肝外伤的诊断及处理研究
【摘要】：肝脏是体内最大的实质性器官。肝损伤的发生率占各脏器损伤的第二位，约15～20％[1]，Locher等[2]报告肝损伤死亡率仍高达14％～40％，严重肝外伤时可达31％～76％。肝外伤的主要危险是失血性休克、胆汁性腹膜炎和继发感染。因肝外伤后可能有胆汁溢出，故腹痛和腹膜刺激征常较脾破裂伤者更为明显。肝破裂后，血液有时可通过胆管进入十二指肠而出现呕血或黑便，诊断时应注意。肝被摸下破裂也有转为真性破裂的可能，而中央型肝破裂更易发展为继发性肝脓肿。近年来，随着肝外伤研究的深入以及现代外科技术和设备的迅猛发展，国内外对肝损伤的发生机制和病理生理及诊治等方面的研究取得了较大的进展，现综述如下。
【关键词】：肝外伤；非手术治疗；手术治疗
1.肝外伤概述
1.1肝外伤的致伤因素及机制
肝外伤是腹部外伤中较为常见的严重损伤其发生率仅次于脾破裂而居第2位。按损伤原因肝外伤一般分为开放性损伤和闭合性损伤。开放性损伤一般有刀刺伤、火器伤等。刀刺伤相对较轻，病死率较低。火器伤是由火药做动力发射的弹射物所致的开放性损伤，在战争中多见。开放性损伤又可分盲管伤及贯通伤。腹部闭合性损伤以钝性损伤多见，主要因为撞击、挤压所致，常见于交通事故、体育运动等。由于腹部闭合性损伤除肝损伤外多合并其他脏器损伤，腹部表面无明显受伤征象，诊断相对有一些难度导致治疗延迟，因此钝性伤较为危险，病死率往往高于开放性损伤。
肝为腹内最大的器官，质脆易碎，任何作用于下胸部和上腹部的直接暴力，或作用于腹部的间接暴力(如高处坠跌)都
可造成肝脏碎裂。心脏或腹部受挤压时上下腔静脉压力骤然升高，由动物实验和临床病例已证实可引起肝脏破裂或包膜下出血[3]。目前对肝脏钝性撞击损伤的机制在认识上主要有压缩机制和黏性机制。一般认为，在低速大位移撞击条件下，主要由于压缩性机制致伤，而在高速小位移撞击条件下，则黏性机制起重要作用[4]。腹部受撞击时，由于直接的挤压，腹腔内的压力急剧增高，各脏器产生不均匀位移，从而造成相互间的挤压和牵拉，导致肝脏的撕裂性损伤[5]。腹部急剧压缩变形的同时，压力波对腹主动脉、腔静脉亦产生压缩及挤压，使血管内血流压力急剧增高，同时门脉系统血流压力也骤然升高，说明肠系膜静脉血管丛内的血液是以血流压力波的形式通过门脉系统，造成大量血液瞬间涌入肝脏，从而导致肝内毛细血管的破裂和肝脏的出血性损伤[6]。在力学中，变形用应变来量度；变形速度用应变率来量度，应变可分为张应变、压应变和剪应变3种。腹部受撞击时，两肝叶之间可发生方向相反的运动，肝门区受到剪切力的作用，附于肝门区的血管就会发生破裂，挫伤是由张应力或剪应力引起组织或器官内部血管破裂，但其表面软组织并未破裂[7]。以上研究目前还属于起步阶段，有待进一步完善。
1.2肝外伤的病理生理改变
肝外伤的病理改变以肝破裂出血、失血性休克和胆汁性腹膜炎为主。外伤后的局部肝细胞失活、血管破裂出血、肝内胆管及胆管破裂致胆汁外渗，引起炎症反应。血液的刺
激使周围脏器如小肠、大网膜起“嵌闭反应”，使肝破裂出血受限。同时由于凝血过程，致肝脏周围血块沉着，如出血量过
大并“嵌闭反应”破坏，则腹腔弥漫积血[8]。大量血液和胆
汁积聚于腹腔内，引起脉速、电解质紊乱、代谢性酸中毒、肾功能衰竭或ARDs(成年人呼吸窘迫综合征)等[9]，并发创伤后
多脏器功能不全或衰竭。此外，严重创伤患者生理功能处于耗竭状态，出现酸中毒、凝血功能下降，以及低体温，这是由于失血、体液复苏、体腔暴露、热量丢失、产热功能损害[10]而引起，低体温会导致心律失常、心搏出量减少。外周血管阻力增加，血红蛋白氧离曲线左移，氧释放减少。
2.肝外伤的诊断及分级
2.1根据受伤病史、腹部体征、急性失血征和休克，考虑
肝外伤并不困难。对于疑肝外伤的病人，临床诊断应该回答以下的问题[11-12]：①有无内脏损伤；②什么脏器损伤及损伤
程度；③是否为多发性损伤；④血流动力学情况和生命体征是否稳定。
诊断有困难时可借助其他辅助检查：
（1）诊断性腹腔穿刺术和腹腔灌洗术：阳性率可达90%以上，当抽出0.1ml不凝固血液时，既有诊断价值。但有时可出现假
阳性，为避免这种情况，应该做连续的不同部位的穿刺。或改行腹腔灌洗术，此法是经腹腔穿刺的管道向腹内缓慢灌500—1000ml无菌生理盐水，然后利用虹吸作用使腹腔灌洗液回流输液瓶中。取瓶中液体进行检查。此法对腹腔出血量少者较腹腔穿刺术更为可靠，有利于早起诊断并提高确诊率。对于有严重腹内胀气，中、晚期妊娠，既往有腹部手术史或炎症史及躁动不能合作者，不宜行腹腔穿刺。由于此法不能判断出血的来源和不能诊断腹膜后血肿以及过于灵敏，如果将诊断性腹膜腔灌洗的阳性结果作为手术探查指征时，手术中往往只发现脏器的表浅裂伤且大部出血已经停止，导致不必要的阴性探查，因此是否剖腹探查仍需根据全面检查结果而慎重考虑。
（2）X线检查：凡是腹内脏器损伤诊断已确定，尤其是严重损伤伴有休克者，应抓紧时间处理，不必再行X线检查贻误治
疗时机。但如果伤情减轻，选择性X线检查还是很有帮助的。
最常用的是胸片及平卧位腹部平片。如右膈升高，肝正常外形消失及右下胸肋骨骨折，提示肝破裂可能。
（3）超声检查：有安全、无创、简便、可重复及先后对比等优点。肝脏挫裂伤表现为局限性增强回声，边界不清楚，内部回声分布不均匀。肝包膜下血肿表现为肝脏增大，肝边缘处可见液性暗区或低回声区。肝脏断裂伤表现为条状不规则性液性暗区，裂口表浅者仅可见肝包膜回声中断或不规则。对于表浅的肝裂伤，尤其是裂口位于膈顶部时，超声不易显示裂口的直接征象，应建议行CT扫描。随着床旁B超的广泛应用，对血液动力学不稳定的病人也可以在急诊室采用。
（4）CT检查：CT具有高度敏感性和特异性，但需要搬运病人，因此仅适用于病情稳定而又需要明确诊断的患者。急性肝包膜下血肿于横断面CT平扫表现为新月形或双凸透镜状高密度影，边界清楚。肝实质内血肿多表现为不规则形高密度影，比正常肝实质密度高，边界模糊，随时间延长其密度可降低。肝实质断裂或梗死分别表现为单一或多发的线形、不规则形或扇形的低密度影，边界模糊，增强后一般不出现强化表现。CT能准确的显示肝损伤的部位和范围以及血肿的程度，并据此作出肝外伤的分级。增强CT显示肝实质内造影剂蓄积，常提示有活动性出血[？]。为选择治疗方法，特别为非手术治疗肝外伤提供最为关健的依据，并且当需要时可前后对比，以了解伤情发展的趋势。
（5）选择性肝动脉造影：选择性肝动脉造影检查对肝外伤的诊断与治疗有重大意义。它能明确肝内血管损伤的部位和损伤程度。肝血管破裂表现为造影剂外溢。血管断裂或闭塞时也可表现为肝实质呈尖端朝向肝门的楔形充盈缺损。肝实质断裂或有血肿时，可见充盈缺损和裂缝或血管受压移位。
（6）腹腔镜检查：腹腔镜检查直接准确，又集检查和治疗于一体。当肝外伤经CT检查仍难以决定手术或非手术治疗时，可考虑行腹腔镜检查。
2.2肝外伤的分级
肝外伤一般分为：1.肝包膜下出血；2.真性肝破裂；3.中央型肝破裂。对于肝外伤的分级方法，目前尚无统一。1994年美国创伤外科协会提出如下肝外伤分级法：
I级--血肿：位于被膜下，<10%肝面积。裂伤：包膜破裂，实质破裂深度<1cm。
II级—血肿：位于被膜下，10%-50%肝表面积；实质内血
肿直径<10cm。裂伤：实质裂伤深度1-3cm，长度<10cm。
III级--血肿：位于被膜下，>50%肝表面积或仍在继续扩大；被膜下或实质内血肿破裂：实质内血肿>10cm或仍在继续
扩大。裂伤：深度>3cm。
IV级—裂伤：实质破裂累及25%-75%的肝叶或在单一肝叶
内有1-3个Couinaud肝段受累。
V级--裂伤：实质破裂超过75%肝叶或在单一肝叶内超过3
