28.国内外相关临床研究资料综述
盐酸罗沙替丁醋酸酯是由日本帝国脏器公司开发的胃溃疡治疗药，1986年首先获日本厚生省批准上市，到目前为止已经在德国等九个国家上市。适应证为：上消化道出血（消化性溃疡，应激性溃疡或出血性胃炎引起），也用于麻醉前给药。
上消化道出血是内科常见的急症之一，上消化道出血的原因很多，消化性溃疡为首位原因，文献报道它在上消化道出血中占50%～64%[1,2]。正常的胃内酸性环境对消化性溃疡出血的止血是不利的，在有酸的情况下血小板聚集和凝血块的形成就会受到抑制，同时胃蛋白酶及溶纤酶可以对血凝块产生溶解作用。有研究指出胃液pH值保持在4.5以上时止血效果好，pH值为7时最为理想，因此安全有效的药物治疗可以降低溃疡再出血率、手术率和死亡率。临床上常用的H2受体拮抗剂分四代：第一代西咪替丁（又名甲氰咪胍）、第二代雷尼替丁、第三代法莫替丁，罗沙替丁为第四代组胺H2受体拮抗剂，其生物利用度为该类药物中最高，是一种选择性组胺H2受体拮抗剂，为脂溶性药物，它在小肠、血浆和肝脏内经酶化作用后，迅速转换成有活性的代谢物——罗沙替丁，它一方面能抑制基础胃酸和刺激所致的胃酸分泌，作用强而持久；另一方面还可抑制胃蛋白酶的分泌。其抗胃酸分泌效力约为西咪替丁的6倍、雷尼替丁的2倍，且对血清胃泌素和泌乳素等无明显影响，显著及呈剂量依赖性地抑制胃酸分泌，还具有粘膜保护作用。罗沙替丁没有抗雄性激素的作用，并且不影响肝脏药物代谢酶，不干扰其他药物在肝脏内的代谢现将国内外相关的临床研究资料综述如下：国外有研究报道，健康自愿者或消化性溃疡病人单剂口服50mg盐酸罗沙替丁醋酸酯3h 后基础胃酸分泌量减少大于90%。与安慰剂比较，早晚服用盐酸罗沙替丁醋酸酯75mg可显著减少健康自愿者白天和夜间胃酸分泌量（超过75%）。单剂给予150mg或者75mg，2次/天的盐酸罗沙替丁醋酸酯可显著减少24h和夜间的平均胃酸度。此外，当健康自愿者晚上服用150mg或300mg盐酸罗沙替丁醋酸酯后， 24h和夜间平均酸度下降的程度相当于服用300mg 雷尼替丁的下降水平[4]。国内曾对西咪替丁（甲氰咪胍）治疗上消化道出血进行临床研究，在给药方式上，采用四种方式：镜注、镜注+静注、静注及口服。通过研究结果对比表明，显效依次为镜注+静注>镜注>静注>口服[3]。参照国内外研究资料，综合考虑各种因素，将注射用盐酸罗沙替丁酯的规格拟定为75mg/安瓿或75 mg /20ml曲颈易折安瓿，1日2次，静脉注射给药。
28.1临床药代动力学研究结果
研究表明健康自愿者服用盐酸罗沙替丁醋酸酯3小时，血药浓度达峰值，给药4～7天血药浓度达稳态，并且罗沙替丁没有显著的蓄积，达稳态后，单次服用盐酸罗沙替丁醋酸
酯，表观分布容积为1.7～3.2L/kg。药物半衰期（T1/2）为4～8小时，血浆清除率为21～29L/h[4]。
肾功能异常患者或者是尿毒症患者，对盐酸罗沙替丁醋酸酯的吸收和健康受试者相比无差别，但是前者半衰期、达峰浓度和表观分布容积显著下降，因此对于肾功能异常的患者来说须调整给药剂量和间隔[4]。
28.2北京四环制药有限公司对开发的注射用罗沙替丁醋酸酯临床药代动力学研究结果
北京四环制药有限公司对开发的注射用罗沙替丁醋酸酯，在健康志愿者中进行了低和高（37.5 mg 和75 mg）两个剂量组单次给药的人体药物动力学研究,获得如下结果：健康受试者20人，分为两组，每组分别静脉推注给予37.5 mg（将75 mg 注射用盐酸罗沙替丁醋酸酯溶于40 ml 生理盐水注射液中，缓慢静脉推注20 ml）和75 mg（将75 mg 注射用盐酸罗沙替丁醋酸酯溶于20 ml 生理盐水注射液中，缓慢静脉推注20 ml）盐酸罗沙替丁醋酸酯后，测得其活性代谢物罗沙替丁的t1/2 分别为3.43±0.37 h（均值±标准差，下同）和3.61±0.23 h，AUC0-t分别为982±165 ng·h/ml 和1714±259 ng·h/ml，AUC0-∞分别为989±
169ng·h/ml 和1728±259ng·h/ml，平均滞留时间MRT 分别为4.35±0.56 h 和4.41±0.25 h，总清除率CL tot分别为38.8±5.95 L/h 和44.3±6.85 L/h，表观分布容积Vz 分别为191±27.5 L 和232±45.3 L，稳态分布容积Vss 分别为168±22.9 L 和196±35.2L。
根据国外上市药物的说明书[5]，静脉给予75 mg 盐酸罗沙替丁醋酸酯后，5 min 时血药浓度为773 ng/ml，t1/2为3.36 h，本试验经静脉注射75 mg盐酸罗沙替丁醋酸酯，5min 时血药浓度为692±150ng/ml，t1/2为3.61±0.23 h，与上述结果基本一致。试验前后对每位志愿者在医院进行了全面的身体检查，结果均属正常,未见不良反应。
28.2临床试验研究
28.2.1国外盐酸罗沙替丁醋酸酯的小规模单盲试验
给胃溃疡患者服用盐酸罗沙替丁醋酸酯150mg/d,服药8周后的治愈率为50%～96%,十二指肠溃疡病人服药6周后的治愈率为63%～93%。对十二指肠溃疡患者服用25～75 mg盐酸罗沙替丁醋酸酯（2次/天）进行研究，证明具有量效反应关系。盐酸罗沙替丁醋酸酯75mg，2次/天或每晚150mg的对比治疗已证明其对十二指肠溃疡的效果和对胃溃疡的效果相近[4]。
28.2.2 国外盐酸罗沙替丁醋酸酯的大规模双盲试验
在大规模的随机双盲临床试验中，330例十二指肠溃疡患者，随机分为两组，分别给75 mg
盐酸罗沙替丁醋酸酯（2次/天）和200mg的西咪替丁（4次/天），服药6周后，二者溃疡治愈率均约为92%。预期的分析也证明治愈的十二指肠溃疡3、6、和12个月的复发率分别是18%、35%和35%；治愈的胃溃疡12个月的复发率为32%；十二指肠溃疡的复发率还与是否吸烟及酒精的消耗量有关。因此，夜间服用盐酸罗沙替丁醋酸酯75mg已用于治愈后的消化性溃疡患者的维持治疗[4]。
28.2.3盐酸罗沙替丁醋酸酯与注射用法莫替丁的随机、双盲、多中心、阳性药物平行对照试验
国外曾对注射用法莫替丁治疗消化性溃疡和应激性溃疡引起的上消化道出血临床价值进行过研究，在轻度或中度消化道出血的患者中出血可能会自发停止。因此，必须证明H2受体拮抗剂有效地停止消化道出血，评价以Nagao分类法为重度病例的治疗效果。文献数据显示，在内镜下有诸如活动出血、可见血管、凝血管或溃疡变色等特殊发现的患者中的死亡率比没有这些发现的患者的高。H2受体拮抗剂是否有效地控制重症消化道出血的标准必须依据能否减少死亡率、再出血率或急诊手术率。通过现今多中心试验收集的资料评估了20mg法莫替丁静脉每日两次给药的疗效，显示有溃疡出血的患者急诊手术率为26.7%，明显比在引入H2受体拮抗剂之前的回顾性总结数据的54.2%低。另外，在法莫替丁治疗患者中无死亡。同样，在因为应激性溃疡引起的出血患者中要求急诊手术比例，法莫替丁治疗明显比历史资料的比例低（15.8%比40.0％）。法莫替丁在消化性溃疡患者中的有效率>88％，在应激性溃疡中的有效率为78.9%。再次出血的情况在有暴露血管的患者中发生率较高[6]。因此，静脉给予法莫替丁可以有效地控制因为重度消化性溃疡和应激性溃疡引起的消化道出血。
