干货抗体偶联药物（adc)深度研究报告
目录一、行业背景
针对病症
历史沿革基本原理介绍二、核心技术抗体部分（ 1）靶点选择
（ 2）抗体选择（ 3）抗体修饰（ 4）抗体内吞连接物部分
（1）连接物（ Linker ）选择（ 2）连接方式及 DAR （ 3）新技术 Abzena 的 ThioBridge 毒素部分核心专利 -连接物与毒素排序三、效果对比： Kadcyla 对比 Herceptin 四、核心公司竞
争情况 1. 领先公司（ 1） Seattle Genetics （ 2）ImmunoGen （ 3） Immunomedics 2. 规模较大公司
（1） Abzena （ 2） Agensys （3） Celldex （4） Progenics Pharmaceuticals （5） Genmab
（6） Sorrento 旗下 Concortis 3. 大型药企在 ADC 领域的
布局（ 1） Abbvie 及其旗下Stemcentrx （ 2）Roche 旗下 Genetech 的情况（ 3）武田旗下 Takeda Oncology （ 4）辉瑞 ADC 产品 Mylotarg （ 5）复星、药明、浙江医药与 Ambrx （ 6）三生制药及三生国健（7）丽珠医药集团旗下丽珠单抗（ 8）江苏恒瑞医药（ 9）四川恒康旗下上海美雅珂生物（10）其他药企五、行业市场规模六、 ADC 成功要素分析独
家技术优秀团队研发方向
一、行业背景抗体偶联药物Antibody-drug Conjugate (ADC)是拥有强细胞毒性的化疗药物通过连接物与单抗偶
联形成的，兼具小分子药物强大的杀伤力和纯单抗高度的靶
向性，因而成为肿瘤靶向治疗的研究和发展热点。但是，ADC 本身并非在各方面强于纯单抗。其疗效的显著提升是通过牺
牲药品的均一性与稳定性实现的。现在比较成熟的两种偶联
技术分别侧重均一性与稳定性，有一些新式偶联技术能够在
两方面同时改善。1、针对病症ADC 药物被用于癌症治疗，
其针对病症由其中抗体所针对的靶点决定，能够对将该靶点
高表达的肿瘤细胞进行针对性DNA 破坏或抑制微管。由于
其针对性很高，其可以使用化疗中不能使用或剂量不能提高
的高毒性药物 [1] 。 ADC 药物相对于化疗药的治疗安全窗口therapeutic window 会更大，相对更加安全 [2] 。下表为可供使用的各种靶点及其针对的癌症种类。其中，目前已经上市的
两款药物中， Kadcyla 使用 HER2 靶点，针对 HER2 阳性的肺癌；Adcetris 使用 CD30 靶点，针对 CD30 阳性的霍奇金淋
巴瘤Hodgkin Lymphoma (HL) 与间变性大细胞淋巴瘤anaplastic large cell lymphoma (ALCL) [3] 。靶向药物中不同抗原及其针对癌症种类，以及相应在研的ADC 药物数量抗原对应在研ADC 数量主要针对适应症在肿瘤细胞表面表达的靶向抗原GPNMB1 乳腺癌及黑素瘤CD561 小细胞肺癌（ SCLC ）TACSTD2
（T ROP2）1 三阴性乳腺癌（ TNBC ）及胰腺癌 CEACAM51
结肠直肠癌Folate receptor- alpha2 卵巢癌及子宫内膜癌
Mucin 1 （ Siaglycotope CA6 ）1 乳腺癌、卵巢癌、子宫颈癌、肺癌及胰腺癌STEAP 11 前列腺癌 Mesothelin2 卵巢癌、胰腺癌及间皮瘤（ mesothelioma）Nectin 42 膀胱癌、乳腺癌、肺
癌及胰腺癌ENPP31 肾癌、肝癌及前列腺癌GCC1 胰腺癌及结肠直肠癌SLC44A41 胰腺癌、胃癌及前列腺癌NaPi2b2 非小细胞肺癌、铂类耐药卵巢癌CD70（ TNFSF7 ）4 肾癌 CA9, Carbonic anhydrase1 实体瘤 5T4（ TPBG ）1 实体瘤 SLTRK61 膀胱癌 SC-16（ anti-Fyn3 ）1 小细胞肺癌，或非小细胞肺癌及卵巢癌 Tissue factor1 实体瘤 LIV-1 （ ZIP6 ） 1 乳腺癌