个Couinaud肝段受累。血管损伤：近肝静脉损伤，即肝后下腔静脉/主要肝静脉。
VI级—血管损伤：肝撕脱。III级或以下者如为多出损伤，其损伤程度则增加1级。
同时，国内吴孟超（？）等参照国内外学者意见提出以下肝外伤分级方法：I级，肝实质裂伤深<1cm，范围小，含小的
包膜下血肿；II级，裂伤深1-3cm，范围局限性，含周围性穿
透伤；III级，裂伤深>3cm，范围广，含中央型穿透伤；IV，
肝叶离断、损毁，含巨大中央型血肿；V级，肝门或肝门内大
血管或下腔静脉损伤。
3.肝外伤处理
3.1一般处理：危重病人抗休克、补充血容量等生命支持
治疗及其他合并伤处理。
3.2肝外伤非手术治疗：对于诊断明确的肝外伤，以往观
点一般采取手术治疗。但近年来诸多文献报道非手术治疗轻微肝外伤，甚至于III级--V级严重肝外伤依然效果显著。
3.2.1理论依据及适应条件：Krap[?]曾于1983年提出肝外伤自身修复理论包括血液吸收、缺损缩小、裂伤融合和肝均性
恢复四个阶段，伤后早期依靠自身的凝血机制，肝外伤刨面小血管断端因收缩和血栓形成可起到自动止血的作用，为临床非手术治疗肝外伤提供了理论依据和病理基础。同时随着对肝外伤治疗经验的积累及高质量成像CT的改善与应用[？]，目前主张对血流动力学稳定的闭合性肝外伤采用非手术治疗，这是肝外伤治疗的重要进展之一［？］。非手术治疗避免了不必要或不适当手术干预所致的并发症。
目前对于采取非手术治疗尚无统一标准，一般认为应满足以下条件：①入院时或经中等补液治疗后，患者血流动力学稳定；②CT检查显示肝外伤程度分级达III级以下，IV、V级肝损伤经CT复查示病情稳定或好转，腹腔积血无明显增多者；③无其他必需手术治疗的腹腔合并伤，如空腔脏器破裂、腹膜炎等。目前认为，无论肝外伤分级程度及腹腔出血量，只要患者血流动力学稳定，无持续出血，均可考虑非手术治疗。
3.2.2处理措施：在一般生命支持治疗基础上，给予：①
禁食，必要时行胃肠减压，72h后若伤情稳定可开始适量进食；
②绝对卧床休息2周左右，必要时适量应用镇静剂，防止腹内
压增高；③联合应用止血药物，选择适当广谱抗生素防治感染，加强营养支持，密切观察病情变化；④出院后3个月内限制剧
烈活动，半年内避免重体力劳动。
3.2.3注意事项：在非手术治疗期间，应严密观察和动
态监测伤情变化：①密切监测患者血流动力学指标，微循环、血压等，其稳定与否可作为决定是否中转手术的标准之一；②动态监测血分析、凝血等指标；③注意腹部症状及体征变化；④定期复查CT或B超。如病人突发进行性持续腹胀，充分补液
情况下仍难以维持血液动力学稳定，血分析示异常，B超或CT
提示伤情加重，即说明肝脏仍有活动性出血，应及时剖腹手术治疗；万万不能为了一味追求非手术治疗而任意加强输血、扩容治疗，否则会延误手术时机而威胁病人生命安全。
3.2.4存在的风险：非手术治疗仍然存在较多的风险，特
别是对腹腔其他内脏器损伤的遗漏(如肠破裂)、延迟性出血、
胆漏和脓肿形成。其中延迟性出血是最常见、最危险的并发症，发生率为0％～3．5％，多发生在伤后2周内，且多与腹内压然异常增加、剧烈活动或再次外伤有关。故因明确掌握非手术治疗的指征。
3.3肝外伤手术治疗：严重肝外伤或伴多发损伤，有明确
的腹腔活动性出血，经积极抗休克、非手术治疗，血压仍不稳定的患者需积极的手术治疗。手术时机要根据肝外伤损伤情况、失血休克程度及是否伴有合并伤决定。基本要求是确切止血，彻底清创、消除胆汁溢漏、处理其他脏器损伤和建立通畅的引流。肝外伤病情不一，手术方式各异，并无统一模式。
3.3.1控制出血，尽快查明伤情：能否迅速有效的控制出血，是决定严重肝外伤患者存亡的最关键因素。手术应先迅速止血，纠正危及生命的低血容量和酸中毒。当手术开腹后发现肝破裂并有凶猛出血时，可用纱布压迫创面止血，同时用手指或橡皮管阻断肝十二指肠韧带控制出血，利于探查及处理。长期以来，常温下肝脏耐受入肝血流阻断的安全时限为20分钟，在合并肝硬化等病理情况时，则每次不超过15分钟。然而近年来，依据在大鼠和小型猪门静脉转流下入肝血流阻断模型上研究证明正常人肝耐受入肝血流阻断的安全时限是90分钟[?]。
根据已有的临床和动物实验研究资料，可以推测正常人肝耐受入肝血流阻断的安全时限超过人们以前所设定的。但是若需控制时间较长，则需分次进行阻断。在清除腹腔积血后，剪开肝圆韧带及镰状韧带，方便直视下探查肝左右叶的膈面和脏面，但需特别注意不可过分牵引而加重肝损伤裂口。假若阻断入肝血流后，肝裂口仍有多量出血，则说明可能合并有肝静脉和或腔静脉损伤，应立即应用纱布填塞压迫止血，待进一步明确伤情后决定手术方式。
3.3.2清创缝合术：当明确肝破裂伤情后，应对损伤的肝
组织进行清创。清除裂口内的异物、血块及离断、破碎失活的肝组织。彻底清创后，应对创面出血点和断裂的胆管逐一结扎。对于I-II级和部分III级肝外伤如裂口不深、出血量不多，创
面较为齐整的病例可清创后行单纯缝合。但有310％的患者因
缝合不够深，止血不彻底可发生肝内积血及感染[?]。故缝合
时应彻底，注意避免裂口内留有死腔，否则易形成脓肿或继发出血。对于裂口深而宽的III—IV级肝外伤，可取邻近带蒂大
网膜、吸收性明胶海绵等填塞后再行缝合，以消灭死腔。带蒂大网膜不仅可以消灭死腔、压迫止血，阻止毛细胆管、毛细血管渗出，吸收少量的胆汁、血液，同时还可起到引流作用，提高止血效果，减少继发性脓肿并加强缝合线的稳固性。另外，肝损伤如属被膜下破裂，则小的血肿可不予处理，张力高的大血肿应切开被膜，清创并彻底止血、结扎断裂的胆管。
3.3.3肝动脉结扎术：对于复杂的肝裂伤、中央部破裂或
裂口处有不易控制的动脉性出血者，可以考虑行肝动脉结扎术。在完全暴露肝固有动脉及左、右肝动脉的情况下，根据肝外伤来源于哪个肝叶而进行相应左、右肝动脉结扎，尽量保全肝固有动脉和肝总动脉。
3.3.4肝切除术：严重的肝外伤常常导致部分肝组织严重
粉碎，失去活力。此时多采用部分肝切除术。治疗严重肝外伤时常用的肝切除术式有两种：即清创性肝切除和规则性肝切除术。[?]一般认为适用范围是：①AAST分级标准Ⅲ～V级的严重肝外伤；②局限于某一肝叶的肝实质广泛碎裂；③一侧肝实质离断或大范围毁损；④肝内较大血管断裂，致使局部肝组织失去血供而失活，或血管结扎后引起该部分肝组织坏死；⑤深部肝裂伤或贯通伤合并肝内大血管损伤，出血无法控制时；⑥大块肝破裂呈粉碎性无法修补，或修补后仍不能控制出血，其他止血措施失败。
规则性肝切除术：是指按解剖分区施行切肝，如肝段、半肝切除。操作复杂，失血量多，手术费时，对严重肝外伤患者过多的切除正常肝组织不仅增加了手术创伤，也增加了术中及术后死亡率。肝破裂急诊采用规则性肝切除[?]治疗死亡率高
达20％～52％”。因此，对严重肝外伤患者施行规则性肝切除应极为慎重。而清创性肝切除仅将大片失去血供的无法修复的
毁损肝组织切除，对正常的肝组织无严重损坏，手术相对简单，减少了术后严重并发症的发生。清创性肝切除属不规则肝切除，其原则是“破到哪里切到哪里”。既应彻底切除失活的肝组织，又要尽可能保护正常的肝组织。肝脏解剖学研究表明，肝实质的薄弱区域是格林森氏系统与肝静脉系统之间的间隙。当肝脏受到暴力打击r1J1时，损伤常在此处”“，而这些部位也正是进行规则性肝切除的平面，这也为清创性不则肝切除确定了一定的解剖学基础。
清创性肝切除的治疗效果明显优于规则性肝切除[?]。综
