第3弹：在研抗体偶联药物及市场分析
1?上市抗体偶联药物
抗体偶联药物(antibody-drug conjugate, ADC )的研究可以追溯到1980s，将抗体与细胞毒药物偶联产生协同作用，同时通过抗体将药物直接输送到靶细胞。然而早期产品的临床效果并
不尽如人意，由于偶联技术、靶向性、有效性等受限，完整的抗体偶联药物在血液不稳定。
偶联技术的发展以及诸多靶标的发现催生了第二代抗体偶联药物，它们在血液中的稳定性有
了很大提高，足以将细胞毒药物输送到靶细胞。
抗体偶联药物取得突破性进展是在2011年，FDA批准了CD30特异性的Adcetris
(bre ntuximab vedoti n, SGN-35)用于治疗霍奇金淋巴瘤( Hodgkin 'lymphoma )和系统性间变性大细胞淋巴瘤 (systemic anaplastic large cell lymphoma )。该药由三部分构成：嵌合IgG1抗体CAC10+微管聚合抑制剂MMAE (Monomethyl auristatin E)+可被蛋白酶裂解的连接子，cAC10 能够特异性识别CD30, MMAE
则起到杀死肿瘤细胞的作用。该药由Millennium (The Takeda Oncology Group)和Seattle Genetics共同研发，享有专利保护的连接子和偶联技术( cytotoxic platform technology)出自Seattle Genetics公司。由于病人数量相对较少，该药在美国的年销售额(2011-10至2012-09 )为1.36亿美元。
2013 年2 月，Genentech 研发的Kadcyla (ado-trastuzumab emtansine, T-DM1)获得FDA 批准，用于治疗HER-2阳性转移性乳腺癌，III临床研究显示Kadcyla优于拉帕替尼+卡培他滨。Kadcyla也是由三部分构成：曲妥珠单抗+微管聚集抑制剂DM1 +连接子，曲妥珠单抗靶向
HER2,本身也已被批准治疗乳腺癌，DM1是天然产物Maytansine衍生物，能够与微管长春
花位点结合，产生细胞毒作用。DM1的细胞毒作用比标准化疗高100-10000倍，由于曲妥
珠单抗对肿瘤细胞具有选择性，该药的毒性比单纯使用DM1低。该药的连接子及偶联技术(Targeted Antibody Payload ADC technology )出自ImmunoGen 公司，Genentech 获得了其专利许可。2?在研抗体偶联药物抗体偶联药物的核心是偶联子及偶联技术( ADC platform tech no logy )，而主导这项技术的
两家公司是Seattle Genetics和ImmunoGen，各大公司的在研项目多与在这两家公司的合作下展开，G e n e n t e c h和P f i z e r自己也在投资做前期研究。在研抗体偶联药物：
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3?市场分析
两种利益驱动着抗体偶联药物的研发，一是通过这种方式产生新的专利，二是抗体药物协同作用产生的高额溢价。使用Adcetris每年的治疗费用在100000美元，而使用Kadcyla
每月的治疗费用也高达9800美元。
在Seattle Genetics和ImmunoGen取得巨大成功后，我们有理由相信抗体偶联药物拥有美好未来，下一代连接子、偶联技术以及新的靶点都是创新的机遇。当然我们还有一个最
关心的问题：抗体偶联药物能否从肿瘤扩大到其他适应症？
Ref: Nat Rev Drug Discov. 2013, 12(4), 259-260.