28.2.4北京四环制药有限公司盐酸罗沙替丁醋酸酯II期临床试验结果
在2004年11月至2005年6月北京四环制药有限公司研制的注射用盐酸罗沙替丁醋酸酯治疗消化性溃疡、应激性溃疡和出血性胃炎引起的上消化道出血的安全性和疗效进行了评价。结果如下：
患者应用75mg盐酸罗沙替丁醋酸酯溶于20ml生理盐水或葡萄糖注射液缓慢静脉推注，一天两次（隔12小时），治疗7天后，对于主要疗效指标试验组在：
在用药144小时呕血停止累计例数为40例，累计呕血停止率为100.00±0.00%，与对照组比较无差异（P=0.3594）；黑便停止累计例数92例，累积黑便停止率为98.87±1.13%与对照组比较无差异（P=0.7640）；根据疗效判断标准，试验组显效率为84.91%、有效率为8.49%,总有效率93.40%，与对照组疗效比较和总有效率比较均无统计学差异（P分别为
0.1549、0.3362）。
对于次要疗效指标，至评价终点，呕血次数由治疗前为1.95±1.09（次），显著地较少为0.00±0.00（次）（P=0.0000），呕血量由治疗前的 419.53±450.29（ml），显著地减少为0.00±0.00（P=0.0000）（ml）；黑便次数由治疗前的 3.10±2.57（次），显著地减少为0.16±0.61（次）（P=0.0000），黑便量由治疗前的377.63±380.29（ml），显著地减少为33.61±153.37（ml）（P=0.0000）。无论是呕血次数、呕血量、黑便次数、黑便量与对照组比较均无显著性差异（P均＞0.05）。
本研究中罗沙替丁组3例不良反应，不良反应发生率为2.83%，两组不良反应发生率无显著性差异（P=0.6830），具体表现为分别为皮肤搔痒、头痛、头晕、注射部位搔痒。
单用西咪替丁（甲氰咪胍）治疗上消化道出血，国外报道有效率为52～70%，国内为88.6%～98.9%[3]。
II期临床试验的结果与国内同类药品（H2受体拮抗剂）有效率相近。
参考文献：
1.黄小荣，张齐，消化性溃疡并发出血1316例分析，中华消化内镜杂志，1999，16（1）：182191
2．钟良，孙大裕，Rithie A S等，急性上消化道出血胃镜检查与治疗608例次分析，中华消华杂志，1998，18（6）：37023711
3.马桂香，王沛，孙涛等，甲氰咪胍治疗十二指肠球部溃疡出血的方法探讨，中华消化杂志，1991，11（6）：366
4：Murdoch D,McTavish D.Roxatidine acetate. A review of its pharmacodynamic and pharmacokinetic properties, and its theapeutic potential in peptic ulcer disease and related disorders. Drugs,1991, 42(2):240-260
5： ALTAT Injection 75 (Roxatidine Acetate Hydrochloride) 药品说明书，Teikoku Hormone Mfg. Co. Ltd..
6：T.Aoki .Treatment of Upper Gastro-intestinal Bleeding with the H2-receptor Antagonist Famotidine. International Medical Research 1989;17(suppl 1):32A-40A
化学药品申报资料撰写格式与内容 技术指导原则 ——临床试验资料综述撰写格式和内容 （第二稿草稿） 二OO 五年三月 1 目录 一、概述 (3) 二、临床试验资料综述撰写的格式与内容 (4) （一）临床文献与试验总结 (4) 1、临床文献总结 (4) 2、临床试验总结 (5) 2.1 生物药剂学研究总结 (5) 2.2 临床药理学研究总结 (5) 2.3 临床有效性总结 (6) 2.3.1 受试人群 (7) 2.3.2 有效性研究结果及比较 (7) 2.3.3 不同受试人群间结果比较 (7) 2.3.4 与推荐剂量相关的临床信息 (8) 2.3.5 长期疗效与耐受性问题 (8) 2.4 临床安全性总结 (8)
2.4.1 用药/暴露情况 (8) 2.4.2 不良事件 (9) 2.4.3 实验室检查指标评价 (11) 2 2.4.4 与安全性相关的症状体征和其他发现 (11) 2.4.5 特殊人群的安全性 (12) 2.4.6 上市后数据 (12) 2.5 生物等效性研究总结 (13) (二)临床试验总体评价 (13) 1、立题分析 (13) 2、生物药剂学总体评价 (14) 3、临床药理学总体评价 (14) 4、有效性总体评价 (14) 5、安全性总体评价 (15) 6、获益与风险评估 (16) 三、名词解释 (17) 四、参考文献 (18) 五、起草说明 (19) 六、著者 (21) 3 一、概述 按照《药品注册管理办法》（试行）附件二的要求，化学药品申报注册时
应提供的第28 项申报资料为“国内外相关的临床试验资料综述”。该综述由注 册申请人撰写。 为指导和规范注册申请人撰写该综述，现参考国际协调会议（ICH）申报 资料中通用技术文件（CTD）临床部分的相关技术要求，在充分考虑国内药品 注册现状的基础上，制定“临床试验资料综述撰写的格式与内容”指导原则（以 下简称本指导原则），其内容和形式与“化学药品申报资料的撰写格式和要求” 系列指导原则中“对主要研究结果的总结及评价撰写格式和要求”指导原则和 “临床试验报告的撰写的格式与内容”指导原则相衔接。 临床试验资料综述，是药品注册所必需的临床信息总结与评价，包括临床 试验与文献总结和临床试验总体评价两部分。 临床试验与文献总结，是指与研究药物有关的临床试验与文献信息的详尽 的事实性总结。根据国内注册实际，将临床试验与文献总结分为两部分：（1） 研究药物的临床文献总结；（2）临床试验总结。