P-Cadherin1 实体瘤 PSMA2 前列腺癌在癌症组织外部血管及
细胞间基质内的靶向抗原
Fibronectin Extra-domain B1 实体瘤 Endothelin receptor ETB1 黑素瘤 VEGFR2 （CD309 ） 1 实体瘤 Tenascin c1 实体瘤 Collagen IV1 实体瘤 Periostin1 实体瘤癌症成因性的靶向抗原HER2
（ Kadcyla 使用的靶点） 3 乳腺癌 EGFR3 胶质母细胞瘤、
非小细胞肺癌、头颈癌、乳腺癌、食道癌血液肿瘤
CD30（ Acetris 使用的靶点） 2 霍奇金淋巴瘤（ HL ）及渐变性大细胞淋巴瘤（ ALCL ） CD223 非霍奇金淋巴瘤（ NHL ）及急性淋巴性白血病（ ALL ） CD79b1 扩散性大 B 淋巴细胞
淋巴癌及囊性非霍奇金淋巴癌CD192 扩散性大型 B 淋巴细
胞淋巴癌及急性淋巴性白血病（ALL ） CD1381 多发性骨髓
瘤（ multiple myeloma ）CD741 慢性淋巴性白血病（CLL ）、非霍奇金淋巴癌（ NHL ）及多发性骨髓瘤CD371 非霍奇金淋
巴癌（NHL ）及慢性淋巴性白血病（CLL ）CD33 （ Mylotarg 使用的靶点） 2 急性骨髓性白血病（AML ）CD191 急性淋巴性白血病（ALL ）及非霍奇金淋巴癌（NHL ）CD981 急性骨髓性淋巴癌（AML ）
抗体偶联药物研发中的生物分析 李秀立, 陈笑艳, 钟大放* (中国科学院上海药物研究所, 上海药物代谢研究中心, 上海201203) 摘要: 抗体偶联药物(antibody-drug conjugates, ADCs) 是一类单克隆抗体通过一段连接臂共价偶联细胞毒性小分子化合物而成的复合物, 可以提高抗肿瘤药物的靶向性并减少毒副作用。ADCs结构具有异质性并且其药物?抗体比值(drug-to-antibody ratio, DAR) 在体内呈动态变化, 其生物分析面临着巨大的挑战, 常用的定量分析包括酶联免疫吸附反应(ELISA)和液相色谱?质谱分析(LC-MS)。ADCs同其他生物制品一样, 在体内可能会产生抗药抗体(anti-therapeutic antibody, ATA), 影响其药效、药动学及安全性, 因此有必要评价其免疫原性。本文综述了在ADC研发过程中常见的基于ELISA和LC-MS方法的待测物分析, 包括DAR分布、总抗体、结合型抗体、结合型药物、游离药物以及ATA分析, 可为我国的ADCs研发提供参考。 关键词: 抗体偶联药物; 药物?抗体比值; 免疫原性; 酶联免疫吸附反应; 液相色谱?串联质谱 中图分类号: R917 文献标识码:A 文章编号: 0513-4870 (2016) 04-0517-12 Bioanalysis in the development of antibody-drug conjugates LI Xiu-li, CHEN Xiao-yan, ZHONG Da-fang* (Shanghai Center for Drug Metabolism and Pharmacokinetics Research, Shanghai Institute of Materia Medica, Chinese Academy of Sciences, Shanghai 201203, China) Abstract: Antibody-drug conjugates (ADCs) are complex molecules with cytotoxic small molecular drugs covalently bound to monoclonal antibodies via a linker and can improve the targeted drug delivery with minimizing the systemic toxicity. ADCs are heterogeneous mixtures with different