上所述本术式的优点在于：①清除了失活的肝组织，避免了术后肝组织的坏死液化，减少了形成肝脓肿的机会；②切肝过程中结扎血管和胆管较为彻底，止血效果可靠，胆瘘机会少；③简化了手术操作，缩短了手术时间，对机体的创伤程度较规则性肝切除小；④最大限度地保留正常肝组织，机体代谢恢复快，术后急性肝功能衰竭的发生率低。同时注意作肝右叶或左叶切除必须保留肝中静脉，当失活的肝组织以右叶为主要损伤部位并向左延伸至第Ⅳr TE]段时，应结扎肝中静脉，作右三叶切除。处理肝断面时应特别注意缝扎已缩进肝创面的破损血管和胆管。离断大血管周围肝组织时，应小心保护血管勿受撕裂。对有近肝静脉损伤者，应在全肝血流阻断下予以修补。肝切除后的肝脏创面，可不予缝合，但应仔细缝扎血管和胆管，必要时创面用大网膜覆盖，创面处应放置腹腔引流。
3.3.5纱布填塞法：近年来，随着“损伤控制外科”这一
创伤处理新理念的提出，肝周填塞逐渐作为一种有效手段被列为治疗严重肝外伤的重要措施之一。损伤控制外科理念的含义是对于失血量大的危重患者，迅速控制复杂而危重的病情，如出血和感染等，暂时关闭腹腔，以利于抗休克和复苏治疗，待患者复苏成功和生命体征平稳后再行确定性手术，因此避免过多的操作、延长手术时间而增加损伤。当前，肝周填塞法主要应用于裂口较深或肝组织已有大块缺损而止血不满意，又无条件立即进行较大手术，需要分期手术的严重肝外伤病人。有时
可在用大网膜、吸收性明胶海绵、止血粉等填塞裂口后，用长而宽的纱条按顺序填入裂口以达到压迫止血的目的，以挽救生命。纱条尾端自腹壁切口或另作腹壁戳孔引流。术后第3-5天起，每日抽出纱条一段，7-10天取完。此法有并发感染或再
次出血风险。
3.3.6近肝静脉损伤的处理：肝后下腔静脉和主肝静脉损
伤是肝外伤最危险、最难处理的合并伤。[?]损伤后出血多较
汹涌，且有并发空气栓塞的可能，不少患者因腹内大出血救治不及而死亡，死亡率高达80%。肝旁血管伤的诊断有赖于开服
探查时，阻断入肝血流后，肝损伤处仍出血不止，或必要时可将肝顶部向后加压以压迫下腔静脉和肝静脉，若出血暂时停止，则应考虑出血来源于主要肝静脉或肝后下腔静脉的可能。肝后血管损伤处理十分困难，必需保证患者血循环状况稳定。通常需扩大切口以改善显露，采用带蒂大网膜填塞后，用粗针线将肝破裂伤缝合、靠拢。若此法失效，则应在全干血流阻断下，施行静脉破裂修补术。
3.3.7肝移植术：肝移植可以作为应用其他一般手术方式
无效的极重肝外伤的最后治疗手段。常采用二期手术方法，初次手术切除全肝并静脉端侧吻合以控制出血，而后转入肝移植中心支持治疗，直至获得合适供体后再行二次肝移植手术。但是由于供体短缺，对于大多数极重肝外伤患者，此法施行并不实际。肝移植只是在用尽其他措施后仍旧无效时，迫不得已的唯一选择。
化学药品申报资料撰写格式与内容 技术指导原则 ——临床试验资料综述撰写格式和内容 （第二稿草稿） 二OO 五年三月 1 目录 一、概述 (3) 二、临床试验资料综述撰写的格式与内容 (4) （一）临床文献与试验总结 (4) 1、临床文献总结 (4) 2、临床试验总结 (5) 2.1 生物药剂学研究总结 (5) 2.2 临床药理学研究总结 (5) 2.3 临床有效性总结 (6) 2.3.1 受试人群 (7) 2.3.2 有效性研究结果及比较 (7) 2.3.3 不同受试人群间结果比较 (7) 2.3.4 与推荐剂量相关的临床信息 (8) 2.3.5 长期疗效与耐受性问题 (8) 2.4 临床安全性总结 (8)
2.4.1 用药/暴露情况 (8) 2.4.2 不良事件 (9) 2.4.3 实验室检查指标评价 (11) 2 2.4.4 与安全性相关的症状体征和其他发现 (11) 2.4.5 特殊人群的安全性 (12) 2.4.6 上市后数据 (12) 2.5 生物等效性研究总结 (13) (二)临床试验总体评价 (13) 1、立题分析 (13) 2、生物药剂学总体评价 (14) 3、临床药理学总体评价 (14) 4、有效性总体评价 (14) 5、安全性总体评价 (15) 6、获益与风险评估 (16) 三、名词解释 (17) 四、参考文献 (18) 五、起草说明 (19) 六、著者 (21) 3 一、概述 按照《药品注册管理办法》（试行）附件二的要求，化学药品申报注册时
应提供的第28 项申报资料为“国内外相关的临床试验资料综述”。该综述由注 册申请人撰写。 为指导和规范注册申请人撰写该综述，现参考国际协调会议（ICH）申报 资料中通用技术文件（CTD）临床部分的相关技术要求，在充分考虑国内药品 注册现状的基础上，制定“临床试验资料综述撰写的格式与内容”指导原则（以 下简称本指导原则），其内容和形式与“化学药品申报资料的撰写格式和要求” 系列指导原则中“对主要研究结果的总结及评价撰写格式和要求”指导原则和 “临床试验报告的撰写的格式与内容”指导原则相衔接。 临床试验资料综述，是药品注册所必需的临床信息总结与评价，包括临床 试验与文献总结和临床试验总体评价两部分。 临床试验与文献总结，是指与研究药物有关的临床试验与文献信息的详尽 的事实性总结。根据国内注册实际，将临床试验与文献总结分为两部分：（1） 研究药物的临床文献总结；（2）临床试验总结。
物流配送最优路径规划
关于交通运输企业物流配送最优路径规划的 研究现状、存在问题及前景展望 摘要：本文综述了在交通运输企业的物流配送领域最优路径规划的主要研究成果、研究存在问题及研究方向。主要研究成果包括运用各种数学模型和算法在运输网中选取最短或最优路径；从而达到路径、时间最优和费用最优；以及物流配送网络优化、车辆系统化统一调度的发展。今后研究的主要方向包括绿色物流，运输系统及时性和准确性研究等。 关键词：物流配送；最优路径；路径规划 Overview of scheme on Shortest Logistics Distribution Route in Transportation Industry Student: Wan Lu Tutor: Chen Qingchun Abstract: This paper reviewed of the optimal path planning about the main research results, problems and direction in the field of transportation enterprise logistics distribution. Main research results include using various mathematical model and algorithm selection or optimal shortest path in the network. So we can achieve the optimal path, the shortest time and minimum cost. At the same time, logistics distribution network optimization, the vehicle systematic development of unified scheduling are the research issues.The main direction of future research include green logistics, transportation system accurately and timely research and so on. Key words: Logics Distribution; Optimal Path; Path Planning 引言 物流业在我国的新兴经济产业中占据了重要了地位，称为促进经济快速增长的“加速器”。而物流配送作为物流系统的重要环节，影响着物流的整个运作过程以及运输企业的发展趋势和前景。采用科学、合理的方法来进行物流配送路径的优化，是物流配送领域的重要研究内容。近年，国内外均有大量的企业机构、学者对物流配送中最优路径选择的问题，进行了大量深入的研究，从早期车辆路径问题研究，到根据约束模型及条件不断变化的车辆最优路径研究，以及随着计算机学科的发展而推出的针对物流配送路径最优化的模型和算法等方面，都取得丰硕的学术成果。但是对于绿色物流配送的研究仍然不足。鉴于物流配送最优路径研究的重大理论意义和实践价值，为对我国物流配送的效率水平有一个系统的理解和把握，有必要对现有成果进行统计和归纳。本文尝试对我国运输企业物流配送最优路径规划进行探讨，以期为今后做更深人和全面的研究提供一定的线索和分析思路。 1 国内外研究现状 1.1 国内研究现状 1.1.1 主要研究的问题
