口服结肠靶向给药系统研究进展、制备技术及展望
摘要：结肠靶向给药系统，是通过药物传输系统，控制药物不在上消化道释放，而在运送到回盲部或结肠后释放，使药物在结肠发挥局部或全身的治疗作用。该系统具有靶向定位性、可提高局部药物浓度、直接作用于病变部位、降低药物剂量、减少副反应等优点，因而备受研究者的关注。本文针对结肠的特点，阐述结肠给药系统的释药机理和关键技术，并综述了近年来的最近研究进展，为靶向给药系统新剂型的研究提供一定的参考。
关键词结肠靶向研究进展制备技术展望
The Development ,Preparation and Prospect of Oral Colon Targeted
Drug Delivery System
Abstract:The colon specific targeting drug delivery system is a drug delivery system that the drug does not release in alimentary tract but in colon，then it play partial or systematic effect of treatment in human body.It has the advantage of targeting orientation, increasing local drug concentration, acting on the lesion site directly, reducing drug dosage and side effect, etc.Aiming the characteristic of colon,the passage explain the drug release mechanism and key technologies of colonic delivery system, and review recent research progress in recent years, to provide a reference for the targeting of new dosage form of the drug delivery system.
Key words:Colon targeting;Research development ;Preparation technology;Prospect
口服结肠定位给药系统（oral colon—specific drug delivery system，OCDDS）是指通过适宜的药物制剂手段和药物传递技术，使药物口服后避免在胃、十二指肠、空肠和回肠前端释放药物，转运至回盲肠或结肠部位，以速释（脉冲）、缓释或控释方式发挥局部或全身治疗作用的一种给药系统，是一种利用靶向定位技术治疗结肠等部位疾病的有效手段[1]。
溃疡性结肠炎等结肠疾病，传统的治疗方法通常为口服片剂、胶囊或灌肠治疗。普通口服制剂在胃或小肠被吸收进入血液循环，分布在结肠靶部位的血药浓度低，且全身副作用大，效果不甚理想；而灌肠法给药的缺点在于用药不便，且药物只能到达直肠和乙状结肠，不能到达横结肠和升结肠。应用结肠定位给药技术，可将药物直接送至结肠开始释药，使药效增强，毒副作用降低，是治疗结肠疾病的理想给药剂型。将一些蛋白质、多肽类药物制成结肠定位给药系统，可使其在结肠内释药并吸收进入血液循环，避免了胃与小肠中的消化酶对药物的破坏，此法比注射更方便。此外，利用药物在结肠释放的时滞效应，可以准确有效地治疗哮喘、心绞痛、高血压、偏头痛等昼夜规律性疾病，开发24 h缓控释制剂，减少给药次数，提高患者的顺应性。
1 口服结肠靶向给药系统释药机理及分类
结肠是介于盲肠和直肠之间的部分，按其行程和部位分为升结肠、横结肠、降结肠、乙状结肠4个部分[2]。临床上认为，升结肠的吸收作用最好，是口服结肠给药最好的吸收部位，而乙状结肠是多种疾病的易发区，一般也是口服结肠定位给药的靶向部位。结肠的主要生理特点有：①吸收水分、电解质，使肠内容物固化为粪便；②结肠含有大量的有益菌群，菌丛产生的酶可催化多种药物代谢反应；③结肠处药物转运速度缓慢、转运时间长；④药物通过结肠的时间与药物制剂的体积成反比，可通过减小体积来增加其在结肠的滞留时间，延长其疗效；⑤结肠内微生物具有自我调节机制，能使微生物在饮食或病理情况下的改变迅速地恢
复到最初的状态[3]。
结肠靶向给药系统的设计原理主要就是基于结肠的生理学基础以及生理特点，也正因为此才使得结肠靶向给药剂型研究的不断向前发展，本文将其分为7种，分别为：时控型、PH依赖性、菌群促发型、压力控制型、生物粘附型、复合型和特异性结肠靶向给药系统。
1.1时控型结肠靶向给药系统
研究表明，尽管胃排空时间极不规则，但是在小肠段物质的转运时间相对要更稳定，一般为3～4 h[4]。基于此点，设计了时控型结肠定位给药系统，主要通过难溶性材料（如羟丙甲基纤维素、乙基纤维素等）包衣及制成骨架片等使药物缓释，从而实现时控给药的目标。另一种时控型释药系统采用在固体剂型外先后包羟丙甲纤维素和肠溶材料的方法，当外层肠溶材料溶解后，羟丙甲基纤维素发生凝胶化并逐渐腐蚀。时控型给药系统常用的辅料有羟丙基甲基纤维素( HPMC)、乙基纤维素(EC)、醋酸纤维素(AC)、肠溶型聚丙烯酸酯( Eudragit) 等。目前市场上时滞型系统相对比较多，发展和迅速，如Pozzi 等[5]制备硫酸沙丁胺醇定时钟药物运释系统;Searle［6］公司的维拉帕米渗透泵片;肖云彩［7］研制的茶碱脉冲释药微丸等。
近年来，在以Eudragit为常用材料制备TdOCDDS的基础上，研究者倾向于开发天然多糖及其衍生物类材料，该类材料在自然界中含量丰富、成本低廉、绿色环保。如研究者以淀粉衍生物羧基乙酸淀粉钠为材料，首先制备成载双氯芬酸钠药片核心，再以pH 敏感性材料Eudragit RSPO 进行外包衣，制备了双氯芬酸钠时滞缓释片，体外释药表明含5%的Eudragit RSPO 双氯芬酸钠包衣片能够时滞5h 后在结肠中即刻释药，具有良好的结肠时滞释药性能[8]。
由于时间依赖性OCDDS 通常采用膜控释技术或双层包衣技术达到结肠靶向[9]，在设计时需要用到多种材料（如羟丙甲纤维素、乙基纤维素、醋酸纤维素等）形成包衣层、溶胀层、隔离层等减少药物在上消化道的释放，使药物到达结肠后缓慢释放[10]。因此各层的厚度以及比例不同会影响药物的释放性能。另外，时间依赖性OCDDS 易受到食物的影响，因此需要做到个体化给药并且要控制食物类型，这给此类结肠靶向给药系统的研究带来一定的困难。
1.2 pH依赖型结肠靶向给药系统
生理条件下人体胃肠道的pH 值是逐渐递增的，其中胃液pH 1.5～3.5，十二指肠液pH 6 ，小肠液pH 5.5 ～6.8，结肠液pH 7 ～8 [11]。胃肠道中逐渐递增的pH梯度是pH依赖型OCDDS 设计的基础，通常采用一些pH 敏感性的聚合物材料如聚丙烯酸树酯类作为基质材料或包衣材料。该类材料在低pH条件下溶解度较低因而在上消化道释药较少，而在结肠的高pH条件下材料溶解，药物释放从而达到结肠靶向的作用[12]。近年来一些pH敏感性的水凝胶材料在结肠靶向给药系统中的应用日益增多。
作为pH敏感型药剂辅料的聚合物常用的有丙烯酸酯共聚物（Eudragit）、邻苯二甲醋酸纤维素等，以Eudragit应用最为广泛。沙可采用Eudragit S100作为5-ASA的包衣材料，采用包衣技术制备成制剂，Eudragit S100包衣结构中的羧酸基团在pH 小于7.0时不解离，因此口服后在胃和近端小肠中不溶解，进入结肠后随着pH 升高达到7.0 时，羧酸基团发生解离包衣逐渐溶解释放出5-ASA，实现结肠给药。近年来，研究者以多孔固体分散性二氧化硅为载体，肠溶性材料为包衣，制备了卡维地洛“酸碱双重调控模式”的pH 依赖性给药系统，为pHOCDDS的制备开创了新的思路。