drug-to-antibody ratios (DARs) and the DAR distribution is dynamically changing in vivo, therefore the bioanalysis of the ADCs is challenging. Enzyme-linked immunosorbent assay (ELISA) and LC-MS have been widely used in the ADCs bioanalytical assays. Just like other biotherapeutics, ADCs may elicit the host immune response and produce the anti-therapeutic antibody (ATA), which could affect its efficacy, pharmacokinetics, and safety. It is thereby important to investigate its immunogenicity in the ADC development. In this review, we summarized the ELISA- and LC-MS-based bioanalysis strategies for the development of ADCs, including DAR distribution, the determination of total antibody, conjugated antibody, conjugated drug, free drug, and ATA, with the expectation of providing insights and reference for the ADC development in China. Key words: antibody-drug conjugate; drug-to-antibody ratio; immunogenicity; enzyme-linked immunosorbent assay; LC-MS 抗体偶联药物(antibody-drug conjugates, ADCs) 是一类单克隆抗体通过一段连接臂(linker) 共价偶 收稿日期: 2015-09-08; 修回日期: 2015-10-11. *通讯作者 Tel / Fax: 86-21-50800738, E-mail: dfzhong@https://www.doczj.com/doc/d814006985.html, DOI: 10.16438/j.0513-4870.2015-0792联细胞毒性小分子化合物而成的复合物, 用于治疗恶性肿瘤。单克隆抗体可以靶向结合肿瘤细胞表面的抗原, 通过细胞内化作用进入细胞。进入细胞后, 其结构中的小分子药物在溶酶体低pH环境或蛋白酶作用下释放出来, 发挥细胞毒作用。由于单克隆抗体的靶向性, 正常组织细胞内药物浓度较低。因此与传统
抗体偶联药物（ADC的涅槃重生 抗体偶联药物（antibody-drug conjugate, ADC ）是将抗体与细胞毒性药物连接起来，通过抗体的靶向作用将细胞毒药物靶向肿瘤，进而降低化疗中常见的 药物非特异性的全身毒性。抗体偶联药物（antibody-drug conjugate, ADC ）的研究可以追溯到1980s，，但是直到2000年，首个抗体偶联药物gemtuzumaboz ogamicin （商品名Mylotarg，Pfizer研发）才被FDA B准用于治疗急性粒细胞白血病，但由于偶联技术、靶向性、有效性等受限，完整的抗体偶联药物在血液不稳定，导致致死性毒性的产生，于2010年撤市。这使得本就不明朗的ADC药物研究，更蒙上了一层阴影。 