扑热息痛生产工艺设计
年产3亿片Vc片工艺设计
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.................................................................................................................................... - 1 - 中文摘要.......................................................................................................................... 错误!未定义书签。英文摘要.......................................................................................................................... 错误!未定义书签。第一章概述.............................................................................................................................................. - 3 - 片剂（tablets）介绍 ................................................................................................................................. - 3 - 片剂的特点[1] ...............................................- 3 -
片剂的分类..................................................- 4 -
片剂的规格和质量[2] .........................................- 4 -
片剂的质量检查..............................................- 5 -
扑热息痛片简介[3] ................................................................................................................................... - 5 - 药代动力学................................................................................................................................................ - 5 - 第二章处方设计及工艺.......................................................................................................................... - 9 - 2.1 扑热息痛片处方设计..................................................................................................................... - 9 -
2.1.1 处方................................................- 9 -
2.1.2 处方分析 [5] .......................... 错误!未定义书签。
2.1.3 辅料的选择原则......................................- 9 -
第三章工艺流程........................................................................................................................................ - 9 - 3.1 设计概述........................................................................................................................................... - 10 -
3.1.2 设计依据 [6] .........................................- 10 -
3.1.3 设计内容.............................................- 10 -
3.1.4 设计原则：...........................................- 10 -
3.2 工艺流程介绍................................................................................................................................... - 10 -
粉碎[7] ....................................................- 11 -
筛分.......................................................- 11 -
混合.......................................................- 12 -
制粒.......................................................- 12 -
干燥.......................................................- 12 -
整粒，总混.................................................- 13 -
压片.......................................................- 13 -
包装.......................................................- 13 -
储存.......................................................- 14 -
第四章物料衡算...................................................................................................................................... - 14 - 4.1 物料衡算的基础[8] .......................................................................................................................... - 14 - 4.2 物料衡算的基准............................................................................................................................... - 15 - 物料衡算条件.......................................................................................................................................... - 15 - 4.4 物料衡算的范围............................................................................................................................... - 15 - 4.5 原辅料的物料衡算........................................................................................................................... - 15 - 4.6 包装材料的消耗[9] .......................................................................................................................... - 17 -
铝塑包装用量...............................................- 17 -
中包装及外包装用量.........................................- 17 -
第五章设备的选型................................................................................................................................ - 18 - ．工艺设备的设计与选型...................................................................................................................... - 18 -
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5.1.1 工艺设备设计与选型的步骤[10] .........................- 18 -