pH依赖型OCDDS 易受包衣层厚度的影响。MAESTRELLI等[13]制备的优特奇S100 EudragitS100 包衣的果胶钙微球包衣层厚度影响其体外释药行为，当包衣后微球质量增加100％时才有结肠靶向的作用。另外，材料的溶解度、胃肠道pH值的个体差异影响pH依赖型OCDDS 的释药性能。小肠和结肠的pH值差异较小，且在某些病理情况下，结肠pH值可能比小肠还低[14]。因此药物定位释放的准确性难以把握。
1.3 菌群依赖型结肠靶向给药系统
菌群依赖型OCDDS 是根据结肠内存在的厌氧菌群产生的酶类（偶氮还原酶、果胶酶、葡聚糖酶）可以分解载体材料的原理设计的[15]。此类制剂所用的载体材料本身在上消化道不降解或对通过包覆使其免受上消化道液体的破坏，到达结肠后在酶的特异作用下材料降解而缓慢释放药物。主要有骨架片、包衣片、前药、水凝胶等给药剂型。
菌群依赖型OCDDS应用的载体材料主要有偶氮聚合物和多糖。此外一些具有结肠酶响应性合成材料的应用也日益增多[16 -17]虽然偶氮聚合物具有结肠菌降解性但反应副产物带来的毒性限制了其应用。结肠靶向给药常用的多糖有壳聚糖CS、葡聚糖、果胶、瓜尔树胶、菊粉、直链淀粉、环糊精和海藻酸等。虽然多糖的毒性较低，生物相容性好，但是材料在结肠内的降解速度较慢，可能导致生物利用度低。
BtOCDDS制备的代表性药物制剂中，胰岛素/加压素胶囊和微丸用得比较多。胰岛素/加压素胶囊和微丸采用高分子化合物聚苯乙烯和羟乙基异丁烯酸进行交联反应后，得到偶氮共聚物，以此共聚物作为胰岛素/加压素的包衣，制备成胰岛素/加压素胶囊和微丸制剂，口服制剂到达结肠以后，在菌群分泌的偶氮还原酶的作用下共聚物降解，释放出药物，而在胃和小肠中因缺乏降解酶不释放，显示了良好的结肠靶向给药特性和疗效。
1.4压力控制型结肠靶向给药系统
根据一般的生理学知识可以知道，人体胃肠道蠕动会产生压力，同时由于胃和小肠中有大量消化液的存在可缓冲物体受到的压力［18］;但是在结肠中，水分是被大量的吸收了，所以肠道蠕动对药物会直接产生压力，从而容易使药物破裂，这就是压力控制型系统的设计思路。
PcOCDDS制备的代表性药物制剂如压力控释胶囊（PCDC）。在制备PCDC时，先将药物溶解或悬浮在水溶性或脂溶性的基质中，如聚乙二醇、半合成脂肪酸等，然后注入合适的胶囊中，最后用乙基纤维素作为胶囊的外包衣，乙基纤维素的厚度决定着胶囊的耐受压力程度；PCDC口服进入胃和小肠后，在正常体温下基质液化，胶囊变成由乙基纤维素包裹的圆球，此段因胃和小肠中含水量高、流动性大，圆球不受腔肠压力影响，而当圆球进入结肠后，伴随着结肠内水的重吸收，肠腔内容物黏度增大，蠕动后肠腔压力升高，从而导致圆球耐受不了肠内压而崩解释药[19]。PcOCDDS系统以生物相容性好的材料为载体，结合常规的包衣技术和胶囊技术，成本低、相对安全、生物利用度高，虽然还处于起步阶段，尚存较多的未知因素，但是具有较好的开发前景。
1.5生物粘附型结肠靶向给药系统
利用具有生物粘附性的天然或高分子材料作为药物载体，与药物相结合，通过粘附性材料与黏膜间的粘附力，药物能够粘附于结肠黏膜的表面，从而延长药物在结肠的滞留时间，提高药物局部浓度和吸收速度，增强药物的生物利用度，由此机理设计的给药系统称为生物粘附型结肠靶向给药系统。应用该系统无毒副作用、成本也比较低、药物的局部浓度高，且在控制生物有效性同时可控制药物释放。
BaOCDDS 制备的代表性药物制剂有聚乳酸-聚乙烯醇生物素颗粒剂、西米替丁结肠靶向生物粘附释药胶囊等。聚乳酸-聚乙烯醇生物素颗粒剂根据炎症部位血管上皮细胞粘附分子ECAMs 表达量较高而设计，即选用可生物降解的聚乳酸-聚乙烯醇材料包载药物后与ECAMs 配基共轭结合后粘附在ECAMs 上而达到靶向给药[20]。西米替丁结肠靶向生物粘附释药胶囊采用肠溶胶囊为载体，将西米替丁与卡波姆混匀后加入适量水制剂，混匀干燥后装入其中而制备，由于卡波姆的粘附性能使得药物粘附在结肠上而达到给药目的，对结肠炎起到治疗效果。
1.6 复合型结肠靶向给药系统
随着对口服结肠靶向给药系统研究的深入发现传统单一类型的OCDDS 存在着定位不精确，易受食物，机体因素影响的缺陷。针对上述传统给药方法的局限性近年来开发出了一
些复合型的OCDDS有效避免了传统给药方法单用存在的问题，同时提高了OCDDS的精确性和稳定性。诸如pH 和时间依赖型结肠靶向给药系统、pH-菌群/酶触发型结肠靶向给药系统等，由此机理设计的给药系统称为复合型结肠靶向给药系统。
1.6.1 pH－时控型OCDDS
pH－时控型OCDDS是一种联合了pH依赖型和时间依赖型结肠靶向原理设计而成的靶向制剂。通过内包时滞层，外包肠溶层，可以达到结肠定位准确释药治疗结肠炎的目的。李小芳等[21]通过对苦参碱微丸包控释衣、肠溶衣制备了pH－时滞型结肠靶向微丸，控释层包衣液由2％乙基纤维素、0.4％邻苯二甲酸二乙酯、2％滑石粉的乙醇溶液组成。包衣增重15％可以通过调节包衣层的厚度来实现时滞效应，肠溶层包衣液由5％优特奇S100 （Eudragit S100 ）3％滑石粉和0.5％柠檬酸三乙酯的乙醇溶液组成，包衣增重35％体外溶出试验表明该制剂在人工胃液 2 h后未见药物释放在人工肠液 4 h后累计释放百分率＜15％，在人工结肠液2 h后释放达到80％以上，说明该制剂具有良好的结肠释药性能。
1.6.2 pH－菌群依赖性OCDDS
pH－菌群依赖性OCDDS是将一类pH 依赖性和菌群依赖性两者结合起来起到结肠靶向作用的技术。制剂一般由结肠酶敏感性材料和pH 敏感性材料组成的酶敏感层和pH 敏感层构成[22]。可以使得结肠定位更加精确。PAHARIA 等[23]利用pH敏感性材料Eudragit S100 在pH ＞7.0 时溶解的特性结合果胶的酶敏感性制备了Eudragit S100包衣的氟尿嘧啶果胶微球。大鼠口服微球分布实验表明，包衣后的微球在上消化道是完整的，口服 2 ～ 6 h 后，只有2％～3％的药物释放，大部分药物在结肠中释放，具有良好的结肠靶向性。
除此之外通过多层包衣法也可以达到pH 依赖性和菌群依赖性相结合的结肠靶向作用。李小芳等[24]以中药复方肠康宁为素片，以果胶为糖衣层Eudragit E100 等为酸溶衣层，羟丙甲纤维素等为隔离衣层、比例为2 ∶ 1 的Eudragit S100 与Eudragit L100 等为肠溶衣层制备了pH－菌群依赖性的肠康宁结肠靶向包衣片。该制剂在人工胃液2 h 后未见盐酸小檗碱溶出，人工肠液 4 h 后累积释放率＜10％，在含酶结肠液2 h后溶出90％左右。说明该制剂能减少药物在上消化道的释放，达到结肠后才迅速释药。
1.6.3 pH－时间－菌群依赖型OCDDS
NUNTHANID等以压制的5－氨基水杨酸片为片芯，采用喷雾干燥法用壳聚糖醋酸盐CSA 和羟丙甲纤维素HPMC，对其包衣制备了pH－时间－菌群依赖型OCDDS。该包衣片的延时释放机制是根据CSA 和HPMC 在胃液中的溶胀和CSA在肠道高pH值的环境中溶解度较小的特性设计的。由于CSA能被结肠内的细菌产生的酶类降解，该制剂通过时滞效应到达结肠后降解加快，起到良好的结肠定位特性。
2 制备技术
2.1前体药物技术
前体药物是将药物和多糖、环糊精等高分子聚合物连接，在上消化道药物无药理活性，当前体药物到达结肠后，在结肠细菌产生的特有酶的作用下，前体药物发生酶解产生药理活性成分，发挥治疗作用。如药物与葡萄糖苷酸结合形成前体药物［25］，这种前体药物分子量高亲水性强，生物膜的通透性降低，不易被吸收，也不易被胃或小肠中的酶水解，而到达结肠后，前体药物在结肠糖苷酶的作用下水解释放活性药物，最后被结肠吸收作用于全身或局部治疗。前体药物还有泼尼松龙葡聚糖前体药物，地塞米松葡聚糖前体药物等这两种前体药物能减少小肠的吸收，也能在结肠中被酶解产生活性物质，产生治疗作用［26］。化学合成是前体药物制备的主要方法，在合成反应中常常要用到有毒有机溶剂，如三乙胺等，制备的前体药物中有毒试剂的残留问题将直接影响到药剂的应用。因此，无毒、特异性可降解载体的选择，简便、安全的合成路线，将直接影响到POCDDS 制备的生产成本和临床应用。2.2包衣技术