但是随着Takeda/Seattle Genetics 通过对原有技术的改进，利用自己的 新型抗体偶联技术开发了brentuximabvedotin （SGN-35商品名Adcetris ，） 新型抗体偶联药物，并与2011年被FDA批准用于治疗霍奇金淋巴瘤和系统性间变性大细胞淋巴瘤。2013年抗体偶联药物再次取得突破，Ge nen tech/Immu noGen 联合开发的Ado-trastuzumabemtansine （T-DM1,商品名Kadcyla ）被FDA批准用于HER2阳性乳腺癌，这是首个针对实体瘤的抗体偶联药物。随着这两个药物的研发成功，ADC药物再次以火热的状态进入人们的研究视野。 1、进入临床阶段ADC药物 截至目前大概有30多种ADC药物进入临床开发阶段（表1），统计表中30 种药物针对适应症发现，其中仅有4种药物针对实体瘤。主要原因：抗体难于透过毛细管内皮层和穿过肿瘤细胞外间隙到达实体瘤的深部。而使用抗体片段，如Fab,制备分子量较小的偶联物，可能提高对细胞外间隙的穿透性，增加到达深部肿瘤细胞的药物量。因此“抗体的小型化或适度的小型化将会是研制ADC药物 的重要途径”。同时我们还能看到ImmunoGe、Seattle Genetics 在现有ADC 药物研发中占有绝对的统治地位，这得力于他们成熟的抗体偶联技术一一利用天然抗体自身的赖氨酸和半胱氨酸中的巯基偶联药物（non-specific ）。 2、如何才能成功开发出一种ADC药物？
广州创亚企业管理顾问有限公司 创新医药抗体偶联药物发展分析
已获FDA批准上市的ADC药物（截至2019.11）抗体偶联药物（Antibody–Drug Conjugates，ADCs）已经成为当前全球抗体药 物研发的热门方向。截至2019.11，FDA共批准 了6款ADC药物上市，包括Seattle的Adcetris、 Genentech的Kadcyla和Polivy、Wyeth的 Besponsa和Mylotarg，其中的代表产品——抗 CD30的Adcetris在2018年实现销售收入4.77 亿美元（+55%），抗HER2的Kadcyla则实现销 售收入9.79亿瑞士法郎（+8%）。 该类药物的优点是能够将抗体的高特异性 与细胞毒药物的高杀伤力相结合，对部分肿瘤 展现出优秀的疗效，具有独特的临床价值。
ADC类药物结构示意图抗体偶联药物的设计思路是将抗体 与细胞毒药物进行偶联，从而同时发挥 抗体高特异性与细胞毒小分子的高毒性， 利用抗体-抗原的高度靶向结合将药物 输送至肿瘤部位，将细胞毒药物强大的 细胞杀伤能力集中于肿瘤细胞，降低正 常组织的毒副作用。
ADC药物作用机制 上世纪60年代便已经有了在动物模型中试 验ADC的尝试，80年代推进了临床，首个获批的 ADC是由Wyeth研发的Mylotarg（Gemtuzumab Ozogamicin），于2000年被FDA批准上市。但是 该药物在上市后的临床研究中联用化疗未能延 长生存期且增加了毒性，因此2010年由企业主 动撤市。Mylotarg上市后的10余年间未再有新 的ADC获批。
干货抗体偶联药物（adc）深度研究报告 目录一、行业背景 针对病症 历史沿革基本原理介绍二、核心技术抗体部分（1）靶点选 择（2）抗体选择（3）抗体修饰（4）抗体内吞连接物部分 （1）连接物（Linker）选择（2）连接方式及DAR（3）新技术Abzena的ThioBridge毒素部分核心专利-连接物与毒素排序三、效果对比：Kadcyla对比Herceptin四、核心公司竞 争情况1.领先公司（1）Seattle Genetics （2）ImmunoGen （3）Immunomedics 2.规模较大公司 （1）Abzena （2）Agensys （3）Celldex （4）Progenics Pharmaceuticals （5）Genmab （6）Sorrento旗下Concortis 3.大型药企在ADC领域的布局（1）Abbvie 及其旗下Stemcentrx （2）Roche旗下Genetech的情况（3）武田旗下Takeda Oncology （4）辉瑞ADC 产品Mylotarg （5） 复星、药明、浙江医药与Ambrx （6）三生制药及三生国健（7）丽珠医药集团旗下丽珠单抗 （8）