5.2 粉碎、筛分设备............................................................................................................................... - 19 -
粉碎.......................................................- 19 -
5.2.2 筛分[11] .............................................- 21 -
5.3 混合，制粒设备............................................................................................................................... - 22 - 5.4 整粒、总混设备............................................................................................................................... - 25 - 压片.......................................................................................................................................................... - 27 - 5.6 包装................................................................................................................................................... - 28 -
5.6.1 铝塑包装机械.........................................- 28 -
5.6.2 包装纸盒的印字机械...................................- 29 -
5.6.3 自动装盒机...........................................- 30 -
参考文献.................................................................................................................................................. - 31 -
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第一章概述
1.1片剂（tablets）介绍
片剂（tablets）系指药物与适宜辅料混合后经压制而成的片状制剂。
特点：机械化及自动化程度高，产量高，成本低；剂量准确，携带和使用方便；药物理化性质稳定，贮存期长。
制备方法：湿法制粒压片①，干法制粒压片②，直接压片③，工艺流程如图1-1。
本次设计选择湿法制粒。
[1]
片剂有许多优点：
（1）剂量准确，片剂内药物的剂量和含量均依照厨房的规定，含量差异较小，病人按片服用准确；药片上又可压上凹纹，可以分成两半或四分，便于取用较小剂量而不失其准确性；
图1-1 片剂制备工艺流程
（2）质量稳定，片剂在一般的运输贮存过程中不会破损或变形，主药含量在较长时间内不变。片剂系干燥固体剂型，压制后体积小，光线、空气、水分、灰尘对其接触的面积比较小，故稳定性影响一般比较小；
（3）服用方便，片剂无溶媒，体积小，所以服用便利，携带方便；片剂外部一般光洁美观，色、味、臭不好的药物可以包衣来掩盖；
（4）便于识别，药片上可以压上主药名和含量的标记，也可以将片剂染上不同颜色，便于识别；
（5）成本低廉，片剂能用自动化机械大量生产，卫生条件也容易控制，包装成本低。
但片剂也有缺点：如儿童和昏迷不醒病人不易吞服；制备贮存不当时会逐渐变质，以致在胃肠道内不易崩解或不易溶出；含挥发性成分的片剂贮存较久含量下降。
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（1）压制片----通过压制而成且无特殊包衣。
（2）糖衣片----该片外包糖衣。
（3）薄膜衣片----该片表面覆盖一薄层水溶性或胃溶性物质。
（4）肠溶衣----该片包肠衣。
（5）压制包衣片----通过把已压好的片剂加入一种特制的压片机中，将另一种颗粒压成一层包在前述片剂外。
（6）缓释片----指口服给药后在机体内的释药速率受给药系统本身控制，而不受外界条件的影响。
（7）溶液片----用于制备特殊溶液的片剂。
（8）泡腾片----含有碳酸氢钠及有机酸等赋形剂制成的内服或外用片剂。
（9）压制栓或压制插入片----如甲硝唑用片系由甲硝唑压制而成。
（10）口含片和舌下片----这些片剂小，平滑，呈椭圆形。用于口腔后应该缓慢溶解或溶蚀。
（11）分散片----是一种遇水可迅速崩解形成均匀的粘稠混悬液或迅速崩解成均匀的分散片剂。
（12）咀嚼片----是一种在口腔嚼碎后下咽的片剂。
[2]
片剂的生产与储藏期间均应符合“中华人民共和国药典”下列有关规定：
a)原料与辅料应混合均匀，小剂量或含有毒性药的片剂，可根据药物
的性质用适宜的方法使药物分散均匀。
b)凡属挥发性或遇热分解的药物，在制片过程中应防止受热损
失。制片的颗粒应控制水分，并防止成品在贮存期间潮解、发霉、变质或失效。
c)凡具有不适的臭味、刺激性、易潮解或遇光易变质的药物，
制成片剂后可包糖衣或薄膜衣。
d)外观应完整光洁，色泽均匀，应有适量的硬度，以免在包装，
贮运过程中发生碎片。
e)除另有规定外，片剂应密封贮存。
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a) 外观性状：片剂的表面应色泽均匀、光洁，无杂斑，无
异物，并在规定的有效期内保持不变。
b)片重差异：应符合现行药典对片重差异限度的要求，见
表1-1。
c) 硬度和脆碎度：反映药物的压缩成形性，一般能承受
30-40N的压力即认为合格。
d) 崩解度：一般口服片剂的崩解度检查见表1-2。检查方
法见《中国药典》2000版。
e) 溶出度或释放度：溶出度检查用于一般的片剂，而释放度检查用于缓控释制剂。
f)含量均匀度
表1-1《中国药典》2005版规定的片重差异限度
表1-2 《中国药典》2005版规定的片剂的崩解时限
扑热息痛片简介[3]
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基本信息
中文别名：对乙酰氨基酚、扑热息痛、退热净、醋氨酚、对醋氨酚、索密痛、乙酰氨基苯酚、二醋洛尔。
英文名称： 4-Acetamido phenol 、paracetamol或acetaminophen。
英文别名：Acetamino phen、4-Hydroxyacetanilide 、APAP、 p-Hydroxyacetanilide 、Paracetamol （Acetaminophen）。
质量标准： BP\USP 。
扑热息痛结构式
含量： 99%-101%。
CAS 号： 103-90-2 。
分子式： C8H9NO2 。
分子量： 151.16 。
物化性质：白色结晶粉末，无味，溶于水，醚，氯仿等。
产品用途：解热镇痛药。
包装：每桶（箱）（编织袋）25公斤。
物理特性
从乙醇中得棱柱体结晶。熔点169-171℃，相对密度1.293(21/4℃)。能溶于乙醇、丙酮和热水，难溶于水，不溶于石油醚及苯。无气味，味苦。饱和水溶液pH值5.5-6.5。
【适应症状】适用于缓解轻度至中度疼痛，如感冒引起的发热、头痛、关节痛、神经痛以及偏头痛、痛经等。该品因仅能缓解症状，消炎作用无或极微，不能消除关节炎引起的红、肿、活动障碍，故不能用以代替阿司匹林或其他非甾体抗炎药治疗各种类型关节炎。但该品可用于对阿司匹林过敏、不耐受或不适于应用阿司匹林的病例，如水痘、血友病及其他出血性疾病患者（包括应用抗凝治疗的病例），以及消化性溃疡、胃炎等。应用该品时必要时还须同时应用其他疗法解除疼痛或发热的原因。
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【用法用量】
1．成人常用量口服。一次 0.3—0.6g，每 4小时 1次，或每日 4次；一日量不宜超过 2g，疗程为退热一般不超过 3天，为镇痛不宜超过 10天。
2．小儿常用量口服。按体重每次 10—15mg/kg或按体表面积每天 1.5g/平方米，分次服，每4—6小时 1次；12岁以下小儿每 24小时不超过 5次量，疗程不超过 5天。
【注意事项】
·过量服用立即请医生诊治。
·不得与其它含对乙酰氨基酚的药物同时服用。
·如果出现严重的咽喉疼痛，并伴有发热、头痛皮诊恶心或呕吐，应请医生诊治。
·服药期间避免饮用含酒精饮料，饮酒患者应在医生指导下服用该品和其它止痛药。
在以下几种情况服用扑热息痛会引起肝脏损害
（1）过量服用。
（2）长时间大剂量服用。
（3）饮酒或饮用含酒精的饮料。
（4）肝脏疾病患者小剂量服用也会损伤肝脏。
（5）将它与其他含有扑热息痛的头痛、感冒药以及别的药物混合服用。美国研究人员对300例严重肝功能衰竭病人所作的调查表明，其中38%的病例与服用扑热息痛有关。而在另一组307名遭受严重肝脏损害的成年病人中，发现有35%的病例与扑热息痛有关。在这些病例中，大多属于意外，是由于不注意所致。[2]
孕妇需慎用扑热息痛
美国科学家通过对9000名母亲进行的跟踪调查发现，母亲在怀孕后期服用大量扑热息痛，生下来的婴儿患有哮喘病的几率要高得多。
科学家发现，如果母亲在怀孕后期每天或几乎每天都服用扑热息痛，等到孩子长到三岁时会发现自己的孩子比其他孩子更容易得上哮喘。
但是，科学家同时指出，相对于阿斯匹林而言，扑热息痛仍然是孕期妇女更好的选择，当孕妇发现自己必须服用扑热息痛时可以每周仅吃两次，而且药量不能超过医生药方上规定的剂量，这样就可以将药物对婴儿产生的不良影响减少到最小。[4]
药物动力学