如何选择肿瘤临床试验的结果和终点（综述） 临床试验的结果和终点应当结合治疗方法和癌症类型，因为这些因素能够影响临床医生和患者的期望值。来自加拿大的多伦多大学 Princess Margaret 癌症中心的 Wilson 等联合了美国、澳大利亚和英国的研究者，在综述中探讨肿瘤临床试验结果与终点的问题，文章于 2015 年 1 月发表于 The Lancet Oncology。 作者在综述中就临床试验设计的终点问题展开论述：如何明确终点的重要性、如何使终点为患者所了解、患者报告结局的结果怎样提高使用、如何预测终点发顺应试验设计变化和治疗性干预、以及如何将这些改进整合到临床试验和临床实践中。 临床试验终点必须反映患者的获益，表明肿瘤大小的变化具有临床相关性，无论是绝对值大小（缓解和进展）或与对照的相对值（进展）。临床试验设计的改进应同时改进现有终点指标。临床试验各方需共同决定研究的最佳手段，确定责任并优化现有资源的使用。 背景 癌症治疗优先关心的问题是患者生存时间更长或生活质量更好，能够兼顾二者是最理想的。讨论肿瘤试验的结果和终点，就必须考虑癌症类型和治疗方法，因为这些参数可影响临床医生和病人的期望。本综述讨论了总生存期作为临床试验终点的长处及挑战，包括交叉的作用、疾病进展后的治疗、支持疗法的采用。 这带来了一些重要问题：谁来决定什么是合适的终点、应该如何向患者解释临床试验所选择的终点、患者报告结局在肿瘤临床试验中是否未受重视也未得到充分利用、应该更好的应用终点指标来反映患者的临床获益、这些终点指标应该如何纳入临床试验的设计和临床实践中 确保患者安全的同时，优化临床试验设计和开发需要可重复的、有效的、合适的终点指标。能够最好地利用现有资源以及有临床获益的明确终点，在设计临床试验时同等重要。如采用中间或替代终点，需评估以确保有效的替代性。替代终点的有效性可能随时间而改变，新治疗方法临床试验中使用替代终点需要不可测的假设。 一篇跨越 20 年的美国食品和药物管理局（FDA）药品审批的综述显示，在药品审批中越来越多使用时间事件（time to event）终点，如进展时间或无进展生存期（PFS），2006-11 年有 43％的批准药物采用时间 - 事件终点，而在 6 年前这个数据为 33％（即 2000-2005 年），之前十年（1990-1999 年）更低，仅为 13％。 鉴于不断变化的环境以及新治疗方法的出现，一种方法可能要定期再评估，以确定替代终点是否仍有临床意义。本综述根据癌症类型讨论评估试验结果的重要注意事项和局限性，为前进方向提供导航。 谁来决定什么最重要 临床医生、患者、监管机构和企业是决定哪些终点具有临床相关性的试验各方。监管机构拥有负责药品批准的最终决定权。这种决定是安全性和疗效数据的全面审查与使患者得到更好治疗选择的宗旨之间所取得的平衡。虽然首先目标是证明生存期获益，但 FDA 和欧洲药品管理局等监管机构也承认替代终点，在特定疾病中能够客观地衡量患者获益的终点。 作者在第一篇综述中介绍了缓解率，它在 FDA 的突破性药物审批过程中尤为重要，可使新药尽早用于患者。但这种策略有研究者质疑也有研究者拥护，是否恰当仍有待商榷。试验设计和适当的终点选择强调的是监管部门批准新药时要求提供的论证证据。尽管越来越多的意见分歧导致了药物的超适应症使用（off-lable），但对于多数国家，药物获得监管部门的批准被视为药品合理使用的通道。 应该如何对患者解释临床试验所选择的终点指标 临床试验终点选择的争论点是患者的生存与死亡的问题。临床试验的开展原因对于研究者来说显而易见，但对于普通大众可能却不是那么清楚，对患者乃至其治疗医生可能也不具吸引力。 总生存期对预后较好的疾病可能并非现实的测定终点。因此试验可能会选择能够替换真实终点的替代性终点。试验的参加者不一定需要了解中间终点的意义。患者需要能够反映他们的体验、能够获得最相关治疗的终点。替代终点的验证可以在线进行，如美国临床肿瘤学会（ASCO）的 CancerLinq 为这类活动提供了平台。 在上千名患者参与的大型试验中，新药与标准治疗可能只有 1-3 个月的小幅生存期差异。虽然结果差异显着，但药物的作用可能并没有临床意义。目前没有任何指南规定治疗性新药获得批准所需达到的临床获益的门槛。 其他终点，如药物不良反应或严重不良事件，对患者也有重要意义，生活质量终点能够真实反映患者的日常身体机能。最重要的是，药物毒性对患者的临床获益无害，但如果临床试验中发现和报告的药物毒性，其毒性评估仍
文献综述写作结构和句型！太有用了 一文献综述特征 1.一般字数控制在4000-6000字左右，大约8-15页； 2.以评述为主，不可罗列文献； 3.基本格式通常包括题目、作者、摘要、关键词、前言、正文、结语和参考文献等几个部分； 4.中文参考15-20篇，英文参考20篇左右，文献要新，50％-80％最好为3年内的文献。 5.如果文献综述是为开题报告作准备，整篇文章建议为漏斗状结构，即“有什么研究进展，问题是什么，怎么找方向”。 二按照文献综述的结构顺序分析常用句型 1 题目 1.1 如果文章为结果论文 标题格式 a）Effect of （因素）on（观测项目）in（研究对象）Progress b）（观测对象）in （研究对象）Progress c）无固定格式 1.2 如果文章为方法论文 标题格式d）Methods for … Progress 2 摘要常用句型 归纳了…研究中的关键问题 指出了…及其…研究的主要进展 讨论了…的类型、影响因素、过程机理和描述方法 在此基础上，对…规律的研究前景进行了展望 3 关键词 略 4 前言 4.1 内容： 问题的历史、现状和发展动态，有关概念和定义， 选择这一专题的目的和动机、应用价值和实践意义。 4.2 常用句式 …是…的重要研究内容
过去研究主要集中在… （深度上）… （广度上）… （有争论的问题）… 鉴于…的工作将对今后…研究意义以及…的现实应用意义 作者就…的关键问题进行了系统的分析和综述 5 正文 5.1 综述材料来源广泛，因此段落结构格式非常重要，举例如下表； 第一句第二句第三句第四句第五句第六句 主题句陈述理论1 研究支持1 陈述理论2 研究支持2 略 主题句研究支持1 研究支持2 研究支持3 略例外情况 研究意义主题句研究支持1 说明理论1 略主题句 5.2 纵横结合式写法 写历史背景采用纵式写法，围绕某一专题，按时间先后顺序或专题本身发展层次，对其历史演变、目前状况、趋向预测作纵向描述； 写目前状况采用横式写法，对某一专题在国际和国内的各个方面，如各派观点、各家之言、各种方法、各自成就等加以描述和比较。通过横向对比，既可以分辨出各种观点、见解、方法、成果的优劣利弊，又可以看出国际水平、国内水平和本单位水平，从而找到了差距。 5.3 相关研究不必全部列举，每一个主题举2-5个有代表意义的研究。 5.3 常用句式 了解…的成因及其影响因素对认识…有重要的意义 …的特征可用…来描述，其中常用的有… 由于…受…等多种因素的影响，所以研究者通过…来描述各因素对…的影响 影响…的因素很多，下面就…进行论述 …不仅取决于…，而且受到…的制约 …与…有关 …是…的重要影响因素之一 …对…的影响主要表现在… 研究表明… 产生…的原因有… 6 结语 一般为展望结构，如果是开题报告前的文献综述，需要把想做什么阐述清楚。