江苏恒瑞医药（9）四川恒康旗下上海美雅珂生物 （10）其他药企五、行业市场规模六、ADC成功要素分 析独家技术优秀团队研发方向 一、行业背景抗体偶联药物Antibody-drug Conjugate (ADC)是拥有强细胞毒性的化疗药物通过连接物与单抗偶联形成的，兼具小分子药物强大的杀伤力和纯单抗高度的靶向性，因而成为肿瘤靶向治疗的研究和发展热点。但是，ADC 本身并非在各方面强于纯单抗。其疗效的显著提升是通过牺牲药品的均一性与稳定性实现的。现在比较成熟的两种偶联技术分别侧重均一性与稳定性，有一些新式偶联技术能够在两方面同时改善。1、针对病症ADC药物被用于癌症治疗，其针对病症由其中抗体所针对的靶点决定，能够对将该靶点高表达的肿瘤细胞进行针对性DNA破坏或抑制微管。由于 其针对性很高，其可以使用化疗中不能使用或剂量不能提高的高毒性药物［1］。ADC药物相对于化疗药的治疗安全窗口therapeutic window会更大，相对更加安全［2］。下表为可供使用的各种靶点及其针对的癌症种类。其中，目前已经上市的两款药物中，Kadcyla使用HER2靶点，针对HER2阳性的肺癌；Adcetris使用CD30靶点，针对CD30阳性的霍奇金淋巴瘤Hodgkin Lymphoma (HL)与间变性大细胞淋巴瘤anaplastic large cell lymphoma (ALCL) ［3］。靶向药物中不同抗原及其针对癌症种类，以及相应在研的ADC药物数量抗
抗体偶联药物（ADC）的涅槃重生 抗体偶联药物（antibody-drug conjugate, ADC）是将抗体与细胞毒性药物连接起来，通过抗体的靶向作用将细胞毒药物靶向肿瘤，进而降低化疗中常见的药物非特异性的全身毒性。抗体偶联药物（antibody-drug conjugate, ADC）的研究可以追溯到1980s，，但是直到2000年，首个抗体偶联药物gemtuzumab o zogamicin（商品名Mylotarg，Pfizer研发）才被FDA批准用于治疗急性粒细胞白血病，但由于偶联技术、靶向性、有效性等受限，完整的抗体偶联药物在血液不稳定，导致致死性毒性的产生，于2010年撤市。这使得本就不明朗的ADC药物研究，更蒙上了一层阴影。 但是随着Takeda/Seattle Genetics 通过对原有技术的改进，利用自己的新型抗体偶联技术开发了brentuximab vedotin（SGN-35，商品名Adcetris，）新型抗体偶联药物，并与2011年被FDA批准用于治疗霍奇金淋巴瘤和系统性间变性大细胞淋巴瘤。2013年抗体偶联药物再次取得突破，Genentech/ImmunoGen 联合开发的Ado-trastuzumab emtansine（T-DM1，商品名Kadcyla）被FDA批准用于HER2阳性乳腺癌，这是首个针对实体瘤的抗体偶联药物。随着这两个药物的研发成功，ADC药物再次以火热的状态进入人们的研究视野。 1、进入临床阶段ADC药物 截至目前大概有30多种ADC药物进入临床开发阶段（表1），统计表中30种药物针对适应症发现，其中仅有4种药物针对实体瘤。主要原因：抗体难于透过毛细管内皮层和穿过肿瘤细胞外间隙到达实体瘤的深部。而使用抗体片段，如Fab，制备分子量较小的偶联物，可能提高对细胞外间隙的穿透性，增加到达深部肿瘤细胞的药物量。因此“抗体的小型化或适度的小型化将会是研制ADC药物的重要途径”。同时我们还能看到ImmunoGen、Seattle Genetics在现有ADC 药物研发中占有绝对的统治地位，这得力于他们成熟的抗体偶联技术——利用天然抗体自身的赖氨酸和半胱氨酸中的巯基偶联药物（non-specific）。 2、如何才能成功开发出一种ADC药物？
