改善药物的分散性。5提高药物在体内的 作用时间，改善药物在体内半衰期短等缺陷等。 靶向给药系统的原理 （1）按靶向性机理可以分为生物物理靶向制剂、生物化学靶向制剂、生物免疫靶向制 剂和双重、多重靶向制剂等几类。 （2）按靶向源动力[3,4]可以分为主动靶向制剂（TDDS主动寻找靶区）、被动靶向制剂（TDDS被动地被选择摄取到靶区）、前体靶向药物。 主动靶向制剂是利用经过特殊修饰的药物载体把药物定向的运送的病变区而发挥靶向治疗的作用。主要有：受体介导的靶向给药系统，抗体介导的靶向给药系统等。受体介导的靶向给药系统是指利用体内某些器官和组织中的一些特殊的受体，能选择性地识别具特异性的配体来实现主动靶向给药。将药物以共价键连接到配体上，将药物输送到靶部位。抗体介导的靶向给药系统是利用抗体与抗原的特异性结合的原理而将将药物导向特定的靶部位。 被动靶向制剂是指将微粒给药系统作为药物载体将药物被动的输送到病变部位的给药系统[。微粒给药系统包括脂质体、纳米粒微球、微囊等药物载体。微粒给药系统实现被动靶向的原理在于：体内的网状内皮系统如肺、脾、肝和骨髓等组织中分布着大量的吞噬细胞，吞噬细胞可以将一定大小的微粒作为异物而吞噬摄取，其中较大的微粒由于不能滤过毛细血管床，而被机械截留于目标病变部位。如7-30 m的微粒可被动靶向肺部位，而小于50 nm的微粒
龙源期刊网 https://www.doczj.com/doc/e816284593.html, 银屑病治疗靶向药物的研究进展 作者：朱愿超孙雪林胡欣 来源：《中国药房》2019年第04期 中图分类号 R986 文献标志码 A 文章编号 1001-0408（2019）04-0542-06 DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2019.04.22 摘要目的：了解银屑病治疗靶向药物的研究进展，为其新药研发提供参考。方法：以“银屑病”“生物”“靶向治疗”“Psoriasis” “Biological”“Targeted therapy”等為关键词，组合查询2000年-2018年10月在中国期刊全文数据库、万方、维普、PubMed、SpringerLink、Web of Science、Elsevier等数据库中的相关文献，对银屑病治疗药物的作用靶点及其制剂的研究进展进行归纳和总结。结果与结论：共检索到相关文献1 913篇，其中有效文献48篇。目前，银屑病治疗 靶向药物主要是肿瘤坏死因子α抑制剂、白细胞介素及其受体抑制剂、磷酸二酯酶4抑制剂、T细胞靶向治疗药、细胞信号传导小分子抑制剂、血管内皮生长因子抑制剂等。此外，随着银屑病作用机制的深入研究，也发现了很多新的作用靶点，如神经生长因子抑制剂、趋化因子受体拮抗剂、丝裂原激活的蛋白激酶抑制剂、转录激活因子抑制剂等可作用于新的靶点，均可能在银屑病中发挥治疗作用，这些靶点为进一步研究的方向和具体研究点等提供新思路。 关键词银屑病；肿瘤坏死因子；白细胞介素及其受体；磷酸二酯酶4；T细胞；细胞信号传导小分子；血管内皮生长因子；靶向药物 银屑病（Psoriasis）是一种常见的慢性免疫炎症性疾病，全球发病率为2%～3%[1]，我国发病率为0.47%～0.59%[2]。其主要症状表现为皮肤病，根据发病特征不同又可分为斑块型银屑病、脓疱型银屑病、红皮病型银屑病、关节病型银屑病等，其中斑块型银屑病在临床最为常见。不同类型的银屑病有可能发生于同一患者，因病情顽固而常需终身治疗；治疗的目的在于控制病情，减缓向全身发展的进程，减轻自觉症状及皮肤损害，尽量避免复发，提高患者生活质量。治疗银屑病的传统药物包括甲氨蝶呤、柳氮磺吡啶、阿维A等，但有部分患者使用上 述药物后效果不佳或者无法耐受不良反应，因此临床上急需新的银屑病治疗药物[3]。 银屑病是一种在多基因遗传背景下，由多种致病因子刺激机体免疫系统，而引起的以T细胞介导为主的自身免疫性皮肤病，其发病机制尚未完全阐明[3]。随着人们对银屑病研究的不 断深入，许多新型银屑病靶向药物逐渐受到关注，其中大多数为生物制剂。为此，笔者以“银屑病”“生物”“靶向治疗”“Psoriasis”“Biological”“Targeted therapy”等为关键词，组合查询2000年-2018年10月在中国期刊全文数据库、万方、维普、PubMed、SpringerLink、Web of Science、Elsevier等数据库中的相关文献。结果，共检索到相关文献1 913篇，其中有效文献48篇。现对银屑病治疗药物的作用靶点及其制剂的研究进展进行归纳和总结，以期为其新药研发提供参考。