药效学本品为乙酰苯胺类解热镇痛药。通过抑制环氧化酶，选择性抑制下丘脑体温调节中枢前列腺素的合成，导致外周血管扩张、出汗而达到解热的作用，其解热作用强度与阿司匹林相似；通过抑制前列腺素等的合成和释放，提高痛阈而起到镇痛作用，属于外周性镇痛药，作用较阿司匹林弱，仅对轻、中度疼痛有效。本品无明显抗炎作用。
药动学口服后自胃肠道吸收迅速、完全( 在高碳水化合物饮食后服药可能降低吸收)，吸收后在体液中分布均匀，约有 25%与血浆蛋白结合。小量时(血药浓度<60μg/ml)与蛋白结合不明显, 大量或中毒量则结合率较高, 可达43%。该品90～95%在肝脏代谢，主要与葡糖醛酸、硫
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酸及半胱氨酸结合。中间代谢产物对肝脏有毒性作用。半衰期β一般为1～4小时(平均2小时), 肾功能不全时不变,但在某些肝脏疾患者可能延长, 老年人和新生儿可有所延长, 小儿则有所缩短。口服后0.5～2小时血药浓度可达峰值, 剂量在650mg 以下时血药浓度为5～20μg/ml, 作用持续时间为3～4小时。哺乳期间妇女服用该品650mg,1～2小时报乳汁中浓度为10～15μg/ml; 半衰期β为1.35～3.5小时。该品主要以与葡糖醛酸结合的形式从肾脏排泄，24 小时内约有3%以原形随尿排出。
毒副作用
白加黑、帕尔克、泰诺感冒片、感冒灵、去痛片等均含扑热息痛，剂量约120—500毫克不等。但临床的广泛应用，出现了一些毒副反应，须引起大家的警惕。
1、肝脏的毒副反应：长期服用或过量服用均可引起肝细胞坏死。扑热息痛引起肝细胞坏死是其直接对肝细胞的作用，可能是过量服用扑热息痛致使体内生成一种毒性代谢产物，当积存达到一定量时，造成肝脏甘胱谷肽耗竭，使肝脏解毒能力大大下降，毒性代谢产物破坏肝细胞，产生细胞变性和坏死。由于过量扑热息痛所致急性肝小叶中心性坏死，进展迅速者可发生暴发性肝功能衰竭并引起死亡。
2、肾脏的毒副反应：过量扑热息痛所生成的毒性代谢产物同样可损害肾脏，造成肾细胞坏死，特别是合用水杨酸钠或咖啡因时，更易损伤肾脏。
3、血液系统的毒副反应：长期过量扑热息痛，所生成的毒性代谢产物可直接作用于骨髓造血系统，构成破坏，还可能诱发血小板减少性紫癜或白血病。
4、神经系统的毒副反应：如果小儿过量服用扑热息痛，还可引起中枢神经系统的中毒症状，主要出现大脑损害、神经功能减退、陷入昏迷等。
少见，如发生过敏反应应立即停止服用。
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第二章处方设计及工艺
2.1 扑热息痛片处方设计
2.1.1 处方
2.1.3 辅料的选择原则
任何药剂在制备过程中都要选用一些辅料。在片剂的处方中除主药粉末外，还常常根据需要加入稀释剂、润滑剂（或助流剂）、崩解剂等附加剂。由于剂型因素对药物吸收及生物利用度等有很大的影响，片剂中药物及添入的附加剂均能影响片剂的崩解及主药的释放、吸收。因此辅料是制备片剂的重要材料，它不仅是原料赋形的基础，还由于本身具有的性质，对片剂的制备工艺、稳定性、安全性、产品质量、疗效等有重要影响。
选择辅料一般基于如下原则：
a) 加入辅料应增加药物的物理及化学稳定性。
b) 辅料与药物混合后所得的混合物料应有适当的流动性和分散性。
c) 选用辅料应能提高至少不妨碍制剂的药效。
d) 辅料的加入不会增添制剂的毒副反应，最好能改善制剂质量。
第三章工艺流程
3.1 设计概述
课题名称：年产16亿扑热息痛片剂车间工艺设计
3.1.2 设计依据[6]
本设计以片剂车间生产实习的现场观察学习和收集的数据为基础，以中国药典和相关材料作为依据，同时参考已有SFDA和制药行业执行的《医药设计技术规定》、《药品注册管理办法》、《医药工程设计文件质量特性和质量评定实施细则》、《GMP》等多种设计规范。
3.1.3 设计内容
(1) 文字部分：设计任务书、设计说明书。
(2) 图纸部分：工艺流程框图、车间平面布置图。
3.1.4 设计原则：
(1)本设计为片剂车间，在设计中严格遵照《GMP》和《洁净厂房设计规范》等标准进行设计。
(2) 对设备的选择，应考虑其是否能够完成生产任务，且具有节能高效，经济方便，实用可行，符合GMP生产等优点。
(3) 为保证控制区的洁净度要求，采用全封闭的空调系统。
(4) 遵守防火，安全，卫生，环保，劳动保护等相关规范制度。
(5) 严格质量管理制度，推行质量责任制，严格工艺设计质量[12]。
3.2 工艺流程介绍
制剂的工艺流程是以保证实现处方的功能主治为目的，紧紧围绕功能主治的要求，对药物的处理原则、方法和程序所作的最基本的规定。它决定着制剂质量的优劣，也决定着该制剂大生产的可行性和经济效益。工艺流程的选择要根据药物的性质、制剂剂型以及药物的类别要求、生产可行性、生产成本等因素来决定。
片剂的制备方式有三种：粉末直接压片、干颗粒压片和湿颗粒压片。
粉末直接压片法具有省时节能，工艺简单，工序少，适用于湿热不稳定的药物等突出优点，但也存在粉末的流动性差，片重差异大，粉末压片容易造成裂片等弱点，致使该工艺的应用受到了一
定限制。
湿法制粒的颗粒具有外形美观，流动性好，耐磨性较强，压缩成形性好等优点，但对于热敏性，湿敏性，极易溶性等无了物料可采用其他方法。
干法制粒压片法常用于热敏性物料，遇水易分解的药物，方法简单，省时省工，但采用干法制粒时，应注意由于高压引起的晶型转变及活性降低等问题。
本次设计中，扑热息痛片制备的工艺条件是淀粉糊精制成软材,与羟丙基纤维素混合， 12目尼龙筛制湿粒,60℃～65℃烘干, 12目整粒,然后与羧甲基淀粉钠、微粉硅胶混匀后压片片采用湿颗粒压片，质检,包装。
根据以上原则，在符合GMP要求的条件下，本次设计中，控制工艺条件为全封闭的空调控制系统，洁净区的洁净度要求为300000级，工艺流程图附后。各主要工段的选择与设计如下：
[7]
粉碎主要是借助机械力将固体物料微粉的操作过程。起粉碎作用的机械力有冲击力（impact），压缩力（compression），研磨力（attrition 或rubbing）和剪切力（cutting 或 shear）。在药品的生产过程中，原辅料一般均需粉碎，使物料具有一定的粒度，以满足制剂生产的需要。
粉碎可减小粒径，增加比表面积，这对于制剂加工操作和制剂质量有重要的意义，粉碎是药物制剂工程的一个重要单元操作，①它有助于增加难溶性药物的溶出度，提高吸收和生物利用度，从而提高疗效。②有助于改善药物的流动性，促进制剂中各成分的混合均匀，便于加工制成多种分计量剂型。③有助于提高制剂质量。④有利于药材中有效成分的提取。
粉碎的方法有单独粉碎与混合粉碎，干法粉碎与湿法粉碎，低温粉碎，闭塞粉碎与自由粉碎，开路粉碎与闭路粉碎之份。
本次设计中采用混合粉碎，可使粉碎与混合操作同时进行，混合粉碎还可提高粉碎效果。
粉碎器械类型很多，依据粉碎原理，有机械式和气流式粉碎机之分，可根据对粉碎产物的粒度要求和其他目的选择适宜的粉碎机。
筛分是将不同粒度的混合物料按粒度大小进行分离的操作。筛分法是借助筛网将物料进行分离的方法。筛分法操作简单，经济而且分级精度较高，是在医药工业中应用最广泛的分级操作之一。
筛分的目的是为了获得有较均匀粒度的物料。这对药品质量以及制剂生产的顺利进行都有重要的意义。筛分的药筛按制作方法分冲眼筛、编织筛两种，因为所涉及原辅料硬度都不大，设计中选择编织筛。
混合就是把两种以上组分的物质均匀混合的操作。混合操作以含量均匀一致为目的。混合过程是以细微粉体为主要对象，具有粒度小，密度小，附着性、凝聚性、飞散性强等特点。混合结果影响制剂的外观质量及内在质量。合理的混合操作是保证制剂产品质量的重要措施之一。
混合的机理有三种：
对流混合在机械转动下固体粒子群体产生大幅度位移时进行的总体混合。
剪切混合由于粒子群内部力的作用结果，在不同组分的区域间发生剪切作用而产生滑动面，破坏粒子群的凝聚状态而进行的局部混合。
扩散混合相邻粒子间产生无规则运动时相互交换位置而进行的局部混合。
混合的影响因素有：
a) 物料的粉体性质的影响。
b) 设备类型的影响。
c) 操作条件的影响。
制粒是把粉末、熔融液、水溶液等状态下的物料经加工制成具有一定形状与大小粒状物的操作，它片剂生产中主要的流程之一，制粒作为粒子的加工过程，几乎与所有的固体制剂有关。压片前一般应将原辅料混合均匀并制成颗粒，目的是①保证片剂各组分处于均匀混合状态；②制成密度均一的颗粒，使有良好的流动性，以保证片剂的重量差异符合要求；③合理组方，使颗粒具有良好的压缩成型性，可以压成有足够强度的片剂等。
干燥是利用热能使物料中的湿分（水分或其他溶剂）汽化，并利用气流或真空带走汽化湿分而获得干燥产品的操作。干燥除去的湿分多数为水，一般用空气作为带走湿分的气流。用于物料干燥的加热方式有：热传导，对流，热辐射，介电等，而对流加热干燥是制药过程中应用最普遍的一种，简称对流干燥。
3.2.6整粒，总混
制粒过程中制成的湿颗粒由于含有水分和粘性成分，在干燥过程中发生粘结成团，造成干颗粒的粒径过大，影响颗粒的流动性，从而影响压片的质量，因此要通过整粒设备使干颗粒形成粗细比较均匀且易于流动的药物颗粒。整粒要求颗粒过20目钢丝筛。
一般干燥过的颗粒需经过处理，颗粒在箱式干燥器干燥过程中有相互粘接而接块现象时，需经摇摆式制粒机用适宜的筛网过筛；用流化床干燥的颗粒一般无粘连成块的现象。根据需要，在干燥的颗粒中加入崩解剂、润滑剂、助流剂等混合均匀，可用V型混合设备。计算片重即可压片。片重计算方法多采用测定并求得颗粒与有关辅料混合物中的主要含量后，再求的片剂的理论片重，即片重=每片主药含量/颗粒混合物中主药的百分含量
压片是用压片机将物料与适宜辅料压制加工成片状制剂的过程。压片机直接影响到制品的质和量，其结构类型很多，但其工艺过程及原理都近似。压片的方法一般有制粒压片和粉末直接压片两种。
片剂的形状由冲模决定。上，下冲的工作端面形成片剂的表面形态，模圈孔的大小即为药片的大小。按冲模的结构形状可划分为圆形，异形（包括多边形和曲线形）。
包装是片剂生产中最后一道工序，是产品的重要组成部分，包括内包装、中包装、外包装、说明书等。片剂一般均应密封包装，以防潮、隔绝空气等以防止变质和保证卫生标准合格；某些对光敏感的药片，应采用避光容器。一般分为多剂量包装和单剂量包装。本设计采用单剂量包装。包装成品可有多种形状，本设计采用泡罩式包装。是用优质铝箔为背景材料，背面上可印上药品名称、用法、用量等。用聚氯乙烯制成泡罩，将片密封于泡罩内。单剂量包装方式较好，它不因在应用时启开包装而对剩余药片产生影响，并可防止片与片之间的摩擦与碰撞等。