如何选择肿瘤临床试验的结果和终点（综述） 临床试验的结果和终点应当结合治疗方法和癌症类型，因为这些因素能够影响临床医生和患者的期望值。来自加拿大的多伦多大学 Princess Margaret 癌症中心的 Wilson 等联合了美国、澳大利亚和英国的研究者，在综述中探讨肿瘤临床试验结果与终点的问题，文章于 2015 年 1 月发表于 The Lancet Oncology。 作者在综述中就临床试验设计的终点问题展开论述：如何明确终点的重要性、如何使终点为患者所了解、患者报告结局的结果怎样提高使用、如何预测终点发顺应试验设计变化和治疗性干预、以及如何将这些改进整合到临床试验和临床实践中。 临床试验终点必须反映患者的获益，表明肿瘤大小的变化具有临床相关性，无论是绝对值大小（缓解和进展）或与对照的相对值（进展）。临床试验设计的改进应同时改进现有终点指标。临床试验各方需共同决定研究的最佳手段，确定责任并优化现有资源的使用。 背景 癌症治疗优先关心的问题是患者生存时间更长或生活质量更好，能够兼顾二者是最理想的。讨论肿瘤试验的结果和终点，就必须考虑癌症类型和治疗方法，因为这些参数可影响临床医生和病人的期望。本综述讨论了总生存期作为临床试验终点的长处及挑战，包括交叉的作用、疾病进展后的治疗、支持疗法的采用。 这带来了一些重要问题：谁来决定什么是合适的终点、应该如何向患者解释临床试验所选择的终点、患者报告结局在肿瘤临床试验中是否未受重视也未得到充分利用、应该更好的应用终点指标来反映患者的临床获益、这些终点指标应该如何纳入临床试验的设计和临床实践中 确保患者安全的同时，优化临床试验设计和开发需要可重复的、有效的、合适的终点指标。能够最好地利用现有资源以及有临床获益的明确终点，在设计临床试验时同等重要。如采用中间或替代终点，需评估以确保有效的替代性。替代终点的有效性可能随时间而改变，新治疗方法临床试验中使用替代终点需要不可测的假设。 一篇跨越 20 年的美国食品和药物管理局（FDA）药品审批的综述显示，在药品审批中越来越多使用时间事件（time to event）终点，如进展时间或无进展生存期（PFS），2006-11 年有 43％的批准药物采用时间 - 事件终点，而在 6 年前这个数据为 33％（即 2000-2005 年），之前十年（1990-1999 年）更低，仅为 13％。 鉴于不断变化的环境以及新治疗方法的出现，一种方法可能要定期再评估，以确定替代终点是否仍有临床意义。本综述根据癌症类型讨论评估试验结果的重要注意事项和局限性，为前进方向提供导航。 谁来决定什么最重要 临床医生、患者、监管机构和企业是决定哪些终点具有临床相关性的试验各方。监管机构拥有负责药品批准的最终决定权。这种决定是安全性和疗效数据的全面审查与使患者得到更好治疗选择的宗旨之间所取得的平衡。虽然首先目标是证明生存期获益，但 FDA 和欧洲药品管理局等监管机构也承认替代终点，在特定疾病中能够客观地衡量患者获益的终点。 作者在第一篇综述中介绍了缓解率，它在 FDA 的突破性药物审批过程中尤为重要，可使新药尽早用于患者。但这种策略有研究者质疑也有研究者拥护，是否恰当仍有待商榷。试验设计和适当的终点选择强调的是监管部门批准新药时要求提供的论证证据。尽管越来越多的意见分歧导致了药物的超适应症使用（off-lable），但对于多数国家，药物获得监管部门的批准被视为药品合理使用的通道。 应该如何对患者解释临床试验所选择的终点指标 临床试验终点选择的争论点是患者的生存与死亡的问题。临床试验的开展原因对于研究者来说显而易见，但对于普通大众可能却不是那么清楚，对患者乃至其治疗医生可能也不具吸引力。 总生存期对预后较好的疾病可能并非现实的测定终点。因此试验可能会选择能够替换真实终点的替代性终点。试验的参加者不一定需要了解中间终点的意义。患者需要能够反映他们的体验、能够获得最相关治疗的终点。替代终点的验证可以在线进行，如美国临床肿瘤学会（ASCO）的 CancerLinq 为这类活动提供了平台。 在上千名患者参与的大型试验中，新药与标准治疗可能只有 1-3 个月的小幅生存期差异。虽然结果差异显着，但药物的作用可能并没有临床意义。目前没有任何指南规定治疗性新药获得批准所需达到的临床获益的门槛。 其他终点，如药物不良反应或严重不良事件，对患者也有重要意义，生活质量终点能够真实反映患者的日常身体机能。最重要的是，药物毒性对患者的临床获益无害，但如果临床试验中发现和报告的药物毒性，其毒性评估仍
移动机器人路径规划方法 1.1路径规划方法 路径规划技术是机器人研究领域中的一个重要课题，是机器人导航中最重要的任务之一,国外文献常将其称为Path Planning,Find-PathProblem,Collision-Free,ObstacleAvoidance, MotionPlanning,etc.所谓机器人的最优路径规划问题，就是依据某个或某些优化准则(如工作代价最小、行走路线最短、行走时间最短等)，在其工作空间中找到一条从起始状态到目标状态的能避开障碍物的最优路径。 路径规划主要涉及的问题包括：利用获得的移动机器人环境信息建立较为合理的模型，再用某种算法寻找一条从起始状态到目标状态的最优或近似最优的无碰撞路径；能够处理环境模型中的不确定因素和路径跟踪中出现的误差，使外界物体对机器人的影响降到最小；如何利用已知的所有信息来引导机器人的动作，从而得到相对更优的行为决策。这其中的根本问题是世界模型的表达和搜寻策略。障碍物在环境中的不同分布情况当然直接影响到规划的路径，而目标位置的确定则是由更高一级的任务分解模块提供的[8]。 根据机器人对环境信息掌握的程度和障碍物运动状态的不同，移动机器人的路径规划基本上可分为以下四类:①已知环境下的对静态障碍物的路径规划;②未知环境下的对静态障碍物的路径规划;③已
知环境下对动态障碍物的路径规划;④未知环境下对动态障碍物的路径规划。因此根据机器人对环境信息掌握的程度不同，可将机器人的路径规划问题可分为二大类即：基于环境先验信息的全局路径规划问题和基于不确定环境的局部路径规划问题。目前，路径规划研究方法大概可分为两大类即：传统方法和智能方法。 1.2传统路径规划方法 传统的路径规划方法主要包括：可视图法(V-Graph)、自由空间法(Free Space Approach)、人工势场法（Artificial Potential Field）和栅格法(Grids)等。 ⑴可视图法（V-Graph） 可视图法是Nilsson1968年在文献[9]中首次提出。可视图法将移动机器人视为一点，将机器人起始点、目标点和多边形障碍物的各定点组合连接，保证这些直线不与障碍物相交，这就构成了一张无向图称为可视图。由于任意两条直线的定点都是可见的，从起点沿着这些直线到达目标点的路线都是无碰撞的。于是，搜索最优路径的问题就转化为从起始点到目标点经过这些可视直线的最短距离问题。 这种方法的优点是可以得到最优路径，但缺陷是环境特征的提取比较困难，缺乏灵活性，一般需要机器人停止在障碍物前搜集传感器数据，并且传感器的精度对其影响也较大，尤其在复杂的非规整环境下更加难以实现安全无碰撞的路径规划。 ⑵自由空间法（Free Space Approach）