抗体偶联药物(ADC )的涅槃重生
文/郭雷
抗体偶联药物(antibody-drug conjugate, ADC )是将抗体与细胞毒性药物连接起
来，通过抗体的靶向作用将细胞毒药物靶向肿瘤，进而降低化疗中常见的药物非特异性的全
身毒性。抗体偶联药物(antibody-drug conjugate, ADC )的研究可以追溯到1980s ，，
但是直到2000 年，首个抗体偶联药物gemtuzumab ozogamicin (商品名Mylotarg ，
Pfizer研发)才被FDA批准用于治疗急性粒细胞白血病，但由于偶联技术、靶向性、有效性等受限，完整的抗体偶联药物在血液不稳定，导致致死性毒性的产生，于2010年撤市。
这使得本就不明朗的ADC药物研究，更蒙上了一层阴影。
但是随着Takeda/Seattle Genetics 通过对原有技术的改进，利用自己的新型抗体
偶联技术开发了brentuximab vedotin ( SGN-35，商品名Adcetris，)新型抗体偶联药
物，并与2011年被FDA批准用于治疗霍奇金淋巴瘤和系统性间变性大细胞淋巴瘤。2013
年抗体偶联药物再次取得突破，Genentech/ImmunoGen 联合开发的Ado-trastuzumab emtansine ( T-DM1，商品名Kadcyla )被FDA批准用于HER2阳性乳腺癌，这是首个
针对实体瘤的抗体偶联药物。随着这两个药物的研发成功，ADC药物再次以火热的状态进
入人们的研究视野。
1、进入临床阶段ADC药物
截至目前大概有30多种ADC药物进入临床开发阶段(表 1 )，统计表中30种药物针对适应症发现，其中仅有4种药物针对实体瘤。主要原因：抗体难于透过毛细管内皮层
和穿过肿瘤细胞外间隙到达实体瘤的深部。而使用抗体片段，如Fab，制备分子量较小的偶
联物，可能提高对细胞外间隙的穿透性，增加到达深部肿瘤细胞的药物量。因此抗体的小
型化或适度的小型化将会是研制ADC 药物的重要途径”。同时我们还能看到ImmunoGen 、Seattle Genetics 在现有ADC药物研发中占有绝对的统治地位，这得力
于他们成熟的抗体偶联技术一一利用天然抗体自身的赖氨酸和半胱氨酸中的巯基偶联药物
(non-specific )。
2、如何才能成功开发出一种ADC药物？
一种成功的ADC药物(图1所示)主要包括四个方面：合适的靶点(Tumor Antigen )、
高度特异性的抗体(Antibody )、理想的偶联子(Linker )、高效的药物(Cytotoxic Drug )。
图1 ADC 结构
第一、靶点选择的依据
现在ADC药物主要应用于抗肿瘤作用，因此在选择靶点时，理想的靶点抗原，应在在肿瘤细胞表面过量表达，但是在正常组织中无表达或者极少表达。其次当ADC药物中抗体和靶
点集合后，可有有效内化，进入细胞内释放药物，对靶细胞进行杀伤。
第二、抗体的特异性，亲和力和药代动力学研究An tibody specificity, affin ity, and pharmacok in etics
抗体和靶抗原的高亲和力是ADC有效起到靶向杀伤的核心所在，一般认为亲和力指数KD
10 nM是对抗体的基本要求。在这基础上，在筛选免疫原性低，半衰期长，在血液中稳定的抗体。
第三、偶联子( Lin ker ) 的选择select ion and in tracellular drug release
理想的linker既可以在血液中维持稳定，又可以在靶细胞有效释放药物。现在常用的Linker 可以分为两大类：cleavable linkers 和non-cleavable linkers。目前研究中发现，已
有7 个 B 细胞受体(CD19, CD20, CD21, CD22, CD79b, and CD180) 使用cleavable linkers 可以起到有效的效果。相反，在使用non-cleavable linkers 时只有CD22 和
CD79b抗原可以跟抗体结合后，有效的将ADC转运至溶酶体，并把药物释放出来，杀伤
靶细胞。因此在选在使用那种linker时必须结合靶点的自身性质进行选择。
第四、细胞毒性药物的选择
由于抗体进入体内后，能有效进入肿瘤部位的约占总量的0.003 -0.08% ，因此就需要药物对靶细胞具有高效，高灵敏的杀伤作用(free drug IC50: 10-11 -10-9M)。目前常用的药物主要有两大类microtubule in hibitors and DNA-damagi ng age nts 。