（1）内包装、外包装
内包装采用铝塑包装，外包装采用纸盒及纸箱。
（2）标签、说明书
根据药品管理法的规定：药品包装必须按照规定贴有标签并附有说明书。标签或者说明书上必须注明药品的品名、规格、生产企业、批准文号、产品批号、主要成分、适应症、用法、用量、禁忌、不良反应和注意事项。
标签应色调鲜明，字迹清晰，易于辨别，防止混淆。
说明书应印有药品的主要成分、药理作用、毒副反应等。
（3）包装设计
药品包装由容器和装潢两部分组成。容器涉及到选用的材料和造型。装潢主要是指标签和说明书的颜色、图案、形状及文字。从部位讲，药品包装可分为单包装、中包装、外包装。
根据扑热息痛片的用法和用量，决定本次设计采用单剂量包装容器，选用泡罩式包装。是用优质铝箔为背景材料，背面上可印上药品名称、用法、用量等。12片/板，2板/小盒，每盒中含说明书一份；外包装为纸箱，1000盒/箱，每箱中含出厂合格证一张。
扑热息痛片应遮光，密封，在干燥处保存。
第四章物料衡算
物料衡算是所有工艺计算的基础，通过物料衡算可以确定选用设备的容积、台数、主要尺寸，同时可以进行热量衡算、管路尺寸计算等。
4.1 物料衡算的基础[8]
物质的质量守恒定律是物料衡算的基础，即进入一个系统的全部物料必等于离开系统的全部物料，再加上过程中的损失量和在系统中的积累量。
∑G1=∑G2+∑G3+∑G4
式中：∑G1—输入物料量总和；
∑G2—输出物料量总和；
∑G3—物料损失量总和；
∑G4—物料积累量总和。
当系统内部积累量为零时，上式可以写为：
∑G1=∑G2+∑G3
4.2 物料衡算的基准
（1）对于间歇式操作过程,常采用一批原料进行计算；
（2）对于连续式操作过程,可以采用单位时间产品数量或原料量为基准进行计算。物料消耗的结果应列成原材料消耗定额和消耗量表，在计算时应把原料、辅料及主要包装材料一起算入[13]。
年产量：16亿片
一年按300个工作日计算，每天三个班次，每班实际工作7小时。
处方： 1000片
扑热息痛 250g
淀粉 56.6 g
糊精 56.6g
羟丙基纤维素 20g
羧甲基淀粉钠 16g
微粉硅胶
4.4 物料衡算的范围
在进行物料衡算时，经常会遇到比较复杂的计算。为了计算方便，一般要划定物料衡算范围。根据衡算目的相和对象的不同，衡算范围可以是一台设备、一套装置、一个工段、一个车间、一个工厂等。衡算范围一旦划定。即可视为一个独立的体系。凡进入体系的物料均为输入项。离开体系的物料均为输出项。本设计以一个工段为单位进行计算。
4.5 原辅料的物料衡算
阿司匹林肠溶片产量：16亿片/年
日产量：1600000000÷300=5333333片
班产量：5333333÷3=1777778片
损耗：原辅料2% 铝塑包装材料 1% 纸盒包装材料0.5% 纸箱包装材料0.05%
设所有原辅料的纯度为99.5%
颗粒收得率98% 产品总收得率98%
根据扑热息痛片的处方和损耗率确定车间所需物料如下：
每年的原辅料需求量：
每年原辅料需求量=总年量片数×每片含量÷收率
每年原辅料需求量：
扑热息痛的量：16*108*250/1000/98%/99.5%=4.102*108g=410200kg
糊精的量：16*108*56.6/1000/98%/99.5%=9.287*107g=92870kg
淀粉的量：16*108*56.6/1000/98%/99.5%=9.278*107g=92870kg
羟丙基纤维素的量：16*108*20/1000/98%/99.5%=3.282*107g=32820kg
羧甲基淀粉钠的量：16*108*16/1000/98%/99.5%=2.625*107g=26250kg
微粉硅胶的量：16*108*0.8/1000/98%/99.5%=1.313*105g=1313kg
每年损耗量：
扑热息痛的量：16*108*250/1000/98%/99.5%*2%=8.204*106g=8204kg
糊精的量：16*108*56.6/1000/98%/99.5%*2%=1.857*106g=1857kg
淀粉的量：16*108*56.6/1000/98%/99.5%*2%=1.857*106g=1857kg
羟丙基纤维素的量：16*108*20/1000/98%/99.5%*2%=6.564*105
羧甲基淀粉钠的量：16*108*16/1000/98%/99.5%*2%=5.25*105g=525kg
微粉硅胶的量：16*108*0.8/1000/98%/99.5%*2%=2.626*103
每班次需求量、损耗量见物料一览表（表4-1）。
每班次都应严格按照该班次所需达到的产量生产，以保证后一班次的工作能够顺利进行。
4.6 包装材料的消耗[9]
单剂量包装主要分为泡罩式（亦称水泡眼）包装和窄条式包装两种形式，均将片剂单个包装，使每个药片均处于密封状态，提高对产品的保护作用，也可杜绝交叉污染。
本次设计采用泡罩式包装。
泡罩式包装的底层材料（背衬材料）为无毒铝箔与聚氯乙烯的复合薄膜，形成水泡眼的材料为硬质PVC经红外加热器后在成形滚筒上形成水泡眼，片剂进入水泡眼后，即可热封成泡罩式的包装。
包装规格为12片/板， 2板 /小盒， 1000盒/箱
铝塑包装涉及到的包装材料包括：铝箔与聚氯乙烯的复合薄膜、PVC塑料硬片。冲裁后药板尺寸为55mm×76mm。
铝箔与聚氯乙烯的复合薄膜及PVC塑料硬片年用量：
16*108/12*55*76/99%/106= 5.63*105 m2
年损耗量：16*108/12*55*76/99%*1%/106=5.63*103 m2
a）中包装为小纸盒，则：
年用量：16*108/12/2÷99.5％ = 6.70*107个
年损耗：6.70*107×0.5％ =3.35*105个
b）外包装为纸箱，1000小盒/箱，则：
纸箱年用量：6.70*107/99.95% /1000=6.703*104个
年损耗：6.70*107/99.95% /1000×
每班次包材的用量与损耗量见包材消耗一览表（表4-2）。
第五章设备的选型
5.1．工艺设备的设计与选型
5.1.1 工艺设备设计与选型的步骤[10]
工艺设备设计与选型分两个阶段，第一阶段包括以下内容：①定型机械设备和制药机械设备的选型；②计量贮存容器的计算：③定型化工设备的选型；④确定非定型设备的形式、工艺要求、台数、主要规格。第一阶段是解决工艺过程中的技术问题，例如过滤面积、传热面积、干燥面积以及各种设备的主要规格等。
设备选型应该以下步骤：首先了解所需设备的大致情况．国产还是引进，使用厂家的使用情况，生产厂家的技术水平等；其次是搜集所需资料，目前国内外生产制剂设备的厂家很多，技术水平和
先进程度也各不一样，要做全面比较；再次，核实与本设计所要求的是否一致；最后到设备制造厂家了解其生产条件和技术水平及售后服务等。总之，首先要考虑设备的适用性，使用能达到药品生产质量的预期要求。
先进的工艺优良的产品必须有精良的设备作保证，GMP也要求使用符合其标准的设备。设备是根据我们的生产认为和设备的生产能力的对比而选定的。一般情况下，所选设备的生产能力应大于生产任务。但是不能超过很大，以免造成浪费。各工段设备选型分述如下：
先进的工艺优良的产品必须有精良的设备作保证，GMP也要求使用符合其标准的设备。设备是根据我们的生产任务和设备的生产能力的对比而选定的。一般情况下，所选设备的生产能力应大于生产任务。但是不要相差很大，以免造成浪费。本设计所选设备大部分是从网上搜索、比较得出的，没有把所有参数都列出，以免增加篇幅。主要设备选择如下：
5.2 粉碎、筛分设备
（1）粉碎的目的、意义
目的主要在于减小粒度，增加比表面积，其意义如下：
a) 有利于提高难溶性药物的溶出度和生物利用度。
b) 有利于提高制剂质量，如提高药物稳定性。
c) 有利于制剂中各成分的混合均匀等。
（2）粉碎方式
粉碎的方式根据被粉碎物料的性质、产品粒度的要求、粉碎设备的形式等不同条件有多种粉碎方式，即
a)自由粉碎与闭塞粉碎；
b)循环粉碎与开路粉碎；
c)干法粉碎与湿法粉碎；
d)低温粉碎；
e) 混合粉碎。[7]
在盐酸度洛西汀分散片的生产中，根据上述粉碎的原则，原辅料的粉碎采用连续、开路、干法粉碎。
（3）粉碎机
粉碎机类型很多，根据对粉碎产物的粒度要求和其它目的选择适宜的粉碎机。常用的典型粉碎
扑热息痛原料药生产工艺设计 说明书及附图 学院：化工学院 专业：制药工程1班 年级：07级 设计者：倪宇翔陆帅 指导老师：朱宏吉
一.生产任务： 1.设计项目：扑热息痛原料药生产工艺设计 2.设计规模：年产1000吨，纯度99%的扑热息痛 二.产品介绍及前景展望： 年，产需两旺。目前， 出口国。据中国医药保健品进出口商会的统计数字，我国从2004年以来，扑热息痛原料药出口数量始终保持在4万吨以上，2009年虽遭遇了国际金融危机，但我国出口扑热息痛仍有近5万吨。 以下图表体现了扑热息痛近年来生产情况及前景：
三.厂址选择： 选址：苏州工业园区苏虹路附近。 选址理由：该区域避开了人流集中的闹市区，污染严重的化工区，尘土较大的风沙区等多种对药企有影响的区域。苏州常年风向为东南风， 该地址处于工业园区东南端，正好是上风侧，并且该位置周边环 境清洁干净，保证了药品生产所需环境要求。此处水源丰富，为 生产用水和消防安全提供了保障。临近京沪高速、苏嘉杭高速， 交通便捷，运输方便。工业园区内的工厂能满足药厂的各种原料 消耗。综合经济指标和技术指标，此处适宜建设药厂。 四.生产工艺路线选择： 扑热息痛由对氨基酚乙酰化而得，因此常采用两步法即先制备得中间体对氨基苯酚PAP，中间体再经过乙酰化得APAP即扑热息痛，合成步骤为 起始原料→ PAP → APAP 合成APAP可选择多种化合物作为起始原料，因此有多种合成路线可供
选择。比较廉价的起始原料主要有硝基苯、苯酚和对硝基苯酚钠。各合成路线的差异主要在两步法的第一步，即由起始原料→ PAP （一）PAP的合成路线 1.以苯酚为起始原料的合成路线 （1）苯酚亚硝化法路线 苯酚在低温下（冷却至-5℃）与亚硝酸钠和硫酸作用生成对亚硝基苯酚，再经硫化钠还原得到对氨基苯酚 该工艺路线目前研究比较成熟，收率为80%-85%，但还原步骤中硫化钠作为还原剂成本较高。对亚硝基苯酚，可经氧化为对硝基苯酚，但收率不高。 （2）苯酚硝化法路线 在低温冷却下由苯酚直接硝化得对硝基苯酚，再经铁粉还原得到PAP 中间体 该合成路线中，硝化步骤用硝酸和硫酸的混酸作为硝化剂，同时反应产生二氧化氮气体，故而对反应设备要求相对高，释放有毒气体和混酸造成的污染，也有一定的处理困难。 （3）苯酚偶氮法路线 苯酚与苯胺重氮盐在碱性条件下偶联生成偶氮化合物。偶氮化合物酸化的对羟基偶联苯，钯/碳为催化剂在甲醇溶液中氢解得PAP 该方法原料易得，收率较高，达95%-98%，所用的苯胺可以在氢解后回收套用。缺点是，中间体对羟基苯胺须在甲醇中氢解，催化剂钯/碳较为昂贵，故而从成本考虑不理想。 2.以硝基苯为起始原料的合成路线 硝基苯是廉价易得的化工原料，所以原料来源和成本较低。硝基苯可