多西他赛简介 1.简介 多西他赛（Docetaxol）是由欧洲浆果紫杉的针叶中提取的化合物半合成的紫杉醇衍生物，由法国的Rhone-Poulenc Rorer公司开发并上市。其作用机理与紫杉醇类似，通过促进微管双聚体装配成微管，同时防止去多聚化过程而使微管稳定，阻滞细胞于G2和M期，抑制细胞进一步分裂，从而抑制癌细胞的有丝分裂和增殖。多西他赛的药理作用比紫杉醇强，在细胞内浓度比紫杉醇高3倍，并在细胞内滞留时间长。其对微管亲和力是紫杉醇的2倍；作为微管稳定剂和装配促进剂，活性比紫杉醇大2倍；作为微管解聚抑制剂，活性比紫杉醇大2倍。在体外抗瘤活性试验中，已证实多西他赛的抗瘤活性是紫杉醇的1.3~12倍。多烯紫杉醇抗瘤谱广、抗肿瘤作用强，对难治性的乳腺癌、非小细胞肺癌等的疗效均较突出，临床应用潜力深厚。 然而多西他赛难溶于水，且脂溶性也不大，严重影响了其临床应用。目前上市品种仅为多西他赛注射液，是用吐温-80及乙醇作溶剂配制而成，易引起较多不良反应，如刺激、溶血、过敏反应、神经毒性、心血管毒性等等。且使用前要使用抗过敏药物，给患者带来了极大的不便和痛苦。 本项目旨在解决多西他赛水溶性及稳定性问题，进而避免因使用吐温-80而引起的溶血、过敏等不良反应问题。 本项目的意义在于为临床提供一种安全有效的多西他赛静脉给药新制剂，同时对脂质体的制备工艺进行创新，在提高载药量的同时解决其稳定性问题，也为其它同性质药物制剂的制备提供借鉴作用。 2.研究现状及创新性 中国专利CN1931157A公开一种可以注射或口服的多西他赛脂质体及其固体制剂。其以磷脂、胆固醇为基本膜材，加入适当的附加剂，采用多种方法制备了各种类型的脂质体，制得的脂质体粒径小，包封率高，稳定性好且毒副作用低，基本达到了临床注射要求。但制备的脂质体浓度较低，生产时需容积较大的容器，成本高，不适合大剂量给药。
化学药物临床试验研究综述资料 数据化申报的格式与内容 一、品种简介 1、简述品种的通用名称、结构类型与特点、作用机制，国内外上市及临床使用的情况，包括原研发企业、上市时间地点、剂型、规格、用法用量、适应症、临床应用的概况等。 2、本品注册分类及依据，拟申报的剂型、规格、适应症和用法用量。 二、人体生物等效性试验及文献资料总结 1、一般情况 （1）项目名称；（2）研究单位；（3）临床研究批件内容；（4）完成时间及例数。 2、研究目的，研究对象的选择。 3、试验样品及对照药名称、规格、来源，对照药选择的依据。 4、生物样本的分析方法及方法学研究的有关数据。 5、试验设计和给药途径、剂量、天数。 6、以表格的形式列出主要药代动力学参数结果。 7、统计方法、统计软件及统计分析结果。 8、对所做研究工作从质量控制、有关规定和技术要求的执行情况、受试品与对照品等效性判断方面进行分析和评价。 三、人体药代动力学研究及文献资料总结 1、一般情况
（1）项目名称；（2）研究单位；（3）临床研究批件内容；（4）完成时间及例数。 2、研究目的，研究对象的选择。 3、试验样品名称、规格、来源。 4、生物样本的分析方法及方法学研究的有关数据。 5、试验设计和给药途径、剂量、天数及其依据。 6、以表格的形式列出主要药代动力学参数结果。 7、统计方法、统计软件及统计分析结果。 8、对所做研究工作从质量控制、有关规定和技术要求的执行情况、人体药代的特点等方面进行分析和评价。 四、临床试验及文献资料总结 1、一般情况 （1）项目名称；（2）研究单位；（4）临床研究批件内容；（6）完成时间、完成例数。 2、研究目的，研究对象的选择及相关标准。 3、临床研究用试验样品及对照药名称、规格、来源，对照药选择的依据。 4、临床研究设计方法，包括病例数确定的依据，随机、盲法的制定与实施，给药途径、剂量的确定与依据疗程。 5、主要观察指标和/或疗效评价标准及统计分析方法的确定。 6、有效性结果，包括主要疗效指标和次要疗效指标的具体数据、统计分析方法、对比分析结果和分析结论。 2
文献综述与论文的区别与联系 文献综述 文献综述，是对有关研究课题的现有知识进行总结和评价。是指作者针对某一专题，对大量原始研究论文中的数据、资料和主要观点进行归纳整理、分析提炼而写成的论文。综述专题性强，涉及范围较小，具有一定的深度和时间性，能反映出这一专题的历史背景、研究现状和发展趋势，具有较高的情报学价值。文献综述是在确定了选题后，在对选题所涉及的研究领域的文献进行广泛阅读和理解的基础上，对该研究领域的研究现状（包括主要学术观点、前人研究成果和研究水平、争论焦点、存在的问题及可能的原因等）、新水平、新动态、新技术和新发现、发展前景等内容进行综合分析、归纳整理和评论，并提出自己的见解和研究思路而写成的一种不同于毕业论文的文体。它要求既要对所查阅资料的主要观点进行综合整理、陈述，还要根据自己的理解和认识，对综合整理后的文献进行比较专门的、全面的、深入的、系统的论述和相应的评价。 论文 论文是指综合运用所学知识进行科学研究的方法，对所研究的题目有一定的心得体会，论文题目的范围不宜过宽，一般选择本学科某一重要问题的一个侧面。通过相关领域学术研究理论、观点与现实问题结合分析，发现现实存在的问题，并提出解决方案。是用来进行科学研究和描述科研成果的文章。
区别 1、文献综述的格式与一般论文的格式有所不同。 这是因为研究性的论文注重研究的方法和结果，而文献综述介绍与主题有关的详细资料、动态、进展、展望以及对以上方面的评述。因此文献综述的格式相对多样，但总的来说，一般都包含以下四部分：即前言、主题、总结和参考文献。撰写文献综述时撰写文献综述时可按这四部分拟写提纲，再根据提纲进行撰写工作。②正文结构不同 文献综述正文主要是相关领域学术研究理论、观点。论文主要是现实问题及相关理论，并提出自己解决方案。③论文需要致谢，而文献 综述没必要。 联系 ①检索和阅读文献是撰写综述的重要前提工作。一篇综述的质量如何，很大程度上取决于作者对本题相关的最新文献的掌握程度。如果没有做好文献检索和阅读工作，就去撰写综述，是决不会写出高水平的综述的。好的文献综述，不但可以为下一步的学位论文写作奠定一个坚实的理论基础和提供某种延伸的契机，而且能表明作者对既有研究文献的归纳分析和梳理整合的综合能力，从而有助于提高对学位论文水平的总体评价。 ②论文是在文献综述相关领域学术研究的“堆砌”基础上，结合实际问题，分析问题、解决问题的过程。
医药经济报/2006年/3月/27日/第004版 品种 紫杉醇和多西他赛市场空间比较 美国E1199研究及其结果带给我们的启示 和龙 紫杉醇类药物自20世纪80年代上市以来,无论是单药还是与细胞毒药物、靶向治疗药物联合治疗乳腺癌,均显示出良好的疗效。但如何在早期乳腺癌辅助治疗中更加合理地应用紫杉类药物(联合化疗或序贯给药；剂量密集方案或常规3周方案；应用紫杉醇或多西他赛)是近年来备受关注的焦点。作为紫杉类的另一个代表药物多西他赛,在乳腺癌的辅助治疗中也得到了广泛应用,但紫杉醇和多西他赛辅助治疗乳腺癌孰优孰劣一直存有争议。正是基于上述背景,美国东部肿瘤协作组(ECOG)、西南肿瘤协作组(SWOG)等研究机构共同开展了一项名为“E1199”的研究。 E1199研究启示 E1199研究是一项关于多柔比星ADM联合环磷酰胺(CTX)序贯紫杉醇(PTX)或多西他赛(TXT)每周方案或3周方案,用于辅助治疗淋巴结阳性或高危淋巴结阴性乳腺癌患者的Ⅲ期随机临床研究,该研究是第一项在序贯方案中直接比较紫杉醇和多西他赛辅助治疗乳腺癌的临床研究,对临床选择用药具有一定的指导意义。近年来,乳腺癌剂量密集化疗日益受到关注,加之低剂量紫杉类药物同时具有细胞毒和抗血管生成作用,因此,紫杉类每周方案与常规3周方案之间的比较也成为研究的热点,E1199研究恰好同时比较了AC序贯紫杉类每周方案与序贯3周方案的疗效,其研究结果在第28届圣安东尼奥乳腺癌会议SABCS上进行了交流。 