包衣技术始于20世纪50年代，药物包衣可以避免药物活性成分与其它成分间的化学反应而降低药效，特殊材料的包衣材料还可以起到缓释等目的，如今已经发展成为药物制剂的主要制备技术之一。利用胃肠道pH的变化，应用pH依赖性聚合物、偶氮类聚合物或多糖类化合物，制备成一定厚度的包衣，控制药物在胃和小肠中不释放或减少其过早释放，达到靶向给药。徐彦等［27］用乙基纤维水分散体和直链淀粉为包衣材料，成功制备酶控释的结肠定位释放小丸，这种小丸在模拟上消化道的介质中不释药，而在模拟结肠介质中具有脉冲释药特征。近年来，为实现制药工艺的绿色环保，一些无溶剂化的包衣技术，如：静电包衣技术[28]、超临界流体包衣技术[29]等逐渐的被应用于OCDDS的制备中，通过此类技术可以实现包衣过程的无溶剂化，从而去除溶剂蒸发过程、缩短工序，提高包衣材料的利用率，降低生产成本，由此出现了非溶剂包衣技术等具有工业应用前景的新型制剂学手段。
2.3骨架技术
将药物和辅料混合，制备骨架片，这些辅料有果胶钙、硫酸软骨素、修饰的瓜耳胶等，制成的骨架片可以达到在结肠中定位释放的目的。研究者以瓜尔豆胶为材料制备了阿苯达唑骨架片，以糊精为材料制备了布洛芬骨架片，以壳聚糖和硫酸软骨素为材料，通过壳聚糖中的氨基和硫酸软骨素中的羧基反应形成聚合电解质为骨架，制备了吲哚美辛骨架片等多糖类骨架制剂。骨架技术制备方法简便，工艺成本低廉，载体多选用生物可降解类材料，无毒、无污染，因此也是OCDDS的常用制备方法。
2.4微粒技术
微粒技术是通过一定的物理化学方法，结合一定类型的药剂辅料，将药物制备成粒径均一的微球或微胶囊的技术。常用的微球或微胶囊的粒径范围一般在1~250m 之间。微粒制剂是目前口服缓释和控释制剂的常用剂型，具有不受胃肠道食物输送节律影响、释药规律重现性好等特点。伴随着现代生命科学、材料科学和纳米科学以及相关技术的不断发展，微粒技术领域也不断拓宽，出现了包括纳米粒、脂质体和微丸等新型给药载体，此类载体可以改变药物在体内分布、降低毒性、提高疗效和生物利用度等优点，也逐渐的被应用于OCDDS 的制备中。
3 总结与展望
结肠具有特殊的生理环境，可以作为某些疾病和药物治疗的靶向器官。因而结肠靶向给药系统越来越引起人们的关注，结肠靶向定位给药能直接治疗结肠局部疾病，也可以利用药物在结肠的滞留时间长的特点作全身性的治疗，具有诱人的市场前景和临床意义。近年来OCDDS 在制剂学和靶向材料的研究方面取得了很大进步，一些新型制剂方法和新型辅料的应用使得结肠靶向给药系统有了多元化的发展，特别是在一些新剂型和新材料研究的基础上开发的新型OCDDS，在一定程度上避免了传统给药方式存在的问题，提高了结肠靶向给药系统的稳定性和可靠性。
制约OCDDS 发展的因素主要有辅料研究的滞后和靶向评价方法的不足。口服结肠靶向给药系统对材料的依赖性高，需要多种材料才能达到良好的结肠靶向作用，而我国药用辅料相对滞后在一定程度上影响了制剂的开发，因此研究一些新型的结肠靶向材料并注重材料的联合应用是结肠靶向材料研究的方向。
伴随着现代药剂学的发展和制剂工艺手段的不断改进，新的设计理念和制备方法将会不断涌现，例如基于多元剂型而设计的多元微粒给药系统（Multi-particulates DDS），根据该系统采用挤出滚圆法结合包衣技术而制备的高载药量的5-ASA多元微粒制剂，无论在生物利用度还是在制备工艺上，都要优于单一形式的给药剂型[73]。综上，OCDDS的系统研究将有利于创新研究思路、拓宽研究领域，最终为肠类及相关疾病的治疗提供新的手段。
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新型给药系统(DDS)的发展综述 摘要本文概述了缓控释给药系统、靶向给药系统、纳米给药系统、透皮给药系统、粘附给药系统、无针粉末喷射给药系统，和其他给新型给药系统的研究现状。 关键词新型给药系统缓控释给药系统靶向给药系统纳米给药系统透皮给药系统粘附给药系统无针粉末喷射给药系统其他给药系统 给药系统系指人们在防治疾病的过程中所采用的各种治疗药物的不同给药形式。新型药物传递系统（DDS）的研发具有周期短、成本低的特点，已经成为研发机构进行药物创新的重要选择。可分为缓控释给药系统、靶向给药系统、纳米给药系统、透皮给药系统、粘附给药系统，和其他给药系统。 一、缓控释给药系统(sustained and controlled drug delivery system) 近年来，随着高分子科学和现代医学、药学、生物学以及工程学的迅速发展，一个研究药物传递系统的理论和技术的新领域一药物控制释放系统逐渐成为技术研究的热门。目前，缓控释给药系统按其给药途径可分为注射剂、口服固体、液体制剂。 1．口服缓、控释制剂发展状态 口服缓控释固体制剂的品种国内以涉及到抗生素、抗心律失常药、降高血压药、抗组胺药、解热镇痛药、抗炎抗风湿药、糖尿病药、止痛药、抗哮喘药、抗癫痫药、全身用抗病毒药、抗贫血制剂、维生
素类。国外涉及的新的品种有激素类药物，如FDA批准麦考酚酸缓释片；喹若酮类抗生素，环丙沙星控释片；干扰素，澳大利亚生产的干扰素口含片等。 口服液体控释系统(简称OLCRS)是一种通过液体混悬或乳剂形式供口服给药的控释制剂，这种制剂可直接以液体形式服用，也可以f 临时调配成液体形式服用，分散的微粒可以是微囊、微球、或乳滴，分散介质可以是水、糖浆或其他可供药用的油性液体。OLCRS是针对幼儿、老人和吞咽困难患者用药的一类新型口服控释系统。它具有流动性好，可以分剂量，很少受胃排空速率影响，掩盖味道，减少给药次数，降低毒副反应及便于服用等优点。目前，已有美沙芬、可待因一扑尔敏、苯丙胺茶碱、伪麻黄碱等药物的OLCRS。 2．缓释及控释注射剂 缓释及控释注射剂其显著优点是可以减少注射次数，消除频繁注射给患者带来的精神上的烦恼和肉‘体上的疼痛。可分为溶液型，混悬型、凝胶型、微囊型、微球型、脂质体型注射剂。主要适宜的药物有抗精神类药物、抗菌素类药物、多肽、蛋白质类药物、疫苗类药物、抗癌药物等。 缓控释制剂根据不同的原理制备：胃内漂浮型、渗透泵型、骨架型、蚀解式、肠道定位、双层缓控释片等。 缓控释材料有醋酸纤维素，乙基纤维素（水分散体），甲基丙烯酸共聚物，硅酮弹性体，PVAP，HPMCP，HPMCAS，交联海藻酸盐等新型材料。
靶向给药系统的研究进展纳米技术的应用 李天一 12级药学四班 2012515101
靶向给药系统的研究进展——纳米技术的应用 摘要：本文简介了靶向给药系统发展情况并对最新出现的靶向给药技术——磁性药物靶向，纳米生物机器人，纳米药物载体做了大体的介绍。 关键字：靶向给药系统纳米药物纳米机器人 近年来，科学技术迅速发展，同时新的技术也不断被应用到医药领域，出现了一大批新的药物制剂。这些新出现的药物制剂在质量和剂型上相比较以往产品有很大的优势。近年来，研究靶向给药系统的趋势大热。靶向给药系统(Drug delivery system)诞生于20世纪70年代，是一种新的制剂技术和工艺，是指药物通过局部或全身血液循环而浓集定位于靶组织，靶器官，靶细胞的给药系统。 在传统的药物递送系统里，常规化疗药物可以静脉注射，也可以口服。药物从被注射的地方或者经胃肠吸收进入血液循环，运动到心脏再到全身其他区域，对于药物要靶向的小区域来说，这个方法的效率非常低，想达到希望浓度就导致要使用大剂量化疗剂，化疗剂在杀伤癌细胞的同时，也产生了全身严重的毒副作用，比如贫血、呕吐、精神萎靡、脱发、溃疡以及白血球数量下降而引发的炎症等，迫使患者停止治疗间。因此迫切需要研究如何采用最有效的方法和途径使药物进入并作用到身体的希望靶点。药物靶向递送治疗可以有效解决这些问题，它通过将药物尽可能有选择地运送到靶部位，提高靶部位的药物浓度，减少药物对全身正常组织毒副作用，来改善癌症治疗的效果。 药物靶向递送有多种分类，目前主要采用按靶向作用方式分类: 被动靶向，对靶细胞无识别能力气，但可经血循环到达它们不能通过的毛细血管床，并在该部位释药; 主动靶向，表面经修饰的药物载体可以不被吞噬系统识别，或连接有特定的配体，与靶细胞的受体结合; 物理靶向，应用外加温度或磁场等将药物载体控制靶到特定部位。被动靶向和主动靶向都是按照药物在体内的沉积来完成的，在靶向精确性、药物浓度方面还存在很多不足。因此，用于把药物定向到靶点物理靶向是一个很有前途的方法。 磁性药物靶向治疗是物理靶向药物递送的一种。常用的一种方法是磁性纳米粒子表面涂覆高分子，与药物结合后静脉注射到动物体内，在外加磁场下通过纳米微粒的磁性导航，使其移向病变部位，达到定向治疗的目的。这就是磁性纳米粒子在药物学中应用的基本原理。单纯使用身体外部磁场只能对于浅表部位病