化学药物临床试验研究综述资料 数据化申报的格式与内容 一、品种简介 1、简述品种的通用名称、结构类型与特点、作用机制，国内外上市及临床使用的情况，包括原研发企业、上市时间地点、剂型、规格、用法用量、适应症、临床应用的概况等。 2、本品注册分类及依据，拟申报的剂型、规格、适应症和用法用量。 二、人体生物等效性试验及文献资料总结 1、一般情况 （1）项目名称；（2）研究单位；（3）临床研究批件内容；（4）完成时间及例数。 2、研究目的，研究对象的选择。 3、试验样品及对照药名称、规格、来源，对照药选择的依据。 4、生物样本的分析方法及方法学研究的有关数据。 5、试验设计和给药途径、剂量、天数。 6、以表格的形式列出主要药代动力学参数结果。 7、统计方法、统计软件及统计分析结果。 8、对所做研究工作从质量控制、有关规定和技术要求的执行情况、受试品与对照品等效性判断方面进行分析和评价。 三、人体药代动力学研究及文献资料总结 1、一般情况
（1）项目名称；（2）研究单位；（3）临床研究批件内容；（4）完成时间及例数。 2、研究目的，研究对象的选择。 3、试验样品名称、规格、来源。 4、生物样本的分析方法及方法学研究的有关数据。 5、试验设计和给药途径、剂量、天数及其依据。 6、以表格的形式列出主要药代动力学参数结果。 7、统计方法、统计软件及统计分析结果。 8、对所做研究工作从质量控制、有关规定和技术要求的执行情况、人体药代的特点等方面进行分析和评价。 四、临床试验及文献资料总结 1、一般情况 （1）项目名称；（2）研究单位；（4）临床研究批件内容；（6）完成时间、完成例数。 2、研究目的，研究对象的选择及相关标准。 3、临床研究用试验样品及对照药名称、规格、来源，对照药选择的依据。 4、临床研究设计方法，包括病例数确定的依据，随机、盲法的制定与实施，给药途径、剂量的确定与依据疗程。 5、主要观察指标和/或疗效评价标准及统计分析方法的确定。 6、有效性结果，包括主要疗效指标和次要疗效指标的具体数据、统计分析方法、对比分析结果和分析结论。 2
第25卷第7期V ol.25No.7 控制与决策 Control and Decision 2010年7月 Jul.2010移动机器人路径规划技术综述 文章编号:1001-0920(2010)07-0961-07 朱大奇,颜明重 (上海海事大学水下机器人与智能系统实验室，上海201306) 摘要:智能移动机器人路径规划问题一直是机器人研究的核心内容之一.将移动机器人路径规划方法概括为:基于模版匹配路径规划技术、基于人工势场路径规划技术、基于地图构建路径规划技术和基于人工智能的路径规划技术.分别对这几种方法进行总结与评价,最后展望了移动机器人路径规划的未来研究方向. 关键词:移动机器人；路径规划；人工势场；模板匹配；地图构建；神经网络；智能计算 中图分类号:TP18；TP273文献标识码:A Survey on technology of mobile robot path planning ZHU Da-qi,YAN Ming-zhong (Laboratory of Underwater Vehicles and Intelligent Systems，Shanghai Maritime University，Shanghai201306, China．Correspondent：ZHU Da-qi，E-mail：zdq367@https://www.doczj.com/doc/e55383553.html,) Abstract:The technology of intelligent mobile robot path planning is one of the most important robot research areas.In this paper the methods of path planning are classi?ed into four classes:Template based,arti?cial potential?eld based,map building based and arti?cial intelligent based approaches.First,the basic theories of the path planning methods are introduced brie?y.Then,the advantages and limitations of the methods are pointed out.Finally,the technology development trends of intelligent mobile robot path planning are given. Key words:Mobile robot；Path planning；Arti?cial potential?eld；Template approach；Map building；Neural network; Intelligent computation 1引言 所谓移动机器人路径规划技术,就是机器人根据自身传感器对环境的感知,自行规划出一条安全的运行路线,同时高效完成作业任务.移动机器人路径规划主要解决3个问题:1)使机器人能从初始点运动到目标点;2)用一定的算法使机器人能绕开障碍物,并且经过某些必须经过的点完成相应的作业任务;3)在完成以上任务的前提下,尽量优化机器人运行轨迹.机器人路径规划技术是智能移动机器人研究的核心内容之一,它起始于20世纪70年代,迄今为止,己有大量的研究成果报道.部分学者从机器人对环境感知的角度,将移动机器人路径规划方法分为3种类型[1]:基于环境模型的规划方法、基于事例学习的规划方法和基于行为的路径规划方法;从机器人路径规划的目标范围看,又可分为全局路径规划和局部路径规划;从规划环境是否随时间变化方面看,还可分为静态路径规划和动态路径规划. 本文从移动机器人路径规划的具体算法与策略上,将移动机器人路径规划技术概括为以下4类:模版匹配路径规划技术、人工势场路径规划技术、地图构建路径规划技术和人工智能路径规划技术.分别对这几种方法进行总结与评价,展望了移动机器人路径规划的未来发展方向. 2模版匹配路径规划技术 模版匹配方法是将机器人当前状态与过去经历相比较,找到最接近的状态,修改这一状态下的路径,便可得到一条新的路径[2,3].即首先利用路径规划所用到的或已产生的信息建立一个模版库,库中的任一模版包含每一次规划的环境信息和路径信息,这些模版可通过特定的索引取得;随后将当前规划任务和环境信息与模版库中的模版进行匹配,以寻找出一 收稿日期:2009-08-30；修回日期:2009-11-18. 基金项目:国家自然科学基金项目(50775136)；高校博士点基金项目(20093121110001)；上海市教委科研创新项目(10ZZ97). 作者简介:朱大奇(1964?),男,安徽安庆人,教授,博士生导师,从事水下机器人可靠性与路径规划等研究；颜明重(1977?),男,福建泉州人,博士生,从事水下机器人路径规划的研究.