在1999年10月至2002年1月期间进行的该研究共纳入5052例患者,其中4988例 98.7% 符合入组标准,中位随访46.5个月,并按计划进行了第4次阶段性分析。E1199研究主要比较AC序贯紫杉醇和序贯多西他赛的疗效,以及比较序贯紫杉类每周方案和序贯3周方案的疗效；其次比较紫杉醇标准3周方案P3和其他研究方案的疗效。 E1199研究结果表明,AC序贯紫杉醇与AC序贯多西他赛疗效相近但序贯紫杉醇方案较序贯多西他赛的毒性反应发生率更低,中性粒细胞减少、感染、粘膜炎等不良事件的发生率也明显减少,因此具有更好的治疗指数。此外,与AC序贯紫杉醇标准3周方案P3相比,AC序贯紫杉醇周疗P1方案显示出有改善无病生存率(DFS)的趋势P＝0.06,虽然这一结果仍需进一步的随访去证实,但提示在乳腺癌辅助治疗中紫杉醇每周方案值得推荐。 思考 同时,SABCS会议的其他有关紫杉类药物研究论文中,每周疗法得到了众多的研究支持,紫杉类药物成为乳腺癌治疗首选是大势所趋。就优势而言,紫杉醇对多西他赛发出了新的挑战,新一代制造工艺将对紫杉醇未来的发展注入新的活力。 纵观国内的市场形势：随着国内生产企业对紫杉醇的大量仿制与销售,以至紫杉醇的原研企业的市场营销一度沉默。随后,多西他赛的上市更是给予了紫杉醇市场重重的一击。即使近年来极大影响临床应用紫杉类药物的每周疗法的概念也是由多西他赛的原研公司首先提出,但从药物经济学的角度看,研究的结果却成为专业化营销成功的经典案例,每周疗法恰到好处地应用了“范围经济论”的原理,利用原有资源进行战略革新,从而达到优化市场的目的。因此,这一经典案例很值得我们深入探讨,希望在未来抗肿瘤药物专业化营销中得到合理应用。 每周疗法在治疗时间相同时,不仅大大降低了紫杉类药物的不良反应,而且在保证良好耐受性的同时提高了病人的受益率,就市场营销而言是扩大了紫杉类药物的市场需求量,因为应用每周疗
专业文献检索与文献综述 内容摘要：信息科学技术迅速发展的今天，人们追求知识的迫切欲望也日益增长。生活在信息时代，科技创造出越来越多的方便，我们获取知识的途径也越来越多，从翻阅图书到上网搜索，在查阅知识的同时也在渐渐掌握更加便捷的方法，而文献检索就是一种重要的搜索手段。学习文献检索可以让我们快速、有效地找到所需资料、文献，帮助我们充分利用网络资源，什么是文献检索，如何做到准确快速地查找所需知识，检索文献有哪些具体步骤等问题都是文献检索这门学科的关键所在。 关键词：文献检索检索步骤检索策略参考文献 正文：文献检索课是一门以介绍各种文献信息资源的查找方法和技巧为主要内容的课程，要求学生掌握获取信息文献、解决问题的能力，为学习、科研、社会生活中的现实问题服务。随着人类社会进入信息时代，新的信息技术、网络信息资源、电子出版物的大量涌现，对读者自如地检索和利用各种(载体)文献信息的能力提出了很高的要求，因此，积极探索文献检索课教学新方法，培养和提高学生的检索信息、获取文献的能力，具有现实意义。 首先,应了解有关文献检索的相关概念。文献综述是对文献资料的综合评述，是在收集大量有关文献、数据的基础上，通过综合统计分析与评价，整理概括而成的反映某一专题的历史背景、研究现状和发展趋势的学术论文。文献综述的内容是：一、概念理解、界定及背景简介。描述研究课题及其相关的概念或事物以及它们的来源及产生背景。二、已有的研究成果简述研究课题的发展历程及研究现状。包括主要学术观点、前人研究成果和研究水平、争论焦点、存在的问题及可能的原因等。三、本研究的意义。简述研究课题在某一学科中的作用、应用及影响。主要阐述研究课题所涉及的概念、方法、设计、研制等，将对本学科或相关学科的发展所产生的影响。四、简要预测研究课题的未来发展趋势。通过对研究课题近年来所涉及的新理论、新方法和新技术的综合评价，预测研究课题的发展前景等。撰写步骤：确定选题与研究重点；文献资料的搜集、跟踪与积累;分析、评价资料价值，进行筛选;整理资料，使之系统化;撰写综述。 文献作为一个大类，又可按照不同的领域分成若干小类。按学科领域分：社会科学文献和自然科学文献；按载体形态分：印刷型、缩微型、声像型、电子型；按文献内容和出版方式：十大信息源(图书、期刊、科技报告、专利文献、技术标准、会议文献、政府出版物、学位论文、产品资料、技术档案）；按文献的形成、加工和传递：一次文献（专著、论文、技术说明书）、二次文献（检索类书刊和数据库，如：目录、题录、索引和文摘。）、三次
中药、天然药物综述资料撰写的格式和内容的技术指导原则 ——临床试验资料综述 目录 一、概述 二、撰写格式和内容 （一）申请临床试验 1．主要研究内容总结 2．分析与评价 （二）申请生产 1．主要研究内容总结 2．分析与评价 三、参考文献 四、著者 中药、天然药物综述资料撰写的格式和内容的技术指导原则 ——临床试验资料综述 一、概述 本指导原则是根据《药品注册管理办法》的有关要求，结合我国中药、天然药物研发的实际情况而制订。 本指导原则旨在通过对中药、天然药物临床试验资料综述的格式和内容等方面的要求，
进一步规范申报资料，并加强药品注册申请人对新药研发临床研究过程及结果的分析和自我评价。 本指导原则提供了不同注册申请中可能涉及的内容，但并不一定完全适用于任何一种类别的注册申请，注册申请人可以按照不同注册申请类别的要求，结合所申报品种的具体特点，有针对性地进行取舍，把握重点，合理确定各自所需要提供的资料和临床研究内容,在此基础上，科学、客观、规范地撰写临床试验资料综述。应力求文字简炼，逻辑合理，重点突出。 临床试验资料综述应包括“主要研究内容”、“分析与评价”两部分。 本指导原则按照申请临床试验、申请生产两种情况分别进行阐述。 二、撰写格式和内容 （一）申请临床试验 本部分内容为支持进入临床试验的所有与临床有关的理论与试验研究资料的简要介绍。应注意围绕适应病症，对处方合理性、创新性及临床试验的科学性、可行性进行简明扼要的论述。 1．主要研究内容总结 1．1．命名依据 简述药品命名依据。 1．2．立题目的与依据 简述拟选择适应病症的病因、病机、治疗等研究现状及存在的主要问题；如涉及西医疾病，还应简述现代医学对发病原因、发病机理的认识以及治疗现状及存在的主要问题。简述与国内外已上市同类品种比较，申请注册药物的特点和拟临床定位。 简述处方来源、应用、筛选或演变过程，说明处方合理性依据。如按照中医理论组方，