扑热息痛的合成工艺优化设计 一、实验目的 1．通过本实验掌握化学合成药物的工艺优化方法； 2．熟悉正交实验设计方法步骤。 二、实验仪器及试药 圆底烧瓶、冷凝管、温度计、玻璃棒、吸滤瓶、布氏漏斗、量筒、对硝基苯酚、亚硫酸氢钠、醋酐 三、实验原理 NO2 OH NHCOCH3 OH (CH CO)O 四、实验步骤 1．对氨基苯酚的制备：取21克对硝基苯酚、5克氯化铵和3g铁粉，再向烧瓶中加入50ml水，搅拌下加热回流3小时。趁热抽滤，滤渣用少量沸水洗涤2次，滤液冷却至近室温时，用冰水浴冷却。抽出固体，干燥称重，确定收率，产物直接用于下步反应。 2．扑热息痛的制备：于干燥的100ml锥形瓶中加入对氨基苯酚10.6g，水30ml，醋酐12ml，轻轻振摇使成均相。再于80℃水浴中加热反应30min，放冷，析晶，过滤，滤饼以10ml冷水洗2次，抽干，干燥，得白色结晶性对乙酰氨基酚粗品约12g。 3．精制：于100ml锥形瓶中加入对乙酰氨基酚粗品，每克用水5ml，加热使溶解，稍冷后加入活性炭1g，煮沸5min，在吸滤瓶中先加入亚硫酸氢
钠0.5g，趁热过滤，滤液放冷析晶，过滤，滤饼以％亚硫酸氢钠溶液5ml 分2次洗涤，抽干，干燥，得白色对乙酰氨基酚纯品约8g，～170℃。4．对乙酰氨基酚的定性鉴别 （1）取对乙酰氨基酚微量→逐滴加水振摇使溶解→滴加三氯化铁试液→应出现蓝紫色。 （2）取对乙酰氨基酚约0.1克→加稀盐酸5ml →放冷→分取→滴加亚硝酸钠试液5滴→摇匀→加水3ml稀释→加碱性β-萘酚试液2ml →振摇→应出不现红色。 （3）取对乙酰氨基酚约0.1克→加稀盐酸5ml →置水浴中加热40min →放冷→分取→滴加亚硝酸钠试液5滴→摇匀→加水3ml稀释→加碱性β-萘酚试液2ml →振摇→应出现红色。 五、数据记录及处理 六、实验注意事项 1、对氨基苯酚的质量是影响对乙酰氨基酚产量、质量的关键，购得的对氨基苯酚应是白色或淡黄色颗粒状结晶，mp. 183～184℃。 2、酰化反应中，加水30ml。有水存在，醋酐可选择性地酰化氨基而不与酚羟基作用。若以醋酸代替醋酐，则难以控制氧化副反应，反应时间长，产品质量差。 3、加亚硫酸氢钠可防止对乙酰氨基酚被空气氧化，但亚硫酸氢钠浓度不宜过高，否则会影响产品质量（亚硫酸氢钠限量超过药典允许量）。 七、思考题 1、酰化反应为何选用醋酐而不用醋酸作酰化剂
对乙酰氨基酚的制备及质量检查 对乙酰氨基酚分散片的制备及质量检查 【摘要】 目的：考察制备对乙酰氨基酚分散片的最佳处方及工艺并进行药物质量检查。 方法：通过单因素实验筛选对乙酰氨基酚最佳崩解剂，然后通过正交试验得到涉及黏合剂用量，崩解剂用量和加入方法的最佳制备工艺。 结果：最优崩解剂为交联羧甲纤维素钠（CCNa）,用量7%，采用内外加法；黏合剂为PVP，用量2%；硬度控制在2kg左右。 结论：用本法制备对乙酰氨基酚分散片可操作性强，但多数质量检查不符合要求。 【关键词】对乙酰氨基酚；分散片；正交试验 【前言】分散片指在水中能迅速崩解并均匀分散的片剂。分散片可以迅速释放药物从而提高药物的生物利用度，另外它具有易生产、便携等特点。一般需要对分散片进行崩解时限，混悬性或分散均匀度和溶出度的检查。国内外广泛用于分散片中的崩解剂主要有羧甲基淀粉钠(CMS-Na)、交联聚乙烯吡咯烷酮(PVPP)、交联羧甲纤维素钠(CCNa)、低取代羧丙纤维素(L-HPC)等。分散片质量检查的项目是：崩解时限、溶出度检查、分散均匀性检查等。 对乙酰氨基酚(Acetaminophen)又名扑热息痛(paracetamolum APAP)，属苯胺类解热镇痛药，临床上用于发热、头痛、风湿痛、神经痛及痛经等，适于对阿司匹林过敏的患者。对乙酰氨基酚目前已有片剂(胶囊型)、注射剂、胶囊、咀嚼片、混悬液、滴剂等多种剂型，其中片剂胶、囊剂为常用。由于该药物在水中溶解度较小且在水溶液存在稳定性问题,同时该药物吸收血药达峰时为10——60min。由对硝基酚钠经还原成对氨基酚，再酰化制得。本论文研究的对乙酰氨基酚分散片可以满足一些特殊用药需求，并为工业生产提供一定理论依据。 一仪器与试药
药学院 课程设计说明书 课程名称：药物制剂生产设备及车间工艺设计 题目：年产3亿片片剂生产车间工艺设计 姓名： 学号： 班级： 指导教师： 2012年12月
目录 第一章述 (1) 第二章规模及包装形式 (3) 第三章生产制度 (4) 第四章生产工艺 (4) 第五章物料衡算 (11) 第六章生产设备选型 (14) 第七章车间设计说明 (22) 1
一、片剂生产工艺概述 1、设计背景 片剂是药物与辅料均匀混合后压制而成的片状制剂，可供内服和外用，在世界各国药物制剂中，片剂占有重要地位。 2、设计目的 1)学习车间设计的基本程序、原则和方法。 2)掌握制药工艺流程设计、物料衡算、设备选型、车间工艺布置 设计的基本方法和步骤。 3)树立正确的设计思想：技术可行性经济合理性 4)能力培养：资料收集和分析、计算、方案比较和选择、绘图、 语言表达等。 3、设计依据 本设计以中国药典和相关材料作为依据，同时参考已有SFDA和制药行业执行的《医药设计技术规定》、《药品注册管理办法》、《医药工程设计文件质量特性和质量评定实施细则》、《GMP》等多种设计规范。 2
4、设计原则 1)本设计为片剂车间，在设计中严格遵照《GMP》和《洁净厂房 设计规范》等标准进行设计。 2)对设备的选择，应考虑其是否能够完成生产任务，且具有节能 高效，经济方便，实用可行，符合GMP生产等优点。 3)为保证控制区的洁净度要求，采用全封闭的空调系统。 4)遵守防火，安全，卫生，环保，劳动保护等相关规范制度。 5)严格质量管理制度，推行质量责任制，严格工艺设计质量。 二、规模及包装形式 1、生产规模：3亿片，片重0.5g 2.包装形式：片剂塑料瓶和铝塑 三、生产制度 年工作日：250天；1天2班：每班8h。 3
扑热息痛生产工艺设计
年产3亿片Vc片工艺设计 目录 目录 .................................................................................................................................... - 1 - 中文摘要....................................................................................................................... 错误！未定义书签。英文摘要....................................................................................................................... 错误！未定义书签。第一章概述.............................................................................................................................................. - 3 - 1.1片剂（tablets）介绍 ........................................................................................................................... - 3 - 1.1.1片剂的特点[1] ..........................................- 3 - 1.1.2片剂的分类.............................................- 4 - 1.1.3片剂的规格和质量[2] ....................................- 4 - 1.1.4片剂的质量检查.........................................- 5 - 1.2扑热息痛片简介[3] ............................................................................................................................. - 5 - 1.3药代动力学.......................................................................................................................................... - 5 - 第二章处方设计及工艺.......................................................................................................................... - 9 - 2.1 扑热息痛片处方设计..................................................................................................................... - 9 - 2.1.1 处方................................................- 9 - 2.1.2 处方分析 [5] ......................... 错误！未定义书签。 2.1.3 辅料的选择原则......................................