中药、天然药物综述资料撰写的格式和内容的技术指导原则 ——临床试验资料综述 目录 一、概述 二、撰写格式和内容 （一）申请临床试验 1．主要研究内容总结 2．分析与评价 （二）申请生产 1．主要研究内容总结 2．分析与评价 三、参考文献 四、著者 中药、天然药物综述资料撰写的格式和内容的技术指导原则 ——临床试验资料综述 一、概述 本指导原则是根据《药品注册管理办法》的有关要求，结合我国中药、天然药物研发的实际情况而制订。 本指导原则旨在通过对中药、天然药物临床试验资料综述的格式和内容等方面的要求，
进一步规范申报资料，并加强药品注册申请人对新药研发临床研究过程及结果的分析和自我评价。 本指导原则提供了不同注册申请中可能涉及的内容，但并不一定完全适用于任何一种类别的注册申请，注册申请人可以按照不同注册申请类别的要求，结合所申报品种的具体特点，有针对性地进行取舍，把握重点，合理确定各自所需要提供的资料和临床研究内容,在此基础上，科学、客观、规范地撰写临床试验资料综述。应力求文字简炼，逻辑合理，重点突出。 临床试验资料综述应包括“主要研究内容”、“分析与评价”两部分。 本指导原则按照申请临床试验、申请生产两种情况分别进行阐述。 二、撰写格式和内容 （一）申请临床试验 本部分内容为支持进入临床试验的所有与临床有关的理论与试验研究资料的简要介绍。应注意围绕适应病症，对处方合理性、创新性及临床试验的科学性、可行性进行简明扼要的论述。 1．主要研究内容总结 1．1．命名依据 简述药品命名依据。 1．2．立题目的与依据 简述拟选择适应病症的病因、病机、治疗等研究现状及存在的主要问题；如涉及西医疾病，还应简述现代医学对发病原因、发病机理的认识以及治疗现状及存在的主要问题。简述与国内外已上市同类品种比较，申请注册药物的特点和拟临床定位。 简述处方来源、应用、筛选或演变过程，说明处方合理性依据。如按照中医理论组方，
移动机器人路径规划综述 目录 1 引言 (2) 2 传统路径规划方法 (2) 2.1 自由空间法 (2) 2.2 图搜索法 (3) 2.3 栅格法 (3) 3 智能路径规划方法 (4) 3.1基于模糊逻辑的路径规划 (4) 3.2基于遗传算法的路径规划 (5) 3.3基于神经网络的路径规划 (5) 3.4人工势场法 (5) 3.5基于模糊逻辑与信息融合的路径规划 (6) 4 结论与展望 (6) 参考文献 (7)
1 引言 所谓移动机器人路径规划技术，就是机器人根据自身传感器对环境的感知，自行规划出一条安全的运行路线，同时高效完成作业任务。移动机器人路径规划主要解决3个问题： 1) 使机器人能从初始点运动到目标点； 2) 用一定的算法使机器人能绕开障碍物，并且经过某些必须经过的点完成相应的作业任务； 3) 在完成以上任务的前提下，尽量优化机器人运行轨迹。 机器人路径规划技术是智能移动机器人研究的核心内容之一，它起始于20 世纪70年代，迄今为止，己有大量的研究成果报道[1]。路径规划方法的分类也呈现多样化，可以分为基于地图的全局路径规划方法[2,3]和基于传感器的局部路径规划方法[4]，也可以分为传统路径规划方法[5]与智能路径规划方法[6]。 本文主要按传统路径规划方法与智能路径规划方法进行总结与评价。传统路径规划方法主要包含自由空间法，图搜索法，栅格法等，智能路径规划算法主要包含基于模糊逻辑的路径规划，基于神经网络的路径规划，基于遗传算法的路径规划，人工势场法以及信息融合方法等。 2 传统路径规划方法 2.1 自由空间法 自由空间法[7]应用于移动机器人路径规划，采用预先定义的如广义锥形和凸多边形等基本形状构造自由空间，并将自由空间表示为连通图，通过搜索连通图来进行路径规划。自由空间的构造方法[8]是：从障碍物的一个顶点开始，依次作其它顶点的链接线，删除不必要的链接线，使得链接线与障碍物边界所围成的每一个自由空间都是面积最大的凸多边形；连接各链接线的中点形成的网络图即为机器人可自由运动的路线。其优点是比较灵活，起始点和目标点的改变不会造成连通图的重构，缺点是复杂程度与障碍物的多少成正比，且有时无法获得最短路
综述类的黄酮类化合物的临床应用研究 【摘要】黄酮类化合物是一类多酚化合物，广泛存在于自然界，在植物体内大部分与糖结合成甙，一部分是游离形式，经长期自然选择过程而形成。黄酮家族种类繁多，结构各异，近年来国内外学者研究发现黄酮类化合物具有增强免疫系统功能、抗炎抗肿瘤、抗氧化及清除自由基、防治心脑血管疾病等药用功效，另外黄酮类化合物还具有独特的生物活性，因此黄酮类化合物的潜在临床价值引起了人们高度的关注，本文就其近年关于黄酮类化合物的临床应用研究进展作一综述。 【关键词】黄酮类化合物；药理作用；临床应用；研究进展 目前黄酮类化合物是泛指两个芳环通过三碳链相互连结而成的一系列化合物[1]。现已发现数百种不同类型的黄酮类化合物具有广泛的生物活性和药理活性。大量研究表明，黄酮类化合物具有清除自由基、抗氧化、抗突变、抗肿瘤、抗菌、抗病毒和调节免疫、防治血管硬化、降血糖等功能。还有许多黄酮类化合物被证明有抗HIV病毒活性[2]。现对黄酮类化合物的临床应用研究进展综述如下： 1 对血液循环系统的作用 1.1 对心脑循环系统的作用 刘崇铭等试验给家兔耳缘静脉注射1mg?k gICA，发现家兔心肌收缩力显著抑制，心室张力上升速率尤其明显抑制，显示ICA能降低心肌氧耗。另外还明显缩短心室射血前期，在心室内压下降的条件下，左心室射血期不变而等长收缩期缩短，反映降低总外周阻力，减轻心脏后负荷，有助于合并有高血压的冠心病患者。上述实验结果为临床应用ICA或TFE治疗冠心病、心绞痛提供了实验依据[3]。静注黄酮类化合物于麻醉犬后，全部动物的脑血流量增加且血管阻力相应降低，还能使乙酸胆碱引起的脑内动脉扩张和去甲肾上腺素引起的收缩减弱，使处于异常状态下的血管功能恢复正常水平。还可改善异丙肾上腺素引起的小鼠微循环障碍，使毛细血管前小动脉管径增加，流速加快。说明黄酮类化合物对脑缺血、缺氧有保护作用。 1.2 对血管的作用 1.2.1对外周血管的作用 黄酮类化合物一方面通过抑制LDL-C氧化，清除自由基，降低血糖，增强还原性物质的表达等作用对心血管起保护作用；另一方面则经过直接扩张血管等非抗氧化作用直接影响心血管功能[4]。Kawaguchi K等试验研究膳食含l％多甲氧基黄酮有助于低密度脂蛋白(LDL)胆固醇、甘油三酯含量的32％～40％及血清极低密度脂蛋白(VLDL)含量19％-27％显著降低[5]，表明黄酮类化合物有抗动脉
Copeptin的临床研究进展 赵譞综述钟光珍审校 【摘要】【摘要】 Copeptin(和肽素)是精氨酸加压素原羧基末端的一部分,作为精氨酸加压素原的片段,具有生物学效应稳定、检测迅速方便、易保存等特点,且血浆copeptin与精氨酸加压素水平明显相关,可作为其检测的替代物。许多研究表明,copeptin作为一种新型的标志物,与多种疾病的预测、评估及预后有密切关系,该文就近年来对copeptin的临床研究进行综述。 【期刊名称】国际心血管病杂志 【年(卷),期】2010(037)004 【总页数】3 【关键词】【关键词】 Copeptin;精氨酸加压素;生物标志物 【文献来源】https://https://www.doczj.com/doc/e55383553.html,/academic-journal-cn_international-journal-cardiovascular-disease_thesis/0201233171588.html 精氨酸加压素(arginine vasopressin,AVP)对于维持机体水平衡、血容量即循环功能有重要意义,此外还在细胞收缩、增殖和肾上腺皮质激素的分泌等方面扮演重要角色。因此在多种疾病如不稳定型心绞痛、慢性阻塞性肺疾病等的患者中,AVP水平明显升高,且与疾病严重程度和预后密切相关,然而,由于血浆半衰期短,临床测定较为困难限制了其应用。而copeptin作为其同源肽具有稳定、易测定等特点而受到关注。 1 Copeptin的由来 1972年,Holwerda[1]发现了与AVP同源的一种含有39个氨基酸残基的糖肽——copeptin,它是精氨酸加压素原(pro-vasopressin,pro-AVP)C端的部分肽