《中国癌症杂志》2013年第23卷第12期 CHINA ONCOLOGY 2013 Vol.23 No.12 1014 紫杉醇注射液、紫杉醇脂质体以及多西他赛 治疗乳腺癌的疗效及安全性 张丹华 周恩相? 中南大学湘雅二医院乳腺与甲状腺外科，湖南 长沙 410011 ［关键词］ 紫杉醇；脂质体；多西他赛；乳腺癌 DOI: 10.3969/j.issn.1007-3969.2013.12.014 中图分类号：R737.9 文献标志码：A 文章编号：1007-3639(2013)12-1014-03 通信作者：周恩相 E-mail:solochang@https://www.doczj.com/doc/e112916269.html, 紫杉烷类化合物是最具有潜力的抗恶性肿瘤药物之一。紫杉醇属于紫杉烷类化合物，是目前被批准用于乳腺癌、卵巢癌、肺癌等恶性肿瘤的一线化疗药物。紫杉醇为从太平洋紫杉树皮中提取的二萜类化合物，其产量低、结构复杂、不易提取和合成以及不溶于水的特性大大限制了紫杉醇的临床应用研究。多西他赛是半合成紫杉醇类似物，水溶性略大于紫杉醇，是有潜力的细胞微管蛋白抑制剂，临床应用较多。传统的紫杉醇采用聚氧乙烯蓖麻油作 为药物载体，会引起多种不良反应［1 ］，限制了该药的使 用。2003年我国研制成功的注射用紫杉醇脂质体(力扑素)采取脂质体替代聚氧乙烯蓖麻油以及无水乙醇复合溶媒，具有降低紫杉醇毒性及因溶媒导致的过敏反应的优势，使得紫杉烷类化合物在临床上的应用得到进一步的推广。现将2006年9月—2012年12月中南大学湘雅二医院乳腺与甲状腺外科收治的328例乳腺癌患者分别采用注射用紫杉醇、紫杉醇脂质体及多西他赛治疗后的疗效及不良反应的发生率报道如下。 1 资料和方法 1.1 临床资料 以我院2006年9月—2012年12月收治的328例女性乳腺癌患者为研究对象，年龄32~65岁，平均50.16岁。病理类型：浸润性导管癌304例，浸润性小叶癌19例，髓样癌5例。采用随机数字表法将患者分为紫杉醇注射液组(A 组，96例)、紫杉醇脂质体组(B 组，112例)、多西他赛组(C 组，120例)。入选标准为：全部患者均经病理或细胞学确诊， 且均为首诊；有可评价疗效的客观指标，包括X 线、CT 及MRI 检查；血常规、肝肾功能、心电图正常，无远处转移，无药物过敏史，能随访并有好的依从性。1.2 治疗方法 紫杉醇注射液(紫烷素)：四川康益生物技术制药有限责任公司生产，30 mg/瓶；紫杉醇脂质体(力扑素)：南京振中生物工程有限公司生产，30 mg/瓶；多西他赛：江苏奥赛康药业股份有限公司生产，20 mg/瓶。A组：紫杉醇注射液175mg/m 2，静脉滴注，表柔比星75 mg/m 2，环磷酰胺600 mg/m 2；B组：紫杉醇脂质体 175 mg/m 2，静脉滴注，表柔比星75 mg/m 2，环磷酰胺600 mg/m 2；C组：多西他赛75 mg/m 2，表柔比星75 mg/m 2，环磷酰胺600 mg/m 2。21 d 为1个周期，持续治疗6个周期。1.3 评价标准 按国际抗癌联盟(UICC)实体瘤通用疗效评定标准，用药2个周期后评定疗效。按世界卫生组织(WHO)化疗药物急性亚急性毒性分级标准评定不良反应。1.4 统计学处理 采用SPSS 10.0统计软件对资料进行分析，多样本的检验采用多样本的t 检验，P ＜0.05为差异有统计学意义。 2 结 果 2.1 近期疗效 A 组完全缓解率为2.10%(2/96)，部分缓解率为46.87%(45/96)，总有效率为48.96%(47/96)； B 组完全缓解率为3.50%(4/112)，部分缓解率为44.64%(50/112)，总有效率为48.21%(54/112)； C 组完全缓解率为3.33%(4/120)，部 分缓解率为45.83%(55/120)；总有效率为49.16%(59/120)，
综述类的黄酮类化合物的临床应用研究 【摘要】黄酮类化合物是一类多酚化合物，广泛存在于自然界，在植物体内大部分与糖结合成甙，一部分是游离形式，经长期自然选择过程而形成。黄酮家族种类繁多，结构各异，近年来国内外学者研究发现黄酮类化合物具有增强免疫系统功能、抗炎抗肿瘤、抗氧化及清除自由基、防治心脑血管疾病等药用功效，另外黄酮类化合物还具有独特的生物活性，因此黄酮类化合物的潜在临床价值引起了人们高度的关注，本文就其近年关于黄酮类化合物的临床应用研究进展作一综述。 【关键词】黄酮类化合物；药理作用；临床应用；研究进展 目前黄酮类化合物是泛指两个芳环通过三碳链相互连结而成的一系列化合物[1]。现已发现数百种不同类型的黄酮类化合物具有广泛的生物活性和药理活性。大量研究表明，黄酮类化合物具有清除自由基、抗氧化、抗突变、抗肿瘤、抗菌、抗病毒和调节免疫、防治血管硬化、降血糖等功能。还有许多黄酮类化合物被证明有抗HIV病毒活性[2]。现对黄酮类化合物的临床应用研究进展综述如下： 1 对血液循环系统的作用 1.1 对心脑循环系统的作用 刘崇铭等试验给家兔耳缘静脉注射1mg?k gICA，发现家兔心肌收缩力显著抑制，心室张力上升速率尤其明显抑制，显示ICA能降低心肌氧耗。另外还明显缩短心室射血前期，在心室内压下降的条件下，左心室射血期不变而等长收缩期缩短，反映降低总外周阻力，减轻心脏后负荷，有助于合并有高血压的冠心病患者。上述实验结果为临床应用ICA或TFE治疗冠心病、心绞痛提供了实验依据[3]。静注黄酮类化合物于麻醉犬后，全部动物的脑血流量增加且血管阻力相应降低，还能使乙酸胆碱引起的脑内动脉扩张和去甲肾上腺素引起的收缩减弱，使处于异常状态下的血管功能恢复正常水平。还可改善异丙肾上腺素引起的小鼠微循环障碍，使毛细血管前小动脉管径增加，流速加快。说明黄酮类化合物对脑缺血、缺氧有保护作用。 1.2 对血管的作用 1.2.1对外周血管的作用 黄酮类化合物一方面通过抑制LDL-C氧化，清除自由基，降低血糖，增强还原性物质的表达等作用对心血管起保护作用；另一方面则经过直接扩张血管等非抗氧化作用直接影响心血管功能[4]。Kawaguchi K等试验研究膳食含l％多甲氧基黄酮有助于低密度脂蛋白(LDL)胆固醇、甘油三酯含量的32％～40％及血清极低密度脂蛋白(VLDL)含量19％-27％显著降低[5]，表明黄酮类化合物有抗动脉
紫杉醇与多西他赛的比较 一、来源: 紫杉醇：来源于太平洋紫杉树皮的无色或微黄色粘稠液体（具有毁坏性） 多西他赛：来源于欧洲紫杉针叶的黄至棕黄色粘稠液体（具有可再生性） 二、结构特征 相同点：都是紫杉类特征结构，4、5位均含O四环结构。 不同点：多西他赛相应部位为烷氧基而紫杉醇相应部位为苯甲酰苯基 多西他赛相应部位为羟基而紫杉醇相应部位为乙酰基 多西他赛取代基团空间位阻小极性基团亲水性强，因此多西他赛与微管蛋白的亲和力是紫杉醇的2倍 三、剂型 紫杉醇：30mg(5ml)/瓶和100mg(16.7ml)／瓶。每毫升无菌注射剂溶液中含有6mg 紫杉醇，527mg经纯化的聚氧乙基代蓖麻油（Cremophor EL）和49.7% USP规格无水乙
醇。 多西他赛： 多西他赛?浓缩液：80mg/2ml （多西他赛溶于吐温80） 溶剂：6ml乙醇水溶液(13% w/w) 多西他赛?浓缩液：20mg/0.5ml（多西他赛溶于吐温80） 溶剂：1.5ml乙醇水溶液(13% w/w) 紫杉醇：稳定性及水溶性差，由于使用聚氧乙基代蓖麻油，与某些静脉输入设备不相容，易导致过敏反应 四、作用机理： 五、药代动力学
多西他赛： 六、体外细胞毒作用的比较