- 9 - 第三章工艺流程...................................................................................................................................... - 10 - 3.1 设计概述........................................................................................................................................... - 10 - 3.1.2 设计依据 [6] .........................................- 10 - 3.1.3 设计内容.............................................- 10 - 3.1.4 设计原则：...........................................- 10 - 3.2 工艺流程介绍................................................................................................................................... - 10 - 3.2.1粉碎[7] ...............................................- 11 - 3.2.2筛分..................................................- 11 - 3.2.3混合..................................................- 12 - 3.2.4制粒..................................................- 12 - 3.2.5干燥..................................................- 12 - 3.2.6整粒，总混............................................- 13 - 3.2.7压片..................................................- 13 - 3.2.8包装..................................................- 13 - 3.2.9储存..................................................- 14 - 第四章物料衡算...................................................................................................................................... - 14 - 4.1 物料衡算的基础[8] .......................................................................................................................... - 14 - 4.2 物料衡算的基准............................................................................................................................... - 15 - 4.3物料衡算条件.................................................................................................................................... - 15 - 4.4 物料衡算的范围............................................................................................................................... - 15 - 4.5 原辅料的物料衡算........................................................................................................................... - 15 - 4.6 包装材料的消耗[9] .......................................................................................................................... - 17 - 4.6.1铝塑包装用量..........................................- 17 - 4.6.2中包装及外包装用量....................................- 17 - 第五章设备的选型................................................................................................................................ - 18 - 5.1．工艺设备的设计与选型................................................................................................................. - 18 -
扑热息痛生产 工艺规程 ****制药有限公司 年月日颁布年月日执行
扑热息痛生产工艺规程文件登记表
目录 一、产品概述 (1) 二、反应原理 (1) 三、工艺流程示意图 (2) 四、工艺过程及工艺条件 (5) 五、技术安全及劳动保护 (9) 六、卫生条件 (10) 七、原辅料、成品的质量标准 (10) 八、岗位定员 (12) 九、设备一览表及主要用途 (13) 十、原辅料消耗定额 (14) 十一、物料平衡...................................................................................................错误!未定义书签。十二、精制流程图. (14) 十三、工艺规程变更登记表 (14) (14)
生产工艺规程 一、产品概述： 1、品名：扑热息痛 2、 汉语拼音：PUREXITONG 3、英文名：Paracetamol 4、2、结构式、分子式、分子量： 结 构 式： OH NHCOCH 3 分 子 式：C8H9NO2 分 子 量：151.170 化学名称：4-(N-乙酰氨基)苯酚;4-(N-acetamino)phenol; 性 状：白色结晶或粉末。密度1.293g/cm3(2l ℃)。熔点169～170℃。无臭。 味微苦。易溶于热水和乙醇。溶于丙酮、乙酸乙酯、二氯乙烷和N,N-二甲基甲酰胺。微溶于水。不溶于苯、乙醚和石油醚。 二、反应原理： 甲法 乙法： OH NHCOCH 3 OH NHCOCH 3
丙法： OH NHCOCH 3 三、工艺流程及环境区域划分示意图 1、酰化工序工艺流程图 甲法：
1、化学制药工业的特点。 ⑴朝阳工业；⑵制药工业的发展速度往往高于整个行业的平均水平；⑶以新药研究与开发为基础的工业；⑷化学制药工业是利润比较高、专利保护周密、竞争激烈的工业。 2、什么是化学制药工艺学？ 化学制药工艺学是药物开发和生产过程中，设计和研究经济、安全、高效的化学合成工艺路线的一门科学；也是研究工艺原理和工业生产过程，制定生产工艺规程，实现化学制药生产过程最优化的一门科学。它是培养从事化学合成药物研制、工艺研究及工业生产的专门人才的主干课程。 1、药物合成工艺路线设计的五种方法及特点。P15-34 ⑴类型反应法：利用常见的典型有机化学反应与合成方法进行合成路线设计的方法。类型反应法既包括各类化学结构的有机合成通法，又包括官能团的形成、转换或保护等合成反应。对于有明显结构特征和官能团的化合物，可采用这种方法。 ⑵分子对称法：对某些药物或者中间体进行结构剖析时，常发现存在分子对称性，具有分子对称性的化合物往往可由两个相同的分子经化学合成反应制得，或可以在同一步反应中将分子的相同部分同时构建起来。 ⑶追溯求源法：从药物分子的化学结构出发，将其化学合成过程一步一步逆向推导进行追溯寻源的方法，也称倒推法。首先寻找药物合成的最后一个结合点，考虑它的前体是什么和用什么反应得到，如此反复追溯求源直到最简单的化合物，即起始原料为止。起始原料应该是方便易得、价格合理的化工原料或天然化合物，最后是各步反应的合理排列与完整合成路线的确立。 ⑷模拟类推法：对化学结构复杂、合成路线设计困难的药物，可模拟类似化合物的合成方法进行合成路线设计。主要借鉴类似化合物合成经验和合成策略，由设想到查阅文献，然后经过试验改进的设计概念从而得到药物合成工艺。 ⑸逐步综合法：对于较为复杂的基本骨架结构和多功能的药物，可用逐步综合法。 2、平顶型反应和尖顶型反应。P38 平顶型反应：工艺操作条件要求不甚严格，稍有差异也不至于严重影响产品质量和收率，可减轻操作人员的劳动强度。 尖顶型反应：反应条件要求苛刻，条件稍有变化就会使收率下降，往往与安全生产技术、“三废”防治、设备条件等密切相关。 工业生产倾向采用平顶型类型反应。 遇到尖顶型反应如何处理：精密自动控制来实现。 3、直线方式和汇聚方式。P39 直线方式：一个由A、B、C、……J等单元组成的产物，从A单元开始，然后加上B，在所得的产物A-B上再加上C，如此下去，直到完成。 汇聚方式：先以直线方式分别构成A-B-C，D-E-F，G-H-I-J等各个单元，然后汇聚组装成所需产品。 汇聚方式的优点：⑴采用这一策略就有可能分别积累相当数量的A-B-C，D-E-F等等单元，当把重量大约相等的两个单元接起来时，可获得良好的收率；⑵即使偶然损失一个批号的中间体，如A-B-C单元，也不至于对整个路线造成灾难性损失。 4、一锅合成。P46 在合成步骤改变中，若一个反应所用的溶剂和产生的副产物对下一步的反应影响不大时，可将两步或几步反应按顺序，不经分离，在同一个反应器中进行，称为“一勺烩”或“一锅合成”。少了后续操作，提高效率。