盐酸多沙普仑国内外相关的临床研究资料综述 发表时间：2013-11-08T14:15:18.840Z 来源：《医学与法学》2013年第3期供稿作者：孙静 [导读] 六十年代Ward 等首次报道了多沙普仑(Doxapram)的药理作用，开始作为呼吸兴奋药应用于临床。孙静 (哈尔滨誉衡经纬医药发展有限公司 150000 ) 【摘要】盐酸多沙普仑(doxapram，DPM)为非特异性呼吸兴奋药，静脉注射小剂量DPM 能选择性兴奋呼吸，并通过激活颈动脉化学感受器来增加潮气量。由于潮气量和呼吸频率增加，肺泡换气增加，对麻醉后合并高碳酸血症有缓解作用。作为中枢兴奋药，用于处理吗啡、芬太尼、氟烷等引起的呼吸抑制和全麻后催醒，该药安全范围太，同麻醉性镇痛药合用不影响镇痛效果 多沙普仑早期作为呼吸兴奋剂应用于临床，近年来临床常用于处理麻醉引起的呼吸抑制、全麻后催醒和中枢抑制药中毒等。 1.临床研究 六十年代Ward 等首次报道了多沙普仑(Doxapram)的药理作用，开始作为呼吸兴奋药应用于临床。近年来临床应用日趋广泛，多沙普仑近年来的临床应用综述如下[1]： 1.1 全麻后催醒/逆转呼吸抑制全麻病人在术终呼吸浅弱，意识未恢复时，静脉注射多沙普仑0.5～1.5mg/kg，即可有效地逆转全麻后呼吸抑制。因一次静脉注射后．药物产生的呼吸兴奋作用持续时间是短暂的，必要时可重复给药一次或采取持续静脉滴注。多沙普仑在兴奋呼吸的同时有明显的催醒作用，多数患者用药后2min 神志即转清醒，有较强的咳嗽、吞咽反射，呼叫睁眼或点头，用药后催醒率达81%。 方才等[2]对30 例手术者采用芬太尼、普鲁卡因、安氟醚静吸全麻后多沙普仑兴奋呼吸/催醒进行时效分析，观察用药前、用药后1、2、4、6、8、10min 和拔管后潮气量(VT)、呼吸频率(R)、血压、心率及脉搏氧饱和度(SpO2)变化情况。结果表明，多沙普仑1.0mg/kg 有明显地兴奋呼吸作用，静注后1～2min 内VT、R 即可达高峰，分别由用药前223.67±163.44ml、13.0±6.85bpm 增至515.67±247.37ml 和20.47±6.30bpm(P ＜0.01)。其后虽略有下降，但仍可恒定维持高水平(VT≥10ml?kg-1、R≥16bpm)。拔管后VT、R 分别为459.67±154.06ml 和19.2±4.16bpm，与用药前比较差异十分显著(P＜0.01)；药物总有效率100%；催醒时间4.0±3.01min，催醒率80%。药物对SBP、DBP、 HR 无明影响(P＞0.05)。SpO2 呈下降趋势，可能与停纯氧吸入有关。所有患者均于用药后10～20min 内拔除气管导管，未见有呼吸再抑制现象。 王更富等[3]对40 例全麻后呼吸抑制或苏醒延迟患者采用静注盐酸多沙普仑 1mg/kg 催醒，静注盐酸多沙普仑后5min、10min 和注药前相比，SBP、DPB、HR 无显著差异(P＜0.05)，VT、RF 与注药前相比有显著差异(P＜0.01)。盐酸多沙普仑用于全麻患者术后催醒，对呼吸系统可显著改善通气功能，对循环系统无显著影响，用于全麻催醒是安全可靠的。 1.2 与麻醉性镇痛药合用 外科术后，硬膜外给予吗啡是普遍使用的镇痛治疗，呼吸抑制是一个同吗啡使用相关的并发症，以往用静脉给纳洛酮来预防和治疗吗啡引起的呼吸抑制，但静注纳洛酮后报告有各种副作用，镇痛作用丧失，高度紧张和偶发肺水肿。术后肺部并发症最常见，也是死亡原因之一，多见于已有呼暇困难、咳痰、肥胖及高龄病人。发病原因多由于肺换气不足导致如微小肺不张、心房腔静脉关闭、分泌停滞等均可引起肺感染和肺塌陷，故有建议用多沙普仑导致瞬间过度换气，能减少这种恶性循环。 1.3 治疗术后寒颤 麻醉手术后寒颤的发生十分普遍，发生率为5%～65%，而寒颤可继发引起新陈代谢率增加，动脉低氧血症，乳酸中毒和监测困难，因此预防和处理术后寒颤是很必要的。以往治疗寒颤用哌替啶，最近发现多沙普仑同样有效。术后寒颤的病因学尚不清楚，可能是各种神经中枢在停止麻醉后不同程度恢复的结果，脊髓活动的恢复早于较高级的抑制中枢，而脊髓抑制的结果是僵硬的姿势和阵挛性自发震颤。该理论通过使用大脑皮层兴奋剂诸如盐酸哌醋甲酯(利他林)而被成功地证实，盐酸哌醋甲酯可使大脑抑制早期恢复，从而重新建立正常脊髓反射活动。 陈强等[4]对硬膜外麻醉期间出现寒颤反应的76 例病人，分别采用不同剂量多沙普仑或哌氟合剂(对照组)静脉注射治疗，观察寒颤的消失情况和并发症情况。观察结果显示多沙普仑以1～2mg/kg 即取得较好的效果，剂量过大或注药过快，副作用也增多，表现为血压升高、心律失常、惊厥、头痛、出汗、恶心等。 剖宫产手术普遍选用硬膜外麻醉与腰麻，椎管内麻醉后由于体内热能从深部向外周再分布，体表散热及手术创面热量损失等原因使深部温度降低，部份病人会引起寒战。与其它手术相比，剖宫产产妇寒战发生率较高。季文进等[5]报道，对剖宫产术中出现重度寒颤产妇60 例，胎儿娩出后静推0.5mg/kg 多沙普仑，另静推生理盐水5ml 作为对照。静推生理盐水对寒颤无明显影响，静推多沙普仑后16 例寒颤完全停止，11 例寒颤减弱。结果显示多沙普仑0.5mg/kg 能够有效治疗剖宫产产妇寒颤。 1.4 用于纠正慢性阻塞性肺部疾病患者的急性呼吸衰竭 由于多沙普仑的呼吸兴奋作用作为一时性措施，为维持呼吸的兴奋性和减少二氧化碳张力，可静注0.5～1.5mg/kg 或静滴5mg/min 以后减量50%。但该药对治疗肺部疾患的价值十分有限。 1.5 其它应用[6] 服用过量的精神药品，均可引不同程度的呼吸抑制以及中枢性药物中毒所致的意识障碍，多沙普仑能迅速兴奋呼吸中枢，解除呼吸抑制，改善机体缺氧，从而使意识恢复，故多沙普仑在抢救精神药品中毒有很好的疗效，也可应用于各种中枢抑制药中毒的抢救。 参考文献： [1]张冬梅，赵梅蓝等.多沙普仑的临床应用.宁夏医学院学报，1999；21(3)：231～232. [2]王更富，候立仁等.盐酸多沙普仑用于全麻催醒时对呼吸循环的影响.新乡医学院学报，2000；17(1)：39～40. [3]陈强，黄红芳等.不同剂量多沙普仑治疗麻醉期间寒颤的初步体会.中国麻醉与镇痛， 2001；3(2)：139. [4]季文进，李真等.多沙普仑治疗剖宫产产妇寒颤的观察.国际医药卫生导报，2002； (7)：79～80. [5]邵秀成，曹喜山等.多沙普仑在精神药品中毒急救中的应用.中华新医学，2003； 4(10)：869