---------------------------------------------------------------最新资料推荐------------------------------------------------------ 靶向抗肿瘤药物的研究进展 靶向抗肿瘤药物的研究进展近年来，随着肿瘤生物学及相关学科的飞速发展，人们逐渐认识到细胞癌变的本质是细胞信号转导通路的失调导致的细胞无限增生，随之而来的是抗肿瘤药物研发理念的重大转变。 研发焦点正从传统细胞毒药物向针对肿瘤发生发展过程中众多环节的新药方向发展，这些靶点新药针对正常细胞和肿瘤细胞之间的差异，可达到高选择性、低毒性的治疗效果，从而克服传统细胞毒药物的选择性差、毒副作用强、易产生耐药性等缺点，为此，肿瘤药物进入了一个崭新的研发阶段。 目前发现的药物靶点主要包括蛋白激酶、细胞周期和凋亡调节因子、法尼基转移酶(FTase) 等，现就针对这些靶点的研发药物做一综述。 1、蛋白激酶蛋白激酶是目前已知的最大的蛋白超家族。 蛋白激酶的过度表达可诱发多种肿瘤。 蛋白激酶主要包括丝氨酸/苏氨酸激酶和酪氨酸激酶，其中酪氨酸激酶主要与信号通路的转导有关，是细胞信号转导机制的中心。 蛋白激酶由于突变或重排，可引起信号转导过程障碍或出现异常，导致细胞生长、分化、代谢和生物学行为异常，引发肿瘤。 研究表明，近 80%的致癌基因都含有酪氨酸激酶编码。 1 / 22
抑制酪氨酸激酶受体可以有效控制下游信号的磷酸化，从而抑 制肿瘤细胞的生长。 酪氨酸激酶受体分为表皮生长因子受体(EGFR) 、血管内皮细胞 生长因子受体(VEGFR) 、血小板源生长因子受体(PDGFR) 等，针对各种受体的酪氨酸激酶抑制剂目前已开发上市的主要为表 皮生长因子受体酪氨酸激酶(EGFR-TK) 抑制剂、血管内皮 细胞生长因子受体酪氨酸激酶(VEGFR-TK) 抑制剂和血小板 源生长因子受体酪氨酸激酶(PDGFR-TK) 抑制剂等。 基于多靶点的酪氨酸激酶抑制剂目前已成为研究重点，具有广 阔的发展前景，其中，包括舒尼替尼和索拉芬尼在内的几个上市新 药均获得了良好的临床评价结果。 1. 1 EGFR-TK 抑制剂许多实质性肿瘤均高度表EGFR， EGFR-TK 抑制剂是目前抗肿瘤药研发的热点之一。 EGFR家族成员包括 EGFR、 ErbB2、 ErbB3、 ErbB4 等，其家 族受体酪氨酸激酶以单体形式存在，在结构上由胞外区、跨膜区、 胞内区 3 个部分组成，胞外区具有 2 个半胱氨酸丰富区，胞内区 有典型的 ATP 结合位点和酪氨酸激酶区，其酪氨酸激酶活性在调节 细胞增生及分化中起着至关重要的作用。 目前已有多个 EGFR-TK 抑制剂上市，且有不少品种处于研发后 期。 1. 1. 1 代表品种 1. 1. 1. 1 吉非替尼(易瑞沙) 本品是一种选择性 EGFR-TK 抑制剂，由阿斯利康公司开发。
口服结肠靶向给药系统研究进展、制备技术及展望 摘要：结肠靶向给药系统，是通过药物传输系统，控制药物不在上消化道释放，而在运送到回盲部或结肠后释放，使药物在结肠发挥局部或全身的治疗作用。该系统具有靶向定位性、可提高局部药物浓度、直接作用于病变部位、降低药物剂量、减少副反应等优点，因而备受研究者的关注。本文针对结肠的特点，阐述结肠给药系统的释药机理和关键技术，并综述了近年来的最近研究进展，为靶向给药系统新剂型的研究提供一定的参考。 关键词结肠靶向研究进展制备技术展望 The Development ,Preparation and Prospect of Oral Colon Targeted Drug Delivery System Abstract:The colon specific targeting drug delivery system is a drug delivery system that the drug does not release in alimentary tract but in colon，then it play partial or systematic effect of treatment in human body.It has the advantage of targeting orientation, increasing local drug concentration, acting on the lesion site directly, reducing drug dosage and side effect, etc.Aiming the characteristic of colon,the passage explain the drug release mechanism and key technologies of colonic delivery system, and review recent research progress in recent years, to provide a reference for the targeting of new dosage form of the drug delivery system. Key words:Colon targeting;Research development ;Preparation technology;Prospect 口服结肠定位给药系统（oral colon—specific drug delivery system，OCDDS）是指通过适宜的药物制剂手段和药物传递技术，使药物口服后避免在胃、十二指肠、空肠和回肠前端释放药物，转运至回盲肠或结肠部位，以速释（脉冲）、缓释或控释方式发挥局部或全身治疗作用的一种给药系统，是一种利用靶向定位技术治疗结肠等部位疾病的有效手段[1]。 溃疡性结肠炎等结肠疾病，传统的治疗方法通常为口服片剂、胶囊或灌肠治疗。普通口服制剂在胃或小肠被吸收进入血液循环，分布在结肠靶部位的血药浓度低，且全身副作用大，效果不甚理想；而灌肠法给药的缺点在于用药不便，且药物只能到达直肠和乙状结肠，不能到达横结肠和升结肠。应用结肠定位给药技术，可将药物直接送至结肠开始释药，使药效增强，毒副作用降低，是治疗结肠疾病的理想给药剂型。将一些蛋白质、多肽类药物制成结肠定位给药系统，可使其在结肠内释药并吸收进入血液循环，避免了胃与小肠中的消化酶对药物的破坏，此法比注射更方便。此外，利用药物在结肠释放的时滞效应，可以准确有效地治疗哮喘、心绞痛、高血压、偏头痛等昼夜规律性疾病，开发24 h缓控释制剂，减少给药次数，提高患者的顺应性。 1 口服结肠靶向给药系统释药机理及分类 结肠是介于盲肠和直肠之间的部分，按其行程和部位分为升结肠、横结肠、降结肠、乙状结肠4个部分[2]。临床上认为，升结肠的吸收作用最好，是口服结肠给药最好的吸收部位，而乙状结肠是多种疾病的易发区，一般也是口服结肠定位给药的靶向部位。结肠的主要生理特点有：①吸收水分、电解质，使肠内容物固化为粪便；②结肠含有大量的有益菌群，菌丛产生的酶可催化多种药物代谢反应；③结肠处药物转运速度缓慢、转运时间长；④药物通过结肠的时间与药物制剂的体积成反比，可通过减小体积来增加其在结肠的滞留时间，延长其疗效；⑤结肠内微生物具有自我调节机制，能使微生物在饮食或病理情况下的改变迅速地恢