第3弹：在研抗体偶联药物及市场分析 1.上市抗体偶联药物 抗体偶联药物（antibody-drug conjugate, ADC）的研究可以追溯到1980s，将抗体与细胞毒药物偶联产生协同作用，同时通过抗体将药物直接输送到靶细胞。然而早期产品的临床效果并不尽如人意，由于偶联技术、靶向性、有效性等受限，完整的抗体偶联药物在血液不稳定。偶联技术的发展以及诸多靶标的发现催生了第二代抗体偶联药物，它们在血液中的稳定性有了很大提高，足以将细胞毒药物输送到靶细胞。 抗体偶联药物取得突破性进展是在2011年，FDA批准了CD30 特异性的Adcetris (brentuximab vedotin, SGN-35)用于治疗霍奇金淋巴瘤（Hodgkin’s lymphoma）和系统性间变性大细胞淋巴瘤（systemic anaplastic large cell lymphoma）。该药由三部分构成：嵌合IgG1 抗体cAC10+微管聚合抑制剂MMAE (Monomethyl auristatin E)+可被蛋白酶裂解的连接子，cAC10能够特异性识别CD30，MMAE则起到杀死肿瘤细胞的作用。该药由Millennium (The Takeda Oncology Group)和Seattle Genetics共同研发，享有专利保护的连接子和偶联技术（cytotoxic platform technology）出自Seattle Genetics公司。由于病人数量相对较少，该药在美国的年销售额（2011-10至2012-09）为1.36亿美元。 2013年2月，Genentech研发的Kadcyla (ado-trastuzumab emtansine, T-DM1)获得FDA批准，用于治疗HER-2阳性转移性乳腺癌，III临床研究显示Kadcyla优于拉帕替尼+卡培他滨。Kadcyla也是由三部分构成：曲妥珠单抗+微管聚集抑制剂DM1+连接子，曲妥珠单抗靶向HER2，本身也已被批准治疗乳腺癌，DM1是天然产物Maytansine衍生物，能够与微管花位点结合，产生细胞毒作用。DM1的细胞毒作用比标准化疗高100-10000倍，由于曲妥珠单抗对肿瘤细胞具有选择性，该药的毒性比单纯使用DM1低。该药的连接子及偶联技术（Targeted Antibody Payload ADC technology）出自ImmunoGen公司，Genentech 获得了其专利许可。 2.在研抗体偶联药物 抗体偶联药物的核心是偶联子及偶联技术（ADC platform technology），而主导这项技术的两家公司是Seattle Genetics和ImmunoGen，各大公司的在研项目多与在这两家公司的合作下展开，Genentech和Pfizer自己也在投资做前期研究。在研抗体偶联药物： 3.市场分析 两种利益驱动着抗体偶联药物的研发，一是通过这种方式产生新的专利，二是抗体药
干货抗体偶联药物（adc)深度研究报告 目录一、行业背景 针对病症 历史沿革基本原理介绍二、核心技术抗体部分（1）靶点选择（2）抗体选择（3）抗体修饰（4）抗体内吞连接物部分（1）连接物（Linker）选择（2）连接方式及DAR（3）新技术Abzena的ThioBridge毒素部分核心专利-连接物与毒素排序三、效果对比：Kadcyla对比Herceptin四、核心公司竞争情况 1. 领先公司（1）Seattle Genetics （2）ImmunoGen （3）Immunomedics 2. 规模较大公司 （1）Abzena （2）Agensys （3）Celldex （4）Progenics Pharmaceuticals （5）Genmab （6）Sorrento旗下Concortis 3. 大型药企在ADC领域的布局（1）Abbvie及其旗下Stemcentrx （2）Roche旗下Genetech的情况（3）武田旗下Takeda Oncology （4）辉瑞ADC产品Mylotarg （5）复星、药明、浙江医药与Ambrx （6）三生制药及三生国健（7）丽珠医药集团旗下丽珠单抗（8）江苏恒瑞医药（9）四川恒康旗下上海美雅珂生物（10）其他药企五、行业市场规模六、ADC成功要素分析独家技术优秀团队研发方向