脂联素是迄今发现的唯一的与肥胖呈负相关的脂肪细胞特异性蛋白，肥胖者减重后脂联素水平明显升高，许多研究表明脂联素是一种胰岛素增敏细胞因子 脂联素可以使胰岛素的敏感性增加 脂联素是目前发现脂肪组织分泌最多的具有保护性的脂肪细胞激素，它具有调节糖脂代谢、增强胰岛素作用、抑制肝糖元生成、抗炎和对血管的保护作用。研究发现，脂联素的聚积是以剂量依赖方式抑制TNF—a诱导的动脉内皮细胞黏附分子的表达，通过影响细胞内环磷酸腺苷一蛋白激酶A(cAMP—PKA)和核转录因子NF—KB信号通路调节内皮细胞炎症反应。TNF—a能诱导产生高胰岛素血症，脂联素能抑制TNF_a的产生和作用 脂联素通过抑制胰岛素信号链的直接作用因子TNF-a，在巨噬细胞中的合成和在内皮细胞中的作用，从而改善胰岛素抵抗 大量研究表明瘦素与胰岛素互为正负反馈关系，共同构成脂肪一胰岛素轴。胰岛素能刺激瘦素的分泌，而上升的血浆瘦素通过与下丘脑的肥胖基因受体发生作用，使神经肽基因的表达受到抑制，进而使摄食量减少和能量消耗量增加，胰岛B细胞分泌胰岛素减少，血胰岛素 水平下降，改善胰岛素抵抗，瘦素分泌减少。而位于胰岛B细胞上的瘦素与瘦素受体结合后，则能抑制葡萄糖刺激胰岛素分泌，对改善糖耐量异常和糖尿病的血糖、胰岛素水平都有一定的作用 瘦素的生理作用主要是通过抑制食欲、促进外周脂肪分解及抑制脂肪的合成来调节体脂肪的稳定。此外瘦素还参与肝脏对脂质代谢的调节作用；促进脂肪代谢。当瘦素不能正常发挥作用时，上述调节作用就会受到影响，从而引起机体脂质代谢紊乱。 TNF一a可以造成肾脏损伤 TNF—a 可降低胰岛素受体的自身磷酸化和其后的胰岛素受体底物一1酪氨酸磷酸化，从而介导胰岛素抵抗 TNF-a参与了肥胖2型糖尿病中IR的发生 TNF—a是由激活的巨噬细胞分泌的一种具有多种生物学效应的细胞因子，可引起血管内皮功能紊乱，使血管平滑肌细胞中胰岛素样生长因子1表达下降，增加内皮细胞前炎性反应事件，促使动脉粥样硬化的形成 TNF—a导致胰岛素抵抗的主要机制：①干扰胰岛素信号转道通路：通过抑制胰岛素受体酪氨酸酶的活性，使酪氨酸残基磷酸化障碍，促进酪氨酸附近的苏氨酸和苏氨酸磷酸化受阻； ②抑制脂肪组织细胞中的葡萄糖4(GLUT一4) mRNA的表达，使胰岛素受体的数目减少，同时削弱其与胰岛素受体的亲和力；③诱导细胞因子信号传递抑制因子(SOCS)23的表达；④使部分升糖激素比如糖皮质激素、肾上腺激素水平升高，降低胰岛素的敏感性，参与胰岛素抵抗。另外，TNF一a不仅能促进脂肪细胞的分解代谢，加快FFA的释放，而且还可通过对FFA 及瘦素等介质表达的影响而引起胰岛素抵抗。 抵抗素是一种由脂肪组织分泌的，能受噻唑烷二酮类药物的调节的，同时能使胰岛素受体发生受体后缺陷即干扰胰岛素信号的转导，使机体发生胰岛素抵抗的细胞因子。能使胰岛素受体发生受体后缺陷即干扰胰岛素信号的转导，使机体发生胰岛素抵抗的细胞因子，主要通过降低肝细胞、骨骼肌细胞、脂肪细胞对胰岛素的敏感性，下调胰岛素信号转导途径．进而诱导IR，最终导致肥胖、T2DM等一系列代谢紊乱疾病的发生。 内脂素具有模拟胰岛素的作用，可降低血糖，增加胰岛素敏感性 内脂素有类似胰岛素的生理效应，能与胰岛素受体结合，促进骨骼肌葡萄糖的利用，抑制肝
五子衍宗丸临床应用及研究（综述） 五子衍宗丸： 组成：枸杞子400克，菟丝子（炒）400克，覆盆子200克，五味子(蒸)50克，车前子（盐 炒）100克。 该方被誉为“古今种子第一方”，还被誉为“补阳方药之祖”，有“五子壮阳、六味滋阴”之 说 功能主治：补肾益精。用于肾虚精亏所致的阳痿不育、遗精早泄、腰痛、尿后余沥等症。问题一：为什么用车前子？（点评通过降浊而升清起到固精之效） 问题二：妇科可否应用？（激素样作用的问题） 有什么新的应用和研究？ 五子衍宗丸由杞子、菟丝子、覆盆子、五味子、车前子五味组成，因具有填精补髓、疏利肾气、种嗣衍宗而为历代医家所推崇。据考证，该方源于唐代，《悬解录》、《新唐书·艺文志》“丙部子类神仙家”和《通志·艺文略》“道家外丹”均有记载，书中记载了当时张果献给唐玄宗的圣方—五子守仙丸，即是五子衍宗丸的原方名。
总之“五子衍宗丸”滥觞于唐代五子守仙丸, 并一直延续到两宋乃至明初。直到明朝中后期, 从张时彻辑著的《摄生众妙方》开始才正式定型为五子衍宗丸并传承至今。 该方以性温味甘的菟丝子和性平味甘的枸杞子为君，以补肾益精；覆盆子、五味子为方臣药，均属性温味甘而酸，覆盆子滋精，五味子生血且能固密精气，两药虽温但不热不燥，共起温和的泌精滋肾之用；车前子是该方中唯一味甘性微寒之品，为佐药，起利尿固精之效，同时以微寒之性对方内他药的温性略起制约作用。（凡补肾精之法，必当泻其“浊”，方可存其“清，而使阴精得补。且肾为水火之宅，肾虚则水泛，阴虚而火动。故佐以车前子利湿泄浊，并防上4味药的滋腻之弊”）该方味温，但不燥不峻，是滋补肝肾，填精益髓的要方，久用无大碍。近年来对该方的研究和运用报道较多，现综述如下。 一：男科疾病的运用：1·药理研究：近代许多医家从药理实验方面做了大量实验，研究男科疾病的治疗机理。李育浩等实验表明，五子衍宗丸灌胃能提高未成年雄性大鼠的血清睾丸酮含量、精子数及精子活力，能使去势大鼠包皮腺及附性器官（前列腺和精囊）重量增加，能增加棉子油负大鼠的精子数及精子活力，能提高雄性小鼠的生育能力。周智恒研究五子衍宗丸有类似性激素和促性腺激素的效果，能使睾丸组织曲细精管间质细胞得到改善和恢复，增强了生精和分泌激素能力，促进造精，使同精管腔内成熟精子明显增多。吴志荣分析测定该方表明，五子衍宗丸确实含有与人体生长发育、生殖及抗衰老密切相关的微量元素锌和猛等。王学美研究了本方可升高老龄大鼠下丘脑去甲肾上腺素含量，降低了5—羟色胺含量和5—HT/多巴胺比值；升高老龄大鼠血浆睾酮含量，降低雌二醇比值；提高雄性大鼠精子活动度，精子计数和生育能力。田文艺在五子衍宗丸基础上化裁制成送子衍宗颗粒剂，对该方生精作用的研究表明：能明显增加环磷酰胺损伤大鼠的精子计数、精子活动率，并明显降低损伤动物的精子畸形率，同时对环磷酰胺损伤大鼠的性腺及附属性器官都有明显增重作用；对引起小鼠体内的血清睾酮之下降有明显恢复作用，而对血清黄生成素之升高有下降作用。黄桂芳研究也表明了复方五子衍宗丸能显著对抗环磷酰胺所致的小鼠白细胞降低，增加附性器官精囊、前列腺体重指数。针对老年人白细胞降低、性功能减退等特征有明显作用，从而可通过升白和雄性激素样作用而达抗衰白功能。刘秀德用五子衍宗丸加味治疗男子不育患者300例，并通过荧光定量及生物物理等技术研究，患者精子质膜等质量显著提高，有效率达90%以上。张诗平用五子衍宗丸和六味地黄丸加减处方，对雄鼠附睾、精囊腺、包皮腺的重量有明显影响，同时对增加精子数和精子活力率也有效，对去势小鼠性器官重量也有影响。通过以上医家的研究可知，五子衍宗丸在治疗男科病时，其机理主要通过：①性激素样效果，促进生精和精子成熟及精子活动度。②能够增加雄性生殖器官（包括附属性器官）的重量，从而改善雄性性功能。③可以增加免疫力，降低精子畸形率，改善损伤性器官的作用。性器官增重，精子增多，活动力增强，畸形率降低了，当然男科疾病也就迎刃而解了，可见古代五子衍宗丸治男科疾病是具有现代医学理论根据的。2·临床运用：五子衍宗丸因其补肾益精，疏利肾气，种嗣衍宗之功，被历代医家奉为种子良方，在治阳痿早泄、死精、少精、遗精、精液不化等病症时多有疗效。 林应华等以本方化裁（菟丝子、枸杞子、覆盆子各15—30克，车前子10—20克，五味子5—10克），治疗本症78例，结果：本方对精子减少不育，疗效可达90%。董自强以健身宁（含鹿茸、熟地、黄精、首乌、桑椹、女贞子、旱莲草等）合五子衍宗丸治疗不育症34例，有效率85%。李廷元以本方加减（鱼鳔胶、五味子、车前子各10克，沙苑子、覆盆子各15克，菟丝子、枸杞子各20克）治疗男子不育症30例，总有效率96%。夏明高用加味五子丸治疗男性不育症366例，总有效率88%。郭宝艳用加味五子丸（菟丝子、枸杞子、当归、何首乌各12克，五味子、覆盆子、车前子、川芎、陈皮各10克，仙灵脾、巴戟天各9克）治疗男性不育32例，治愈率为93%。罗建辉用补肾益精方（五子衍宗丸与附桂八味