a 使细胞存活率减少50%所需要的药物浓度 b 液体基质中培养 c 琼脂中移生培养 多西他赛在体外的细胞毒作用是紫杉醇的1.3—12倍 七、耐药性比较 ?紫杉醇： 多药耐药细胞株会导致对紫杉醇获得性耐药 ?多西他赛： 对紫杉醇耐药的细胞株不会自发地产生对多西他赛的交叉耐药性 八、临床适应症 多西他赛FDA及EU批准适应症 ?1995年FDA批准多西他赛单药用于MBC二线治疗 ?1999年FDA批准多西他赛单药用于NSCLC(使用铂类后) ?2000年FDA批准多西他赛/阿霉素用于MBC一线治疗 ?2003年FDA批准多西他赛/顺铂用于NSCLC一线治疗 ?2004年FDA批准多西他赛用于激素抵抗的前列腺癌治疗
Copeptin的临床研究进展 赵譞综述钟光珍审校 【摘要】【摘要】 Copeptin(和肽素)是精氨酸加压素原羧基末端的一部分,作为精氨酸加压素原的片段,具有生物学效应稳定、检测迅速方便、易保存等特点,且血浆copeptin与精氨酸加压素水平明显相关,可作为其检测的替代物。许多研究表明,copeptin作为一种新型的标志物,与多种疾病的预测、评估及预后有密切关系,该文就近年来对copeptin的临床研究进行综述。 【期刊名称】国际心血管病杂志 【年(卷),期】2010(037)004 【总页数】3 【关键词】【关键词】 Copeptin;精氨酸加压素;生物标志物 【文献来源】https://https://www.doczj.com/doc/e112916269.html,/academic-journal-cn_international-journal-cardiovascular-disease_thesis/0201233171588.html 精氨酸加压素(arginine vasopressin,AVP)对于维持机体水平衡、血容量即循环功能有重要意义,此外还在细胞收缩、增殖和肾上腺皮质激素的分泌等方面扮演重要角色。因此在多种疾病如不稳定型心绞痛、慢性阻塞性肺疾病等的患者中,AVP水平明显升高,且与疾病严重程度和预后密切相关,然而,由于血浆半衰期短,临床测定较为困难限制了其应用。而copeptin作为其同源肽具有稳定、易测定等特点而受到关注。 1 Copeptin的由来 1972年,Holwerda[1]发现了与AVP同源的一种含有39个氨基酸残基的糖肽——copeptin,它是精氨酸加压素原(pro-vasopressin,pro-AVP)C端的部分肽
?不良反应监测? 多西他赛不良反应及分析 吏筱倩 （昆明医学院第三附属医院药剂科，云南昆明６５０１１８） ２００９年２月第６卷第６期 【摘要】目的：探讨多西他赛所致不良反应的特点，总结其所致不良反应的临床表现．为临床合理用药，预防不良反应提供参考。方法：对１９９４－２００８年国内报道的多西他赛所致不良反应进行分析。结果：多两他赛的主要不良反应有过敏反应、骨髓抑制、神经毒性、消化系统反应、液体潴留和血管性水肿等。结论：多西他赛最严重的不良反应是过敏性休克、肠黏膜缺血性炎症、重度致死性水肿，使用时应严加防范。 【关键词】多西他赛；不良反应 【中图分类号】Ｒ９５４【文献标识码】Ｂ【文章编号】１６７３—７２１０（２００９）０２（ｃ）－０９０－Ｉ）２ 多西他赛．又名多烯紫杉醇，是一种新型植物碱类抗肿瘤药物，是一种半合成抗肿瘤药，其前体从欧洲紫杉的针叶中提取。多西他赛属紫杉烷类药物，它能通过实质上“冻结”细胞内在骨架而抑制肿瘤细胞分化。细胞骨架由微管组成．而微管在细胞周期中会适时发生装配和分拆现象。多西他赛可以促使微管装配并阻止微管分拆。由此抑制肿瘤细胞分化。最终导致肿瘤细胞死亡【”。 多西他赛注射液是由法国罗纳普朗克?安乐公司于１９８６年研发成功的一种抗癌新药。１９９５年４月在墨西哥首先上市，随后在英、美、法、意、德、日等国家上市。我国自２００２年起．先后批准江苏恒瑞医药有限公司、齐鲁制药有限公司等６家生产该品。２００３年，法国罗纳普朗克?安乐公司向我国出口了多两他赛注射液，商品名“泰索帝”。 多西他赛Ｒ前主要用于乳腺癌、卵巢癌、非小细胞肺癌、前列腺癌等多种实体肿瘤，并具有非常好的疗效。与紫杉醇相比。多烯紫杉醇在抗肿瘤方面有独特的优势，多烯紫杉醇的亲和性为紫杉醇的２倍。在体外抗癌活性试验中，多烯紫杉醇活性可达紫杉醇的１０倍，除此之外。多烯紫杉醇还具有较好的生物利用度、更高的细胞内浓度、更好的水溶性及优异的抗癌广谱性。多烯紫杉醇与某些抗肿瘤药物联合使用时，还具有协同抗肿瘤作用。多烯紫杉醇是继紫杉醇后又一种新型抗微管药物．与紫杉醇相比多烯紫杉醇从细胞内外流较少且低剂量诱导细胞凋亡效应显著。许多体外和临床研究均证实多烯紫杉醇对多种肿瘤细胞有放射增敏作用且不加重正常组织的放射损伤。 多两他赛自批准上市以来。在临床应用越来越广泛。随着应用的日益广泛。不良反应（ＡＤＲ）的报道也日见增多，并且发生过多起严重不良反应．也有因不良反应致死的报道。为了探究其ＡＤＲ发生的规律，做好ＡＤＲ监察防范工作，笔者对１９９４。２００８年中文医药期刊进行了电脑检索。并对文献所报道的多两他赛发生的不良反应报告分析如下。 １资料来源 数据库检索：ＣＨＫＤ期刊全文数据库；关键词：多西他赛：不良反应：过敏性反应、骨髓抑制、神经毒性、消化系统反应、液体潴留和血管性水肿等。文献时限为１９９４—２００８年，共检索关于多两他赛不良反应文献３ｌ篇，搜集到的４８例病例中致过敏反应ｌＯ例．致骨髓抑制２０例．致神经毒性６例，致液体潴留和血管性水肿５例，重度致死性水肿ｌ例，口腔黏膜炎３例，肠黏膜缺血性炎症（疑似肠梗阻）２例，其中，死亡 ∞巾目葚商导报ＣＨＩＮＡＭＥＤＩＣＡＬＨＥＲＡＬＤ１例，缓解ｌ例，指甲病变１例。 ２多西他赛不良反应的临床表现 ２．１过敏反应 常发生在开始滴注几分钟内，轻度反应为皮疹。多发于手、足，严重者可出现胸闷、背痛、呼吸困难、低血压、支气管痉挛、全身红斑等。严重过敏反应一般较少见。 例１，患者，男，６４岁，右肺癌术后化疗以“多两他赛（ｄ１１＋卡铂（ｄ２）”方案开始首次化疗。用药前１２ｈ及６ｈ各给予地塞米松片７．５ｎａｇ口服，前ｌｈ给予苯海拉明片５０ｒａｇＥｌ服，前３０ｍｉｎ依次给予甲泼尼龙４０ｎｌｇ、西咪替丁０．２ｇ及昂丹司琼８ｎｌｇ入墨菲滴管静滴。然后给予多西他赛１２０ｍｇｆ６６ｍｇ／ｍ２）入５００ｍｌ生理盐水静滴，滴速每分钟６０滴。输入约３ｍｉｎ后，患者突然出现胸闷、憋气、心悸、出虚汗、全身乏力症状。查体：双肺呼吸音粗，心率１１０ｔ嬲ｆｆｌｉｎ，血压１００／６０ｍｎｌＨｇ，胸背四肢未见皮疹［２１。 例２，患者，女，３３岁。乳腺癌术后化疗用多西他赛１００ｍｇ，加入到０．９％氯化钠注射液２５０ｍｌ静脉缓慢滴注进行．化疗前１２、８ｈ曾口服地塞米松８ｍ譬，化疗前３０ｍｉｎ给予地塞米松５ｍｇ、法莫替丁４０ｍｇ、托烷斯琼５ｍｇ静脉推注，苯海拉明４０ｍ暑肌肉注射。同时予心电监护。患者于输液后３０ｍｉｎ出现胸闷、气促，全身紫绀。伴大汗，意识不清。查体：体温３６℃，ｍ压６０／３０ｍｍＨｇ。ＨＲ１１９次／ｒａｉｎ，呼吸２３次／ｍｉｎｌ月。 例３，患者，女，２８岁。胃癌根治术后化疗用多西他赛１０ｍｇ滴注，化疗前１２、８ｈ曾口服地塞米松８ｍｇ，化疗前给予地塞米松１０ｍｇ静脉推注，２ｍｉｎ后患者面色苍白，大汗淋漓，呼吸困难，主诉胸闷难受、头昏，查体：血压和脉博无法测出，心率１００次／ｍｉｎ，全身皮肤潮红，肺遍布湿哕音和哮呜音１４１。 以上３例患者虽然原发病不同。年龄涉及老中青，且性别不同，以统计发生的过敏反应病例看，情况也如此，使用多西他赛后发生过敏反应没有年龄、性别差别。未发现有何规律性。但也有报道过敏反应的发生及严重程度与患者的体质有一定关系，故用药前应询问有无药物过敏史，是否是过敏体质，对有过敏史的患者应用本药要慎重。化疗前一定要常规预防性使用抗过敏药物。对高敏体质者，可同时加用抗组胺药，如异丙嗪、苯海拉明等。由于严重过敏反应发生快．症状危重。所以用药期间应严密监测各主要功能指标。备好抢救用药，一旦发生则应立即停止给药并积极进行抢救。对发生严重过敏反应者切不可再次使用本药。 万方数据