对乙酰氨基酚分散片的制备及质量检查 【摘要】 目的：考察制备对乙酰氨基酚分散片的最佳处方及工艺并进行药物质量检查。 方法：通过单因素实验筛选对乙酰氨基酚最佳崩解剂，然后通过正交试验得到涉及黏合剂用量，崩解剂用量和加入方法的最佳制备工艺。 结果：最优崩解剂为交联羧甲纤维素钠（CCNa）,用量7%，采用内外加法；黏合剂为PVP，用量2%；硬度控制在2kg左右。 结论：用本法制备对乙酰氨基酚分散片可操作性强，但多数质量检查不符合要求。 【关键词】对乙酰氨基酚；分散片；正交试验 【前言】分散片指在水中能迅速崩解并均匀分散的片剂。分散片可以迅速释放药物从而提高药物的生物利用度，另外它具有易生产、便携等特点。一般需要对分散片进行崩解时限，混悬性或分散均匀度和溶出度的检查。国内外广泛用于分散片中的崩解剂主要有羧甲基淀粉钠(CMS-Na)、交联聚乙烯吡咯烷酮(PVPP)、交联羧甲纤维素钠(CCNa)、低取代羧丙纤维素(L-HPC)等。分散片质量检查的项目是：崩解时限、溶出度检查、分散均匀性检查等。 对乙酰氨基酚(Acetaminophen)又名扑热息痛(paracetamolum APAP)，属苯胺类解热镇痛药，临床上用于发热、头痛、风湿痛、神经痛及痛经等，适于对阿司匹林过敏的患者。对乙酰氨基酚目前已有片剂(胶囊型)、注射剂、胶囊、咀嚼片、混悬液、滴剂等多种剂型，其中片剂胶、囊剂为常用。由于该药物在水中溶解度较小且在水溶液存在稳定性问题,同时该药物吸收血药达峰时为10——60min。由对硝基酚钠经还原成对氨基酚，再酰化制得。本论文研究的对乙酰氨基酚分散片可以满足一些特殊用药需求，并为工业生产提供一定理论依据。 一仪器与试药 1仪器： 乳钵，托盘天平，片剂四用检测仪；尼龙筛（16目），单冲压片机，RCZ-8A智能溶出仪，WFZ UV-2000紫外分光光度计，FT-2000A脆碎度检查仪，LB-2B崩解时限测定仪，LIBROR-1600TP分析天平，101-4AB电热鼓风干燥箱。 2试药： 对乙酰氨基酚原料药，可压性淀粉，硫脲，硬脂酸镁，羧甲基淀粉钠（CMS-Na），交联聚吡咯烷酮（PVPP），低取代羟丙级纤维素（L-HPC），交联羧甲基纤维素钠
年产500吨对乙酰氨基酚的车间工艺设计 目录 一生产任务 二产品介绍及前景展望 三生产工艺路线选择 1对乙酰氨基酚的二步合成法 2 对乙酰氨基酚的一步合成法对氨基酚乙酰化 3车间布置 五物料衡算 1酰化反应罐的物料衡算 2酸洗离心机的物料衡算 3水洗离心机的物料衡算 4精制脱色罐的物料衡算 5精制结晶罐的物料衡算 6精制离心罐的物料衡算 7流化床的物料衡算 六能量衡算 1反应罐能量衡算基本公式 2 比热容的计算 3 能量衡算
七主要工艺设备计算 1工艺设备选型原则 2 主要工艺设备计算 3主要设备选型 八技术安全及劳动保护 九原辅料成品的质量标准 1原辅料成品的质量标准 2包装材料 十课程设计总结 十一参考文献 一生产任务 1设计项目对乙酰氨基酚的车间工艺设计 2设计规模年产500万吨 二产品介绍及前景展望 对乙酰氨基酚是目前主要用于解热镇痛的OTC药物其解热镇痛作用与阿司匹林相当抗炎作用极弱对胃肠道无明显刺激适合于不宜使用阿司匹林的患者为一线止痛药对氨基酚乙酰化 方法将对氨基酚加入稀乙酸中再加入冰醋酸升温至150℃反应7h加入乙酐再反应2h检查终点合格后冷却至25℃以下抽滤水洗至无乙酸味抽干得粗品此方法的收率为90 方法将对氨基酚冰醋酸及含酸50以上的酸母液一起蒸馏蒸出稀酸的速度为每小时馏出总量的十分之一待内温升至130℃以上取样检查对氨基酚残留量
低于25加入稀酸含量50以上冷却结晶抽滤先用少量稀酸洗涤再用大量水洗至滤液接近无色得粗品此方法的收率为90-95 在冰醋酸中用锌还原对硝基苯酚同时乙酰化得到对乙酰氨基酚 将对羟基苯乙酮生成的腙置于硫酸酸性溶液中加入亚硝酸钠转位生成对乙酰氨基酚精制方法将水加热至近沸时投入粗品升温至全溶加入用水浸泡过的活性炭用稀乙酸调节至pH 42-46沸腾10min压滤滤液加少量重亚硫酸钠冷却至20℃以下析出结晶抽滤水洗干燥得原料药扑热息痛成品 2对乙酰氨基酚的工艺流程 21对乙酰氨基酚初制 对氨基苯酚和冰醋酸经配料锅配料后加入酰化釜酰化得到湿的对乙酰氨基酚粗品 1对于稀酸料和粗品来说第1～3小时蒸酸速度在40～60L半小时温度不高于117℃第稀酸料为032～036MPa母液套用为035～040MPa整个反应过程约为11～13小时蒸酸总量在640～800L之间 按规程开动离心机放入欲离心料液进行离心离心分离母液和固体物料后用稀醋酸冲洗物料按规定时间冲洗置换物料中的母液再用去离子水冲洗按规定时间冲洗置换物料中的稀醋酸然后按规定时间继续甩滤后停机出料酸洗后的液体和母液共用回收后套用水洗的液体为废液送往污水处理站处理每吨湿粗品得酸洗用量为340～584L水洗用量为523～800L所得物料在检测水分和对氨基苯酚含量水分控制在80以内对氨基苯酚含量不大于50ppm并进行物料衡算每批稀酸投料折干后得重量范围为1300～1500kg 折干母液套用粗品为1480～1760L母液套用次数最高为8次
扑热息痛生产工艺 扑热息痛是常见的一种非处方药，主要用于缓解头痛、发热和关节疼痛等症状。下面将介绍扑热息痛的生产工艺。 扑热息痛的主要成分是对乙酰氨基酚，其化学结构式为 C8H9NO2，分子量约为151.16。对乙酰氨基酚是一种非处方药，常用于缓解轻度至中度的头痛、牙痛、肌肉痛和关节疼痛等症状。对乙酰氨基酚作为非处方药，在生产中需要符合一定的质量标准和规定要求。 扑热息痛的生产工艺一般包括以下几个步骤： 1. 原料采购：对乙酰氨基酚的原料一般是由化学制剂公司生产的，公司需要提供符合药典要求的原料，确保原料质量符合要求。 2. 原料检验：对原料进行检验，包括外观、纯度、溶解度等指标的测定。只有通过检验的原料才能进入下一步的生产环节。 3. 粉碎混合：将对乙酰氨基酚粉碎成粉末状，然后与其他辅料如玉米淀粉、微晶纤维素等进行混合。混合过程需要严格控制比例，确保每个药片中对乙酰氨基酚的含量一致。 4. 成型：将混合好的粉末通过片剂机制成药片。成型过程中需要控制好药片的大小、硬度和形状，以便患者服用时容易咽下。 5. 包装：将制成的药片进行包装，包括包装袋、瓶装等不同的
包装方式。包装过程中需要注意卫生和质量控制，确保药物的安全和稳定性。 6. 检验质量控制：对制成的药片进行质量控制，包括外观、药物含量、溶解度等指标的检测。只有符合质量标准的药片才能流入市场进行销售。 总的来说，扑热息痛的生产工艺主要包括原料采购、原料检验、粉碎混合、成型、包装和质量控制等环节。在整个生产过程中，需要严格控制每个环节的质量，并符合相关的标准和规定。只有确保质量稳定和安全的药品才能供患者使用。
化工工艺流程题 1、电解在工业生产中有着广泛的应用，请分析以下两个实例，然后回答以下问题： (1)电解法处理石油炼制过程中产生的大量H2S废气的工艺流程如下图，该方法对H2S 的吸收率达99%以上，且X可以循环利用。 ①吸收H2S的离子方程式为__________________________________________________ _____________________________________________________________________。 ②用惰性电极电解滤液时的阳极反应式为________________，电解过程中需不断搅拌的原因是________________________________________________________________________ ________________________________________________________________________。 ③上述流程的主要优点是___________________________________________________ _____________________________________________________________________。 (2)对氨基苯酚(PAP，结构简式为)，是一种重要的有机精细化工中间体，在制药行业中可用于生产扑热息痛、扑炎痛和安妥明等药品。生产PAP的新工艺是电解法：在硫酸介质中，电解硝基苯可得。该法很好地解决了生产过程中的污染问题，工艺过程基本无三废，真正实现了清洁生产。 ①实验室制取硝基苯的化学方程式为________________________________________ ________________________________________________________________________。 ②用惰性电极电解硝基苯时的阴极反应式为____________________________，总反应式为_________________________________________________________________________。 2、(2017·广东理综，32)由熔盐电解法获得的粗铝含一定量的金属钠和氢气，这些杂质可采用吹气精炼法除去，产生的尾气经处理后可用于钢材镀铝。工艺流程如下： (注：NaCl熔点为801℃；AlCl3在181℃时升华) (1)精炼前，需消除坩埚表面的氧化铁和石英砂，防止精炼时它们分别与铝发生置换反应产生新的杂质。相关的化学方程式为①____________________________________________ 和②________________________________________________________________________。 (2)将Cl2连续通入坩埚中的粗铝熔体，杂质随气泡上浮除去。气泡的主要成分除Cl2外还含有；固态杂质粘附于气泡上，在熔体表面形成浮渣，浮渣中肯定存在。 (3)在用废碱液处理气体A的过程中，所发生反应的离子方程式为________________________________________________________________________。 (4)镀铝电解池中，金属铝为极。熔融盐电镀液中铝元素和氯元素主要以AlCl－4和Al2Cl－7形式存在，铝电极的主要电极反应式为____________________________________ ________________________________________________________________________。 (5)钢材镀铝后，表面形成的致密氧化铝膜能防止钢材腐蚀，其原因是________________________________________________________________________。 3、合理设计工艺流程使资源最大化利用是目前解决资源匮乏问题的有效途径之一，如图表示某些化工生产的流程(有的反应条件和产物已略去)。