靶向给药系统的新进展 [摘要] 靶向给药系统是以药物能在疾病靶区浓集为主要特点的一大类制剂的总称，最突出的特点是能将治疗药物最大限度地运送到靶区，使治疗药物在靶区浓集超出传统的数倍乃至数百倍，治疗效果明显提高，同时减少药物的用量，降低药物不良反应，而且便于控制给药的速度和方式，达到高效低毒达到治疗效果。近年来靶向给药的研究取得了令人鼓舞的进展，本文针对近几年靶向给药系统新剂型及其在各脏器的研究进展进行综述，以了解靶向给药在各脏器的应用现状。 [关键词] 靶向给药系统；剂型；生物利用度 靶向给药系统（targeted drug delivery system,TDDS），又称靶向制剂，是指将药物通过局部或全身血液循环而浓集定位与病变组织、器官、细胞或细胞内的新型给药系统。TDDS 可利用载体将药物选择性地聚集于作用不为达到提高药物在作用部位的治疗浓度而降低毒副作用的目的，尤其是细胞毒素药物，被认为是抗癌药的适宜剂型。TDDS要求药物作用于靶组织、靶器官、靶细胞，甚至细胞内的结构，并要求有一定浓度的药物停留相当长的一段时间以便发挥治疗作用，故理想的TDDS应具备3个要素：定位蓄积、控制释药、可生物降解。TDDS已在多种临床疾病的防治中显示出优势，如肝病、胃结肠疾病、皮肤、脑病及眼部疾病等。 1．靶向给药系统的剂型 靶向给药系统可分为被动靶向、主动靶向和物理化学靶向3大类，剂型包括脂质体、脂质纳米粒（微乳、复乳、脂肪乳）、聚合物纳米粒（PLA、PLGA、壳聚糖、海藻酸等），微球、前体药物、结肠定位技术等。 1.1 脂质体 脂质体是目前研究较为成熟的靶向载体，具有优良的生物相容性和生物课降解性。 随着载体材料的改进和修饰，相继出现了多种类型的脂质体靶向制剂，如长循环脂质体、免疫脂质体、磁性脂质体、pH和热敏感脂质体等.pH、温度敏感脂质体结合抗体、受体介导技术和磁性定位技术，制备兼具生物靶向和物理靶向的复合脂质体，可极大提高脂质体的靶向性。[1，2] 前体脂质体（proliposomes）系将磷脂、药物及附加剂等以适宜方法制成的、不具备完整脂质双分子层囊泡结构的一种液态或固态制剂，经稀释或水化即能转化成脂质体。 根据制剂中磷脂的存在状态，前体脂质体可分为3大类（见表1）。前体脂质体可在一定程度上克服传统脂质体聚集、融合及药物渗漏等稳定性问题，且制备工艺简单，易于大生产。另外，前体脂质体不仅可直接给药，在体内自动水化形成脂质体；也可稀释或水化后用于静脉注射或其他途径给药[3-5]，是具有良好发展前景的靶向给药载体。 近年来，前体脂质体科研论文及专利申请比重日益上升，被广泛用于紫杉醇、多西他赛、环孢素A、孕酮、克霉唑、鲑降钙素等药物开发。 表1前体脂质体研究近况 类别磷脂状态形态辅料I 技术 混合胶束前体脂质体胶束态液态膜材和药物加入到含表面活 性剂（甘胆酸盐和去氧胆酸盐 等）的溶液中
收稿日期:2007-10-16 作者简介:李胜方(1972) ),男,湖北汉川人,博士。 文章编号:1008-8245(2008)01-0035-05 多糖用作结肠靶向给药载体的研究进展 李胜方 刘先利 滕 雷 黄卫东 赵碧琳 邓祥义 (黄石理工学院化学与材料工程学院,湖北黄石435003) 摘 要:多糖能被结肠内的菌群降解,而被用作结肠靶向给药的载体。用作结肠靶向给药的多糖载体主要 有壳聚糖、果胶、瓜尔树胶、葡聚糖、菊粉、直链淀粉、环糊精和海藻酸等,其形式主要为多糖胶衣、多糖凝胶和多糖前药。文章综述了多糖在这几方面的研究进展。 关键词:结肠靶向;药物载体;多糖 中图分类号:R943 文献标识号:A Progress on Polysacc hari des for Col on -Specific Drug Delivery LI Shengfang LIU X i a nli TE NG L ei H UANG W eidong Z HAO B ilin DE NG X iangy i (Schoo l o f Che m i ca l andM a teria l s Eng i neer i ng ,H uangsh i Institute o f T echno l ogy ,H uang shiH ube i 435003)Abstrac t :Po lysacchar i des are used as co l on -spec ifi c drug deli ve ry carriers because they can be deg raded by en -zy m es produced by colon bacteria .Po l ysaccharides for co lon-spec ific drug deli very conta i n ch itosan ,dextrans ,guar gu m,pecti ns ,i nuli n ,cyc l odex trins ,a m y l ose and alg i nates etc .T he fo r ma ti on o f drug deli ve ry carriers i s coati ng ,hydrogels o r prodrugs .Stud i es i n th i s field a re rev i ew ed i n th i s pape r .K ey word s :co l on-specific ;drug carriers ;po l y sacchar i des 口服结肠靶向给药已引起了人们的广泛关注。目前,用于结肠靶向定位释药系统主要有pH 依赖型释药系统、时滞释药系统、压力控制系统和菌群触发型释药系统 [1] 。消化道p H 值的变化、病 人的病理状态、食物的组成以及个体差异等因素,限制了前三种释药系统的发展。菌群触发型系统由于能被结肠内的菌群降解而具有精确的定位性,其研究已成为结肠靶向研究领域的热点。用于结肠靶向给药的载体主要有偶氮聚合物和多糖。虽然偶氮聚合物具有结肠菌降解性,但其毒性限制了其应用 [2] 。多糖不但具有结肠菌降解 性,而且还具有来源丰富、价廉、安全、稳定及无毒的优点,用其作为结肠靶向给药的载体有着非常广阔的应用前景。本文介绍了近年来各种多糖作为结肠靶向给药的载体的研究进展。 1 多糖用作结肠靶向载体 1.1 壳聚糖 壳聚糖是一种高分子量的聚阳离子多糖,它是由天然的甲壳素通过碱脱乙酰化作用得到的衍生物,又称聚氨基葡萄糖。壳聚糖具有良好的生物性能,如无毒、生物相容性好、可生物降解等。然而壳聚糖只溶于弱的酸性溶液,在p H 高于7的溶液中会沉淀出来。由于壳聚糖在低的pH 范围内可溶,为了使其成功用于结肠定位释药,需要将壳聚糖完全包覆以防止胃酸对其溶解。当系统到达小肠时,随着p H 值的增加,包覆层溶解释放出壳聚糖核,壳聚糖核在结肠又会被结肠内的细菌活化降解,药物被释放出来。 第24卷 第1期2008年2月 黄 石 理 工 学 院 学 报J OURNA L O F HUANG S H I INST ITUT E OF TEC HNOLOGY V o.l 24 N o .1 Feb 2008