一、行业背景抗体偶联药物Antibody-drug Conjugate (ADC) 是拥有强细胞毒性的化疗药物通过连接物与单抗偶联形成的，兼具小分子药物强大的杀伤力和纯单抗高度的靶向性，因而成为肿瘤靶向治疗的研究和发展热点。但是，ADC 本身并非在各方面强于纯单抗。其疗效的显著提升是通过牺牲药品的均一性与稳定性实现的。现在比较成熟的两种偶联技术分别侧重均一性与稳定性，有一些新式偶联技术能够在两方面同时改善。1、针对病症ADC药物被用于癌症治疗，其针对病症由其中抗体所针对的靶点决定，能够对将该靶点高表达的肿瘤细胞进行针对性DNA破坏或抑制微管。由于其针对性很高，其可以使用化疗中不能使用或剂量不能提高的高毒性药物[1]。ADC药物相对于化疗药的治疗安全窗口therapeutic window会更大，相对更加安全[2]。下表为可供使用的各种靶点及其针对的癌症种类。其中，目前已经上市的两款药物中，Kadcyla使用HER2靶点，针对HER2阳性的肺癌；Adcetris使用CD30靶点，针对CD30阳性的霍奇金淋巴瘤Hodgkin Lymphoma (HL)与间变性大细胞淋巴瘤anaplastic large cell lymphoma (ALCL) [3]。靶向药物中不同抗原及其针对癌症种类，以及相应在研的ADC药物数量抗原对应在研ADC数量主要针对适应症在肿瘤细胞表面表达的靶向抗原GPNMB1乳腺癌及黑素瘤CD561小细胞肺癌（SCLC）TACSTD2
第3弹：在研抗体偶联药物及市场分析 1?上市抗体偶联药物 抗体偶联药物(antibody-drug conjugate, ADC )的研究可以追溯到1980s，将抗体与细胞毒药物偶联产生协同作用，同时通过抗体将药物直接输送到靶细胞。然而早期产品的临床效果并 不尽如人意，由于偶联技术、靶向性、有效性等受限，完整的抗体偶联药物在血液不稳定。 偶联技术的发展以及诸多靶标的发现催生了第二代抗体偶联药物，它们在血液中的稳定性有 了很大提高，足以将细胞毒药物输送到靶细胞。 抗体偶联药物取得突破性进展是在2011年，FDA批准了CD30特异性的Adcetris (bre ntuximab vedoti n, SGN-35)用于治疗霍奇金淋巴瘤( Hodgkin 'lymphoma )和系统性间变性大细胞淋巴瘤 (systemic anaplastic large cell lymphoma )。该药由三部分构成：嵌合IgG1抗体CAC10+微管聚合抑制剂MMAE (Monomethyl auristatin E)+可被蛋白酶裂解的连接子，cAC10 能够特异性识别CD30, MMAE 则起到杀死肿瘤细胞的作用。该药由Millennium (The Takeda Oncology Group)和Seattle Genetics共同研发，享有专利保护的连接子和偶联技术( cytotoxic platform technology)出自Seattle Genetics公司。由于病人数量相对较少，该药在美国的年销售额(2011-10至2012-09 )为1.36亿美元。 2013 年2 月，Genentech 研发的Kadcyla (ado-trastuzumab emtansine, T-DM1)获得FDA 批准，用于治疗HER-2阳性转移性乳腺癌，III临床研究显示Kadcyla优于拉帕替尼+卡培他滨。Kadcyla也是由三部分构成：曲妥珠单抗+微管聚集抑制剂DM1 +连接子，曲妥珠单抗靶向 HER2,本身也已被批准治疗乳腺癌，DM1是天然产物Maytansine衍生物，能够与微管长春 花位点结合，产生细胞毒作用。DM1的细胞毒作用比标准化疗高100-10000倍，由于曲妥 珠单抗对肿瘤细胞具有选择性，该药的毒性比单纯使用DM1低。该药的连接子及偶联技术(Targeted Antibody Payload ADC technology )出自ImmunoGen 公司，Genentech 获得了其专利许可。2?