盐酸多沙普仑国内外相关的临床研究资料综述 发表时间：2013-11-08T14:15:18.840Z 来源：《医学与法学》2013年第3期供稿作者：孙静 [导读] 六十年代Ward 等首次报道了多沙普仑(Doxapram)的药理作用，开始作为呼吸兴奋药应用于临床。孙静 (哈尔滨誉衡经纬医药发展有限公司 150000 ) 【摘要】盐酸多沙普仑(doxapram，DPM)为非特异性呼吸兴奋药，静脉注射小剂量DPM 能选择性兴奋呼吸，并通过激活颈动脉化学感受器来增加潮气量。由于潮气量和呼吸频率增加，肺泡换气增加，对麻醉后合并高碳酸血症有缓解作用。作为中枢兴奋药，用于处理吗啡、芬太尼、氟烷等引起的呼吸抑制和全麻后催醒，该药安全范围太，同麻醉性镇痛药合用不影响镇痛效果 多沙普仑早期作为呼吸兴奋剂应用于临床，近年来临床常用于处理麻醉引起的呼吸抑制、全麻后催醒和中枢抑制药中毒等。 1.临床研究 六十年代Ward 等首次报道了多沙普仑(Doxapram)的药理作用，开始作为呼吸兴奋药应用于临床。近年来临床应用日趋广泛，多沙普仑近年来的临床应用综述如下[1]： 1.1 全麻后催醒/逆转呼吸抑制全麻病人在术终呼吸浅弱，意识未恢复时，静脉注射多沙普仑0.5～1.5mg/kg，即可有效地逆转全麻后呼吸抑制。因一次静脉注射后．药物产生的呼吸兴奋作用持续时间是短暂的，必要时可重复给药一次或采取持续静脉滴注。多沙普仑在兴奋呼吸的同时有明显的催醒作用，多数患者用药后2min 神志即转清醒，有较强的咳嗽、吞咽反射，呼叫睁眼或点头，用药后催醒率达81%。 方才等[2]对30 例手术者采用芬太尼、普鲁卡因、安氟醚静吸全麻后多沙普仑兴奋呼吸/催醒进行时效分析，观察用药前、用药后1、2、4、6、8、10min 和拔管后潮气量(VT)、呼吸频率(R)、血压、心率及脉搏氧饱和度(SpO2)变化情况。结果表明，多沙普仑1.0mg/kg 有明显地兴奋呼吸作用，静注后1～2min 内VT、R 即可达高峰，分别由用药前223.67±163.44ml、13.0±6.85bpm 增至515.67±247.37ml 和20.47±6.30bpm(P ＜0.01)。其后虽略有下降，但仍可恒定维持高水平(VT≥10ml?kg-1、R≥16bpm)。拔管后VT、R 分别为459.67±154.06ml 和19.2±4.16bpm，与用药前比较差异十分显著(P＜0.01)；药物总有效率100%；催醒时间4.0±3.01min，催醒率80%。药物对SBP、DBP、 HR 无明影响(P＞0.05)。SpO2 呈下降趋势，可能与停纯氧吸入有关。所有患者均于用药后10～20min 内拔除气管导管，未见有呼吸再抑制现象。 王更富等[3]对40 例全麻后呼吸抑制或苏醒延迟患者采用静注盐酸多沙普仑 1mg/kg 催醒，静注盐酸多沙普仑后5min、10min 和注药前相比，SBP、DPB、HR 无显著差异(P＜0.05)，VT、RF 与注药前相比有显著差异(P＜0.01)。盐酸多沙普仑用于全麻患者术后催醒，对呼吸系统可显著改善通气功能，对循环系统无显著影响，用于全麻催醒是安全可靠的。 1.2 与麻醉性镇痛药合用 外科术后，硬膜外给予吗啡是普遍使用的镇痛治疗，呼吸抑制是一个同吗啡使用相关的并发症，以往用静脉给纳洛酮来预防和治疗吗啡引起的呼吸抑制，但静注纳洛酮后报告有各种副作用，镇痛作用丧失，高度紧张和偶发肺水肿。术后肺部并发症最常见，也是死亡原因之一，多见于已有呼暇困难、咳痰、肥胖及高龄病人。发病原因多由于肺换气不足导致如微小肺不张、心房腔静脉关闭、分泌停滞等均可引起肺感染和肺塌陷，故有建议用多沙普仑导致瞬间过度换气，能减少这种恶性循环。 1.3 治疗术后寒颤 麻醉手术后寒颤的发生十分普遍，发生率为5%～65%，而寒颤可继发引起新陈代谢率增加，动脉低氧血症，乳酸中毒和监测困难，因此预防和处理术后寒颤是很必要的。以往治疗寒颤用哌替啶，最近发现多沙普仑同样有效。术后寒颤的病因学尚不清楚，可能是各种神经中枢在停止麻醉后不同程度恢复的结果，脊髓活动的恢复早于较高级的抑制中枢，而脊髓抑制的结果是僵硬的姿势和阵挛性自发震颤。该理论通过使用大脑皮层兴奋剂诸如盐酸哌醋甲酯(利他林)而被成功地证实，盐酸哌醋甲酯可使大脑抑制早期恢复，从而重新建立正常脊髓反射活动。 陈强等[4]对硬膜外麻醉期间出现寒颤反应的76 例病人，分别采用不同剂量多沙普仑或哌氟合剂(对照组)静脉注射治疗，观察寒颤的消失情况和并发症情况。观察结果显示多沙普仑以1～2mg/kg 即取得较好的效果，剂量过大或注药过快，副作用也增多，表现为血压升高、心律失常、惊厥、头痛、出汗、恶心等。 剖宫产手术普遍选用硬膜外麻醉与腰麻，椎管内麻醉后由于体内热能从深部向外周再分布，体表散热及手术创面热量损失等原因使深部温度降低，部份病人会引起寒战。与其它手术相比，剖宫产产妇寒战发生率较高。季文进等[5]报道，对剖宫产术中出现重度寒颤产妇60 例，胎儿娩出后静推0.5mg/kg 多沙普仑，另静推生理盐水5ml 作为对照。静推生理盐水对寒颤无明显影响，静推多沙普仑后16 例寒颤完全停止，11 例寒颤减弱。结果显示多沙普仑0.5mg/kg 能够有效治疗剖宫产产妇寒颤。 1.4 用于纠正慢性阻塞性肺部疾病患者的急性呼吸衰竭 由于多沙普仑的呼吸兴奋作用作为一时性措施，为维持呼吸的兴奋性和减少二氧化碳张力，可静注0.5～1.5mg/kg 或静滴5mg/min 以后减量50%。但该药对治疗肺部疾患的价值十分有限。 1.5 其它应用[6] 服用过量的精神药品，均可引不同程度的呼吸抑制以及中枢性药物中毒所致的意识障碍，多沙普仑能迅速兴奋呼吸中枢，解除呼吸抑制，改善机体缺氧，从而使意识恢复，故多沙普仑在抢救精神药品中毒有很好的疗效，也可应用于各种中枢抑制药中毒的抢救。 参考文献： [1]张冬梅，赵梅蓝等.多沙普仑的临床应用.宁夏医学院学报，1999；21(3)：231～232. [2]王更富，候立仁等.盐酸多沙普仑用于全麻催醒时对呼吸循环的影响.新乡医学院学报，2000；17(1)：39～40. [3]陈强，黄红芳等.不同剂量多沙普仑治疗麻醉期间寒颤的初步体会.中国麻醉与镇痛， 2001；3(2)：139. [4]季文进，李真等.多沙普仑治疗剖宫产产妇寒颤的观察.国际医药卫生导报，2002； (7)：79～80. [5]邵秀成，曹喜山等.多沙普仑在精神药品中毒急救中的应用.中华新医学，2003； 4(10)：869