【摘要】通过检索大量国内外文献，从靶向给药系统分类、作用特点及其在眼科的应用（预防后发性白内障、防治年龄相关性黄斑变性、防治眼部肿瘤、抗炎治疗、靶向性基因治疗）两方面做探讨，研究靶向给药系统在眼科应用的发展现状，发现靶向给药系统潜力巨大，具有较广阔的开发及应用前景。 【关键词】靶向给药眼部 靶向给药系统（targeted drug delivery system,TDDS），又称靶向制剂，是指将药物通过局部或全身血液循环而浓集定位于病变组织、器官、细胞或细胞内的新型给药系统。TDDS 可利用载体将药物选择性地聚集于作用部位达到提高药物在作用部位的治疗浓度而降低毒副作用的目的，尤其是细胞毒素药物，被认为是抗癌药的适宜剂型。TDDS要求药物作用于靶组织、靶器官、靶细胞，甚至细胞内的结构，并要求有一定浓度的药物停留相当长的一段时间以便发挥治疗作用，故理想的TDDS应具备3个要素：定位蓄积、控制释药、可生物降解［1］。TDDS已在多种临床疾病的防治中显示出优势，如肝病、胃结肠疾病、皮肤、脑病及眼部疾病等。本文主要就靶向给药的分类、作用特点及其在眼科应用的研究进展作一综述。 1 TDDS的分类与作用特点 1.1 分类根据不同的标准，TDDS目前有以下几种分类方法：（1）按载体的形态和类型可分为微球剂、毫微球剂、脂质体、包合物、单克隆抗体偶联物等；（2）按靶向源动力可分为被动靶向制剂、主动靶向制剂、前体靶向制剂等。被动靶向制剂是目前应用最多、最主要的一类靶向制剂，其中最引人注目的是脂质体、毫微胶囊、毫微粒和微球制剂；（3）按靶向部位的不同可分为肝靶向制剂、肺靶向制剂等；（4）按给药途径的不同可分为口腔给药系统、眼部给药系统、直肠给药系统、结肠给药系统、鼻腔给药系统及皮肤给药系统等；（5）按靶向性机理可以分为物理靶向制剂、化学靶向制剂、免疫靶向制剂和双重、多重靶向制剂等。 1.2 作用特点被动靶向即自然靶向，药物以微粒（乳剂、脂质体、微囊、微球等）为载体通过正常的生理过程运送至肝、脾、肺等器官［2］。被动靶向制剂的作用机制为：网状内皮系统具有丰富的吞噬细胞，可将一定大小（直径2 7?μm）的微粒作为异物摄取于肝、脾；较大（直径7 30?μm）的微粒不能滤过毛细血管床，被机械截留于肺部；而直径小于50?nm的微粒可以通过毛细血管末梢进入骨髓。一般的微粒给药系统都具有被动靶向给药的性能。微粒给药系统包括脂质体、纳米球和纳米囊、微球或微囊细胞和乳剂等药物载体。脂质体是指将药物包封于类脂质双分子层形成的薄膜中间所制成的超微型球状体。因以磷脂、胆固醇等类脂质为膜材，具有类细胞膜结构，故能作为药物的载体，并能被单核吞噬细胞系统吞噬，增加药物对淋巴组织的指向性和靶组织的滞留性。近年来国外有学者研制出更新类型的脂质体——空间稳定脂质体，它是表面含有棕榈酰葡萄糖苷酸或聚乙二醇的类脂衍生物，其特点是在血液循环中存在时间更长，故又被称为长循环脂质体。纳米粒也被称为毫微粒，是作为一种固态胶体药物释放体系，并将药物溶解，夹嵌包裹或吸附于聚合材料载体上制成的胶体固态颗粒。纳米粒具有被动靶向性，被动靶向的真正靶标是细胞内的溶酶系统。载体包裹的药物进入循环系统后，并不被直接释放入全身循环，而是被网状系统摄取，60％
[5] 林爱琴.仙人掌多糖的分离纯化与结构表征的研究[D ].福州: 福建师范大学,2004. [6] 陶美华.仙人掌多糖的分离、纯化及抗糖尿病机制研究[D ].长 沙:湖南农业大学,2004. [7] 葛文,黄逸良.仙人掌中水溶性多糖的分离研究[J ].江西教育 学院学报:自然科学,2002,23(3):34235. [8] 高梦祥,张金霞.仙人掌多糖原汁提取工艺的研究[J ].食品与 机械,2004,20(5):14217. [9] 何火聪,郑荣珍,倪莉,等.两种仙人掌多糖总量测定方法的比 较分析[J ].福建轻纺,2003,1732174(10211):31235. [10]勒丹红,纪耀华,崔玉辉,等.仙人掌茎粗多糖提取与总糖含量 测定[J ].时珍国医国药,2000,11(3):1992200. [11]苟琳.仙人掌多糖的分离纯化及初步分析[J ].四川农业大学学 报,1997,15(2):1632165. [12]汲晨锋,邹翔,季宇彬.3种仙人掌多糖抗肿瘤作用的研究[J ]. 哈尔滨商业大学学报:自然科学版,2004,20(2):1272130. [13]汲晨锋,邹翔,高世勇,等.MTT 法测定3种仙人掌多糖对人癌 细胞的作用[J ].哈尔滨商业大学学报:自然科学版,2004,20 (4):3842386. [14]彭海生,张秀娟,贾绍华,等.仙人掌多糖对荷瘤小鼠肿瘤细胞 钙泵的影响[J ].哈尔滨商业大学学报:自然科学版,2002,18 (2):6182620. [15]季宇彬,汲晨锋,邹翔,等.2种仙人掌多糖对S180小鼠红细胞 膜蛋白和膜脂流动性影响的研究[J ].中国中药杂志,2004.29 (10):9672969 [16]杨贝,庄延,邵雪玲.仙人掌多糖清除活性氧作用初探[J ].武汉 植物学研究,2004,22(2):1832185 [17]武毅,于晓风,曲绍春,等.仙人掌茎粗多糖的抗衰老作用研究 [J ].人参研究,2000,12(4):23225. [18]徐霞,许世华,对延慧,等.仙人掌提取物对小鼠抗疲劳、耐缺氧 能力的影响[J ].河南医科大学学报,2001,36(6):7302732. [19]刘洁,孙文娟,王杰,等.仙人掌粗多糖的药理实验研究[J ].长 春中医学院学报,1997,13(6):55. [20]Alarcon 2Aguilar F J ,Valdes 2Arzate A ,X olalpa 2M olina S ,et al.Hypo 2 glycem ic activity of tw o polysaccharides is olated from Opuntia ficus 2in 2 dica and O.streptacantha [J ].Proceedings of the W estern Pharmacolo 2 gy S ociety ,2003,46:1392142. 果胶在结肠靶向给药系统中的应用 菅晓娟,张文博,牛津梁,王岱娟 (天津大学药物科学与技术学院,天津300072) 摘 要:通过简单描述结肠的生理结构特点和果胶作为结肠制剂的特性,综述了凝胶化果胶、钙化果胶以及果胶与其它复合物形成的共聚物,作为结肠定位制剂药物载体的性质,和影响药物释放的因素及其优势,同时讨论了果胶在结肠靶向给药系统中的应用前景,并对利用果胶制备高水平的结肠靶向制剂提出了看法和建议。 关键词:果胶;凝胶化果胶;钙化果胶;果胶共聚物;结肠靶向给药 中图分类号:R975;R452 文献标识码:A 文章编号:100521678(2006)0320188204 Pectin 2based systems for colon 2targeting drug delivery system J I AN X iao 2juan ,ZH ANG Wen 2bo ,NI U Jin 2liang ,W ANG Dai 2juan (Shool o f Pharmaceuticals and Bitechnology ,Tianjin Univer sity ,Tianjin 300072,China ) 收稿日期:2005208208;修回日期:2005209216 作者简介:菅晓娟(19802),女,内蒙古包头人,硕士研究生,研究方向为PEG 修饰血液代用品的研究,E 2mail :xiaojuanjian @https://www.doczj.com/doc/672762454.html,. cn 。 20世纪90年代以来,结肠靶向给药系统备受关注,具备以下优点[122]:有针对性地治疗结肠疾病;有利于多肽蛋白质类药物吸收;有利于减轻病人痛苦等。由此,多种靶向材料也相继开发出来,主要分为偶氮类和多聚糖类等。偶氮类有许多毒副作用;多聚糖类有很高水溶性和难成膜性等缺点[3],使得以上材料的应用受到限制。果胶虽属于多聚糖类 靶向材料,却具有pH 敏感性和易成膜性,能克服传统多聚糖类材料的不足。结肠中存在400多种有益菌群产生的特异性果胶降解酶只能降解果胶,所以由果胶作为载体的制剂具有很好的结肠靶向性,成为近几年的一个研究热点。 1 果胶作为结肠制剂的特性 果胶是存在于植物细胞壁中的多糖类大分子物质,相对分子质量约在10×104～30×104之间。它不仅来源丰富、无毒,而且具有生物相容、组织黏附等特性。其结构主要是由α21,42糖苷键连接的D 2半乳糖醛酸组成主链的酸性多糖,还包括一些不确定的糖,如L 2鼠李糖。果胶的酯化度(degree of esterification ,DE )和氨化度(degree of amidation ,DA )可以衡量