实验一贝诺酯的合成 贝诺酯为一种新型非甾体类抗风湿，解热镇痛抗炎药，是由阿司匹林和扑热息痛经拼合原理制成，它既保留了原药的解热镇痛功能，又减小了原药的毒副作用，并有协同作用。适用于急慢性风湿性关节炎，风湿痛，感冒发烧，头痛及神经痛等。 药物名称：贝诺酯 英文名：Benorilate 别名：扑炎痛，百乐来，苯乐莱，解热安，对乙酰氨基酚乙酰水杨酸酯 外文名：Benorilate，Benasprate，BENORAL，BENORTAN，Win-11450 化学名为：2-乙酰氧基苯甲酸-4-乙酰氨基苯酯 CA登记号5003-48-5 化学结构式为： 本品为白色结晶性粉末，无嗅无味。Mp.174-178℃，不溶于水微溶于乙醇，溶于氯仿、丙酮。 药理作用：本品为白色，无臭，无味稳定结晶性化合物，几乎不溶于水。为非甾体类抗炎、抗风湿、解热镇痛药，不良反应小，患者易于耐受。口服后在胃肠道不被水解，在肠内吸收并迅速在血中达有效浓度，在肝中代谢半衰期约1小时。 适应症：主用于类风湿性关节炎、急慢性风湿性关节炎、风湿痛、感冒发烧、头痛、神经痛及术后疼痛等。 用量用法：类风湿、风湿性关节炎：口服每次４ｇ，每日早晚各１次；或每次２ｇ，１日３～４次。一般解热、镇痛：每次０．５～１．５ｇ，１日３～４次。儿童：３个月～
１岁，每千克体重２５ｍｇ，１日４次；１～２岁每次２５０ｍｇ，１日４次；３～５岁，每次５００ｍｇ，１日３次；６～１２岁，每次５００ｍｇ，１日４次。幼年类风湿性关节炎，每次１ｇ，１日３～４次。 注意事项： 1.可引起呕吐、灼心、便秘、嗜睡及头晕等。用量过大可致耳鸣、耳聋。 2.肝、肾功能不全病人和乙酰水杨酸过敏者禁用。 3.不满3个月的婴儿忌用。 规格：片剂：每片０．２ｇ; ０．５ｇ。 类别：解热镇痛药风湿性关节炎、急慢性风湿性关节炎、风湿痛、感冒发烧、头痛、神经痛及术后疼痛等。 一、目的要求 1.通过本实验了解拼合原理在化学结构修饰方面的应用。 2.通过实验了解Schotten-Baumann酯化反应原理。 3.通过乙酰水杨酰氯的制备，了解氯化试剂的选择及操作中的注意事项。 二、实验原理 拼合原理主要是指将两种药物的结构拼合在一个分子内，或将两者的药效基团兼容在一个分子内，称之为杂交分子，新形成的杂交分子或兼容两者的性质，强化药理作用，减小各自的毒副作用，或使两者取长补短，发挥各自的药理活性，协同地完成治疗过程。 原生产工艺所采用的合成路线如下 该合成工艺所存在的问题是：当乙酰水杨酰氯B直接滴加到扑热息痛C的NaOH的碱性溶液中时，由于分子中存在一个不稳定的酯基，使B部分水解而使总收率低于65%。 为克服以上缺点，曾有种种改进方法，文献报道在该药的合成工艺中对溶剂系统进行了改进。以丙酮作溶剂，但存在反应时间长，产率低（约7O%）和成本高等缺点；改用丙酮和水作混合溶剂后，虽克服了反应时间长和成本高的缺点，但产率更低（约65%）；加入醋酸正丁酯，对乙酰水杨酰氯进行保护，减少了乙酰水杨酰氯的水解，使产率明显提高，达到83%，缺点是反应时间长。在这一系列条件中，其中较为成功的是乙酰水杨酰氯和扑热
对乙酰氨基酚的合成方法 1 合成方法 方法1[1]：以对硝基苯酚为原料 以对硝基苯酚为原料，用铁粉还原，滤除铁泥，滤液冷却结晶，再经重结晶、干燥等步骤制得成品PAP，再在含对氨基酚硫酸盐和苯胺硫酸盐的水溶液中, 用氨水调节pH到5, 用蒸馏法除去苯胺后在20℃用醋酐酰化, 同时用氨水维持pH 在5, 可得含量为95 % 的APAP。文献报道,用醋酸乙酯或醋酸代替水介质,可提高酰化率到92.2%,且溶剂易回收,废水污染降低。 优缺点：此法工艺简单，技术成熟，但收率低，产品质量不稳定，产生大量废铁泥和废水，严重污染环境，国外许多国家已淘汰此法。
方法2[3]：以苯酚为原料 以苯酚为原料, 以聚磷酸为催化剂, 与冰醋酸和NH2OH 的衍生物或盐, 在80℃反应后用冰水处理, 再用10% NaOH 调节pH 值到4, 经回流、冷却、萃取等步骤得APAP, 纯度可达98% 。反应式为: 方法3[3] :以PNP 为原料 以PNP 为原料, 在醋酸和醋酐混合液中, 用5%Pd/C 作催化剂, 催化氢化继而乙酰化, 一步合成APAP, 总收率为80 %。美国专利采用5 % Pd/C催化剂将PNP 还原一半后加入乙酐, 使加氢与酰化同时进行, 总收率为81.2% 。反应式为: 采用Pd-La/C 催化加氢一步合成的最佳工艺条件为: 温度140 ℃,
压力0.7Mpa, 时间2h, 收率97% 。 方法4[4]：以对羟基苯乙酮为原料 以对羟基苯乙酮为原料，在KI、醋酸酯存在下, 经Beckmann重排可得APAP。进行Beckmann 重排反应时, 常用氯化亚砜、三氯氧磷、甲磺酸、硫酸、五氯化磷作催化剂, 文献报道对羟基苯乙酮于液体二氧化硫中用氯化亚砜作催化剂, 收率88.7% , 但需- 50℃低温。用氯化亚砜在回流下通氮气进行重排,并加入少量碘化钾以防止3-氯-4-羟乙酰苯胺副产物的生成, 收率99 % 。 优缺点：反应条件非常苛刻需，- 50℃低温，但收率较高。 若对氨基酚乙酸酯在仲丁醇、磷酸、醋酸存在下加热到100℃, 反应一定时间后, 真空蒸除溶剂可得到含量95 % 的粗APAP。
制药工程综合设计性实验任务书 1、题目 贝诺酯的制备及工艺条件考察 2、实验任务 1.查阅与贝诺酯合成工艺及制剂相关的图书资料及文献资料。 2.依据任务书各组提出相应的方案，应包括： a.目的意义； b.合成部分：合成步骤、工艺流程、需要仪器与试剂、实验设备装置图、定性分析方法； c.工艺考察部分：因素水平的确定、正交实验表； d.制剂部分：配方、操作流程。 3.论证方案可行性，确定合理方案。 4.完成设计实验论文并提交产品。 5.对所得数据进行分析，完成设计实验论文。 3、实验要求 1.实验中要求学生不完全依赖现成条件，能在教师指导下自己创造一些条件完成实验。 2.实验的方案应合理、简单，并具有一定创新性。 3.实验数据准确，须注明实验条件。 4.要求提供的样品袋上注明样品名称、熔点、纯度、制备者、日期。
4、设计实验论文内容 1.题目； 2. 药物概述； 3. 所完成合成与制剂过程的实验操作、工艺要点、注意事项； 4. 实验所用试剂规格及用量、仪器的型号及生产厂家； 5.自制或创造了哪些实验条件； 6.结果与分析； 7.讨论； 8. 合理化建议（自选）； 9. 在所完成实验的基础上提出一个新的研究课题（自选）。
正文 1.实验课题 贝诺酯的制备及工艺条件考察 2.药物概述 别名：扑炎痛、苯乐来、解热安； 化学名：2-乙酰氧基苯甲酸-4-乙酰氨基苯酯 分子式为C17H15NO5，相对分子质量为313．30； 白色结晶性粉末，无味，m．p．177—181℃，不溶于水，在沸乙醇中易溶，在沸甲醇中溶解，在甲醇或乙醇中微溶； 药理作用：本品为非甾体类抗炎、抗风湿、解热镇痛药，不良反应小，患者易于耐受。口服后在胃肠道不被水解，在肠内吸收并迅速在血中达有效浓度，在肝中代谢半衰期约1小时。 适应症：主用于类风湿性关节炎、急慢性风湿性关节炎、风湿痛、感冒发烧、头痛、神经痛及术后疼痛等。 注意事项：可引起呕吐、灼心、便秘、嗜睡及头晕等；用量过大可致耳鸣、耳聋；肝、肾功能不全病人和乙酰水杨酸过敏者禁用；不满3个月的婴儿忌用。 临床上主要用于治疗风湿及类风湿性关节炎骨关节炎、神经痛、头痛、感冒引起的
目录 1 前言．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．1 1.1 概述．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．1 1.2生产工艺简介．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．5 1.3设计任务．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．6 2 对乙酰氨基酚片简介．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．7 2.1处方组成．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．8 2.2 药理作用．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．9 3工艺流程设计．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．10 3.1工艺流程简图．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．10 3.2 工艺流程论证．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．10 4 工艺计算．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．13 4.1计算基准．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．13 4.2 物料衡算．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．13 5 定型设备选择．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．15 5.1 定型设备选择．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．15 6 车间GMP设计要求．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．18 （1）GMP简述．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．18 （2）车间GMP设计要求．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．18