在研抗体偶联药物抗体偶联药物的核心是偶联子及偶联技术( ADC platform tech no logy )，而主导这项技术的 两家公司是Seattle Genetics和ImmunoGen，各大公司的在研项目多与在这两家公司的合作下展开，G e n e n t e c h和P f i z e r自己也在投资做前期研究。在研抗体偶联药物： (partner^Product mD匚Lead Nk>tabUvi?b R enntiy k unched R CM hTGtnittiiiH li III mriuri 托 日1H? | T-CHM 11H ER Pf； rt-tdfic： mAli LhiLml LoDMl EMILIA. MARIANNE. 加 K J THERESA Ahdse Nil (CMC-1! 441to caiich?arriictfi Nofl「Hodiqfc iiti\ |卉吋乩 ALL — Phu無 1 nn^UuFitjmiah mcHliiirrH nc FlMGN QOll sprrrtir mA h linked to DM 1Sriwllrril rnulTir^r^c nFma |卩。NORTH CiHldf at霑空Glf^ihd! Lirtrk|j|1Mh udAtJriitCDX-Oll)CRN MB ?ilU mAh hnif-d 诂 MMAE Haq 占1 I^IV EMERGE R CM111?■'Giri iwilw h iSBdLlkf 幼RGrJSOT urid tcurrabirulKjrb wiLhrltUklllidb) 匚DM叫严皿匸(RG-7悶 > 柯 CD 皿*die帆G-巧弼］mAb lir-ktHj toMMAE or MMAf FdlliLuiur lyuiphiiiiT］軌 DLBCLCLLiP^ Prc?yui Fiidrsr^-d |S?Llie 匸f tiL# PSMA.ADC P SMA^peciriL niAii linked toMMM Q-tdllLeH一 barxrfi llmrTiurioGcn*W4W CD LS-sprcWit rnAb Nn ked to［)U4 DLBCLBffillALL二 3?市场分析 两种利益驱动着抗体偶联药物的研发，一是通过这种方式产生新的专利，二是抗体药物协同作用产生的高额溢价。使用Adcetris每年的治疗费用在100000美元，而使用Kadcyla 每月的治疗费用也高达9800美元。
抗体偶联药物(antibody-drug conjugates， ADC) 因其良好的靶向性及抗癌活性目前已成为抗肿瘤抗体药物研发的新热点和重要趋势，受到越来越多的关注。 ADC 药物由单克隆抗体、高效应的细胞毒性物质以及连接臂三部分组成，它将抗体的靶向性与细胞毒性药物的抗肿瘤作用相结合，可以降低细胞毒性抗肿瘤药物的不良反应，提高肿瘤治疗的选择性，还能更好地应对靶向单抗的耐药性问题. 有以下几个问题，需要思考：1）靶标与抗体的选择 2）接头与偶联技术 3）负载药物 4）ADC药物的质量属性分析 重点说一下偶联技术： 非特定位点：通常药物与抗体的偶联是通过抗体上赖氨酸残基或链间二硫键还原产生的半胱氨酸残基实现的。这两种方式所获得的抗体药物偶联物中单个抗体上偶联的药物个数为 0个到 8 个不等，具有较大的异质性，这对抗体偶联药物的批间一致性提出了巨大的挑战。位点特异性偶联的方法还包括使用非天然氨基酸、硒代半胱氨酸和酶解偶联法。 简单介绍一下一个在研的ADC项目： 构成：Herceptin+linker+MMAF/MMAE，通过在Herceptin碳端（重链或轻链）引入额外序列CAAX，进而采用特定的酶反应使linker+drug部分能偶联在特定位点。采用在血浆中稳定的而在靶向部位易裂解的linker，保证了ADC药物的安全性以及有效性。临床前数据表明，此药物与Herceptin具有相同的体外结合亲和力以及相同的PK特性；在HER2阳性细胞株上，展现出良好的体外细胞毒性；在体内异种乳腺癌细胞株BT-474以及胃癌细胞株NCI-N87试验中，表现出强的抑制肿瘤效果。{对ADC项目或此项目有兴趣的，可以交流一下}