【药学动态】 靶向抗肿瘤药物的研究进展 近年来，随着肿瘤生物学及相关学科的飞速发展，人们逐渐认识到细胞癌变的本质是细胞信号转导通路的失调导致的细胞无限增生，随之而来的是抗肿瘤药物研发理念的重大转变。研发焦点正从传统细胞毒药物向针对肿瘤发生发展过程中众多环节的新药方向发展，这些靶点新药针对正常细胞和肿瘤细胞之间的差异， 可达到高选择性、低毒性的治疗效果，从而克服传统细胞毒药物的选择性差、毒副作用强、易产生耐药性等缺点，为此，肿瘤药物进入了一个崭新的研发阶段。 目前发现的药物靶点主要包括蛋白激酶、细胞周期和凋亡调节因子、法尼基转移酶(FTase)等，现就针对这些靶点的研发药物做一综述。 1、蛋白激酶 蛋白激酶是目前已知的最大的蛋白超家族。蛋白激酶的过度表达可诱发多种肿瘤。蛋白激酶主要包括丝氨酸/苏氨酸激酶和酪氨酸激酶，其中酪氨酸激酶主要与信号通路的转导有关，是细胞信号转导机制的中心。蛋白激酶由于突变或重排，可引起信号转导过程障碍或出现异常，导致细胞生长、分化、代谢和生物学行为异常，引发肿瘤。 研究表明，近80%的致癌基因都含有酪氨酸激酶编码。抑制酪氨酸激酶受体可以有效控制下游信号的磷酸化，从而抑制肿瘤细胞的生长。酪氨酸激酶受体分为表皮生长因子受体(EGFR)、血管内皮细胞生长因子受体(VEGFR)、血小板源生长因子受体(PDGFR)等，针对各种受体的酪氨酸激酶抑制剂目前已开发上市的主要为表皮生长因子受体酪氨酸激酶(EGFR-TK)抑制剂、血管内皮细胞生长因子受体酪氨酸激酶(VEGFR-TK)抑制剂和血小板源生长因子受体酪氨酸激酶(PDGFR-TK)抑制剂等。基于多靶点的酪氨酸激酶抑制剂目前已成为研究重点，具有广阔的发展前景，其中，包括舒尼替尼和索拉芬尼在内的几个上市新药均获得了良好的临床评价结果。 1.1EGFR-TK抑制剂 许多实质性肿瘤均高度表EGFR，EGFR-TK抑制剂是目前抗肿瘤药研发的热点之一。EGFR 家族成员包括EGFR、ErbB2、ErbB3、ErbB4等，其家族受体酪氨酸激酶以单体形式存在，在结构上由胞外区、跨膜区、胞内区3个部分组成，胞外区具有2个半胱氨酸丰富区，胞内区有典型的ATP结合位点和酪氨酸激酶区，其酪氨酸激酶活性在调节细胞增生及分化中起着至关重要的作用。目前已有多个EGFR-TK抑制剂上市，且有不少品种处于研发后期。 1.1.1代表品种 1.1.1.1吉非替尼(易瑞沙) 本品是一种选择性EGFR-TK抑制剂，由阿斯利康公司开发。2002年7月在日本首次上市，用于治疗非小细胞肺癌(NSCLC)。本品也是首个获准上市的EGFR-TK抑制剂，属于苯胺喹钠唑啉化合物(anilinoquinazoline)，为小分子靶向抗肿瘤药物。本品最常见不良反应是痤疮样皮疹和腹泻，最严重不良反应是间质性肺病，发生率为3％-5％。目前，本品用于前列腺癌、食管癌、肝细胞癌(HCC)、胰腺癌、膀胱癌、肾细胞癌(RCC)、卵巢癌、头颈部癌、恶性黑色素瘤等多种治疗适应证处于Ⅱ期临床研究阶段。 1.1.1.2厄洛替尼(特罗凯) 本品由OSI制药公司开发，2004年11月在美国首次上市，用于治疗NSCLC。本品为口服小分子EGFR-TK抑制剂，是目前世界上惟一已明确能提高NSCLC患者生存期的靶向药物。
靶向给药系统 摘要： 靶向给药系统也被称作靶向治疗药物。本文主要针对靶向给药系统进行阐述。主要介绍靶向给药系统的优势与原理、各种靶向给药系统的类型等。 关键词：靶向给药系统，剂型，靶向给药 正文：靶向给药系统（ targeting drug delivery system，TDDS）又叫做靶向治疗制剂。通过局部给药或者通过血液循环选择性的将药物运送到靶细胞，靶组织，靶器官而发挥治疗作用。这样可以提高药物的作用部位的选择性，从而提高治疗效果降低药物的毒副作用。靶向给药系统的概念由Ehrlich在1906年提出。Florence在1993年创办了有关于靶向制剂的专业学术期刊“Journal of Drug Targeting”[1]。 在普通的药物治疗中，药物不仅仅在病变部位发生治疗作用，而且还与正常的组织器官产生相互作用，而产生毒副作用。因此为了提高药物的治疗效果需要提高药物的病变靶区的药物浓度。其主要优点有[2]：1将药物靶向的运送到靶组织提高了药物的疗效。靶向制剂主要利用了病变部位的独特性质，采用了特殊的载体将药物传递到病变的组织、器官、细胞，从而减少药物的非靶向部位的分布，因而提高了药物的作用的效果。2降低了药物对正常的细胞的毒性。靶向制剂可以减少正常组织的分布，减少具有毒性作用的药物对正常细胞的毒性作
用。3减少剂量，增加药物的生物利用度。4改善药物的分散性。5提高药物在体内的 作用时间，改善药物在体内半衰期短等缺陷等。 靶向给药系统的原理 （1）按靶向性机理可以分为生物物理靶向制剂、生物化学靶向制剂、生物免疫靶向制 剂和双重、多重靶向制剂等几类。 （2）按靶向源动力[3,4]可以分为主动靶向制剂（TDDS主动寻找靶区）、被动靶向制剂（TDDS被动地被选择摄取到靶区）、前体靶向药物。 主动靶向制剂是利用经过特殊修饰的药物载体把药物定向的运送的病变区而发挥靶向治疗的作用。主要有：受体介导的靶向给药系统，抗体介导的靶向给药系统等。受体介导的靶向给药系统是指利用体内某些器官和组织中的一些特殊的受体，能选择性地识别具特异性的配体来实现主动靶向给药。将药物以共价键连接到配体上，将药物输送到靶部位。抗体介导的靶向给药系统是利用抗体与抗原的特异性结合的原理而将将药物导向特定的靶部位。 被动靶向制剂是指将微粒给药系统作为药物载体将药物被动的输送到病变部位的给药系统[。微粒给药系统包括脂质体、纳米粒微球、微囊等药物载体。微粒给药系统实现被动靶向的原理在于：体内的网状内皮系统如肺、脾、肝和骨髓等组织中分布着大量的吞噬细胞，吞噬细胞可以将一定大小的微粒作为异物而吞噬摄取，其中较大的微粒由于不能滤过毛细血管床，而被机械截留于目标病变部位。如7-30 m的微粒可被动靶向肺部位，而小于50 nm的微粒
龙源期刊网 https://www.doczj.com/doc/672762454.html, 银屑病治疗靶向药物的研究进展 作者：朱愿超孙雪林胡欣 来源：《中国药房》2019年第04期 中图分类号 R986 文献标志码 A 文章编号 1001-0408（2019）04-0542-06 DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2019.04.22 摘要目的：了解银屑病治疗靶向药物的研究进展，为其新药研发提供参考。方法：以“银屑病”“生物”“靶向治疗”“Psoriasis” “Biological”“Targeted therapy”等為关键词，组合查询2000年-2018年10月在中国期刊全文数据库、万方、维普、PubMed、SpringerLink、Web of Science、Elsevier等数据库中的相关文献，对银屑病治疗药物的作用靶点及其制剂的研究进展进行归纳和总结。结果与结论：共检索到相关文献1 913篇，其中有效文献48篇。目前，银屑病治疗 靶向药物主要是肿瘤坏死因子α抑制剂、白细胞介素及其受体抑制剂、磷酸二酯酶4抑制剂、T细胞靶向治疗药、细胞信号传导小分子抑制剂、血管内皮生长因子抑制剂等。此外，随着银屑病作用机制的深入研究，也发现了很多新的作用靶点，如神经生长因子抑制剂、趋化因子受体拮抗剂、丝裂原激活的蛋白激酶抑制剂、转录激活因子抑制剂等可作用于新的靶点，均可能在银屑病中发挥治疗作用，这些靶点为进一步研究的方向和具体研究点等提供新思路。 关键词银屑病；肿瘤坏死因子；白细胞介素及其受体；磷酸二酯酶4；T细胞；细胞信号传导小分子；血管内皮生长因子；靶向药物 银屑病（Psoriasis）是一种常见的慢性免疫炎症性疾病，全球发病率为2%～3%[1]，我国发病率为0.47%～0.59%[2]。其主要症状表现为皮肤病，根据发病特征不同又可分为斑块型银屑病、脓疱型银屑病、红皮病型银屑病、关节病型银屑病等，其中斑块型银屑病在临床最为常见。不同类型的银屑病有可能发生于同一患者，因病情顽固而常需终身治疗；治疗的目的在于控制病情，减缓向全身发展的进程，减轻自觉症状及皮肤损害，尽量避免复发，提高患者生活质量。治疗银屑病的传统药物包括甲氨蝶呤、柳氮磺吡啶、阿维A等，但有部分患者使用上 述药物后效果不佳或者无法耐受不良反应，因此临床上急需新的银屑病治疗药物[3]。 银屑病是一种在多基因遗传背景下，由多种致病因子刺激机体免疫系统，而引起的以T细胞介导为主的自身免疫性皮肤病，其发病机制尚未完全阐明[3]。随着人们对银屑病研究的不 断深入，许多新型银屑病靶向药物逐渐受到关注，其中大多数为生物制剂。为此，笔者以“银屑病”“生物”“靶向治疗”“Psoriasis”“Biological”“Targeted therapy”等为关键词，组合查询2000年-2018年10月在中国期刊全文数据库、万方、维普、PubMed、SpringerLink、Web of Science、Elsevier等数据库中的相关文献。结果，共检索到相关文献1 913篇，其中有效文献48篇。现对银屑病治疗药物的作用靶点及其制剂的研究进展进行归纳和总结，以期为其新药研发提供参考。
抗肿瘤靶向给药系统的研究进展 发表时间：2016-06-20T10:49:46.980Z 来源：《健康世界》2016年第6期作者：黄敏华 [导读] 靶向给药系统越来越多地在生活中以及科研中起着明显的效果，在治疗肿瘤方面将更大地发挥其作用。 江苏省无锡市锡山区羊尖社区卫生服务中心 214000 摘要：目的综述及讨论近几年的靶向给药系统的研究进展。方法主要以数据库资源为主，查询了万方、维普、知网等知名数据库有关抗肿瘤靶向给药系统的相关资料。结果选取其中与自己课题研究方向密切的一些论文进行仔细阅读、讨论及总结。结论靶向给药系统越来越多地在生活中以及科研中起着明显的效果，在治疗肿瘤方面将更大地发挥其作用。 关键词：抗肿瘤；靶向给药系统；研究进展 靶向给药系统（TDS）指供助载体、配体或抗体将药物通过局部给药胃肠道、或全身血液循环而选择性地浓集定位于靶组织、靶器官、靶细胞或细胞内结构的给药系统.[1]最初的靶向制剂主要指抗癌制剂，随着科技的不断进步以及研究的不断深入，现在的研究领域已经不断的拓宽，并且有了突破性的进展。靶向制剂主要分为主动靶向制剂和被动靶向制剂。 1.主动靶向制剂 主动靶向转运系统是指药物能够主动寻找靶区的转运系统。最近一些年来，修饰微粒的表面使微粒表面上带有配体，这些配体与特定细胞具有亲和力，使微粒能够响应环境中的变化定位、定时释放药物。主动靶向的载体有抗体以及转铁蛋白等等.[2] 1.1受体介导的主动靶向 受体介导的主动靶向系统利用一些特殊的受体与配体的专一结合性质，将药物与配体制成了共轭物，将药物导入了特定的靶组织。叶酸受体是一种跨膜单链糖蛋白，它含有3种亚型：α-FR、β-FR 和γ –FR.[3]α-FR 主要在卵巢癌、肺癌、子宫癌和睾丸癌等上皮组织的恶性肿瘤细胞中过度表达[4]；β-FR 在胎盘、粒单核细胞系中成熟的粒细胞、被激活的单核或巨噬细胞及超过半数以上的髓系白血病细胞中过度表达;而γ -FR 主要在恶性白血病细胞过度表达.[2]从叶酸受体介导的抗肿瘤药物分子的设计上来说，主要需要注重两点：一是叶酸与叶酸受体结合的亲和力，如果亲和力越大，药物的选择性就越高。二是小分子药物与载体在细胞内是否容易分离分离。 1.2修饰的载体系统 药物载体经过修饰后可将疏水表面由亲水表面代替，利于其他的缺少的单核-巨噬细胞系统组织，另外，也可以利用抗体修饰，制作成定向细胞表面抗原的免疫靶向制剂。 1.2.1修饰的脂质体 在过去几十年中，对脂质体进行适当的修饰的目的是提高肿瘤部位药物浓度，降低正常组织对药物的吸收。但是近年来的研究主要关注的是受介导的脂质体，通过在脂质体分子上连接一种识别分子，配体与靶细胞表面相对应受体分子相互作用，从而将药物导入到肿瘤部位，以此来实现脂质体的主动靶向，此种受体介导脂质体增加了药物的特异性，减少对非靶组织器管损伤，提高疗效.免疫脂质体优点是在体内停留时间长，而且载药量大，随着人源化单克隆抗体技术不断成熟，免疫脂质体也在很快的发展。 1.2.2修饰的纳米乳、纳米粒及微球 纳米乳经过修饰后可以增加亲水性，可增加其在循环系统中的停留时间，同时延长半衰期。对纳米粒而言，普通纳米粒因集中在这些器官但是在血中的循环时间短，到达不了靶器官，长循环纳米粒通过表面修饰改变微粒的表面性质，以达效果无法产生长效作用。 1.3前体药物 前体药物是活性药物经化学修饰而成的药理惰性物质，在体内化学反应或酶反应，从而使活性的母体药物再生来发挥治疗作用。临床上常用的抗肿瘤药物大部分为小分子药物，具有代谢快，毒性大的特点，因而可将其结合在大分子材料上，以此改变药物的体内分布，另外在同一载体上键合靶向基因，使药物靶向于肿瘤组织。第一个进入 I、II 期临床研究的白蛋白前药是甲氨蝶呤白蛋白共轭物（MTX-HAS），由甲氨蝶呤与白蛋白的赖氨酸残基共轭结合而制成，荷瘤小鼠体内抑瘤率是游离甲氨蝶呤的1.3倍. Mitra将多柔比星与右旋糖酐共价结合得多柔比星右旋糖酐共轭物（DEX –DXR），并将其制备成粒径为（100 ± 10）nm 的水凝胶纳米粒，Balb/c 鼠皮下种植巨噬细胞瘤J774A.1 以评价该纳米粒的抗肿瘤作用，试验显示 DEX – DXR 纳米粒与游离多柔比星比较，既减少了毒副作用又增强了药物的抗肿瘤作用。Hong制备了转铁蛋白修饰的隐形纳米粒（Tf-PEG-NP），包裹 10-羟基喜树碱并与 PEG 以共价键结合得 PEG-羟基喜树碱共轭物（PEG-HCPT），该纳米粒粒径为 110 nm，药代动力学和体内分布实验显示，药物在血液及肿瘤中的滞留时间延长，对荷瘤小鼠的抑瘤率为 93． 43%。 2.被动靶向制剂 被动靶向是指通过减少与非靶器官、组织及细胞的非特异性相互作用来增加靶部位／非靶部位的药物水平比率.由于微粒表面性质和微粒粒径大小不同，靶向性也不同。一些微粒（0. 1~3Lm）可以被动靶向肝脾，较大的一些微粒（7~30Lm）可靶向肺部。被动靶向制剂是研究的最重要的一类靶向制剂。 2.1 脂质体 脂质体是磷脂和胆固醇组成的有类似生物膜的双分子层结构，具有细胞亲和性和靶向性、提高药物稳定性、降低毒副作用及缓释等优点，是最有前途和最成熟的载体之一. LS结构与细胞膜的结构相似，是由磷脂双分子定向排列形成的封闭微型泡囊。其被动靶向作用在许多动物模型上进行研究，如小鼠结肠癌、乳腺癌、以及人类癌症模型等等，并验证其体内靶向作用。 2.2乳剂 乳剂与脂质体的组织分布相似，可以选择在肿瘤炎症部位蓄积，乳剂在病变处的药物浓度可以为普通制剂的10~20倍，尤其是在复乳中的小油滴与癌细胞有更强的亲和力，能够成为良好的靶向给药系统.乳剂因其生物利用度高，生物相容性好，所以常作为抗肿瘤药物的载体。乳剂可以改善药物在人体内的分布的性能，来增强药物在淋巴系统以及消化系统的靶向性，从而提高来药物的抗肿瘤作用。 2.3 微粒 微粒包括微球和微囊，其特点是缓释长效和靶向作用。微球是以白蛋白或者明胶以及聚脂等为材料制作而成的球形载体给药系统，直