3、ADC发展趋势
3.1 定向偶联技术(Site-specific conjugation )
目前走在开发最前列的ADC药物均使用传统的偶链技术 (no-specific conjugation ), 最大的缺点就是得到的产品是一种每个抗体载有不同药物分子数的混合物) ；无法实现特定位置偶联药物，更重要的是临床评价难得到均一数据( eg , PK)。针对这些缺点，定向偶联技术成为各大公司追逐的热点。使用定向偶联技术可以使每个抗体上携带相同数目的药物分子数，得到均一性的
ADC药物。利于药效学的研究和评估。并且在临床中能够得到更加稳定有效的效果。其中Ambrx 的Un atural Ami no acid (pAcPhe )技术更有应用及推广
前途。
表 2 non-specific 禾口site-specific 技术比较
1每个抗体偶联药物
缺点优点
数目
non-specific随机 1 、Heterogeneous制备简单
Brentuximab product (得到的产品是保持抗体的天然结构
vedotin :0~8一种每个抗体载有不同药应用于所有抗体，应用范围广
ado-trastuzumab物分子数的混合物)；
emtansine: 0-62、无法实现特定位置偶联
药物
3、临床评价难得到均一数
据（eg , PK）
site-specific 每个抗体偶联药物1、需要对抗体进行改造，1、Homogeneous product ；
数目固定对已上市产品改造是对免2、不改变特定位点之外的氨基酸；
疫原性有不确定性影响3、可以实现特定位点偶联药物；
2、需要提前筛选适用于不4、可以选择远离抗原结合位点区域作
同抗体的突变位点，保证为偶联药物位点降低对亲和力的影响
不影响抗体自身功能
3.2多价偶联ADC药物
抗体药物以及疫苗的发展过程都是从单价药物向多价药物进行发展。ADC也应该会走
这个发展历程，即在同一个抗体链接几种相互协同的小分子来提高药物的药效。这就需要更
完善的偶链技术，至需要对两种甚至更多种技术进行整合使用。但是现在，在Site-specific
技术中，过度追求了在特定位点偶联特定分子数，忽略了偶联的多样性。
实用传统技术进行多价偶联药物，需要在一个抗体上同时偶联多种药物，这时抗体自身
修饰链接基团的单一性，会造成混合型产品，无法保证每个抗体上同时携带不同的药物。
这个难题可以通过Site-specific 技术来解决，在进行Site-specific 修饰时，可以设计多种不同的偶联基团，这就可以使用一种基团来针对带有对应基团的lin ker进行药物偶
联。最终通过linker多样化改造进行多种药物的链接，实现多价偶联ADC药物。
y-drug conjugate )，即抗体药物偶联物，由单克隆抗体与小分子药物(细胞毒素)偶联而成，其作用机理是通过单克隆抗体瘤细胞表面抗原，然后利用细胞本身具备的内吞作用使化学药物进入肿瘤细胞体内发生药力，从而达到杀死肿瘤细胞的目的。小分子药物进入肿瘤细胞体内才开始释放，因而不仅显著提高了药物的安全性，大幅度地降低了副作用，而且极大地增强了有普通单克隆抗体，代表着单克隆抗体和小分子药物的研究前沿和发展方向。
,2013年我国共有312万新增癌症病例，同时有270万人死于癌症，癌症已成为广大人民群众生命健康的头号天敌。治疗癌症射治疗这三种常用手段外，目前最先进的是采用靶向药物进行治疗，即ADC治疗。目前，全球仅美国有两个ADC新药上市，分产的用于治疗CD30抗原的两种淋巴瘤的“艾迪赛特注射液”(Adcetris Brentuximab Vedotin，)和美国基因泰克公司生产的
乳腺癌的“T-DM1"( Ado-Trastuzuma Emtansine )。
台荣昌制药股份有限公司和烟台荣昌生物工程有限公司自主开发的用于治疗HER2过度表达的胃癌、卵巢癌、乳腺癌和非小细
类新药“注射用重组人源化抗HER2单抗-MMAE偶联剂” (RC48，现已完成临床前研究，核心技术2013年11月申报国家发明14年8月26日获得受理，国家“重大新药创制”科技重大专项实施管理办公室2014年9月24日具函国家食药总局评价该药
乳腺癌ADC抗体药物，具有较好的创新性”，商请进入快速审评通道。预计2016年底前完成I期临床试验。
发的基础上，荣昌制药和荣昌生物开发的“针对恶性肿瘤的抗体一药物偶联( ADC重大新药及相关技术研究”项目列入国家
专项'十二五”期间第四批课题。除“RC48'夕卜，该项目还包括：1.治疗CD19过度表达的淋巴瘤和白血病的“抗CD19抗体ADC 过度表达的肝癌、前列腺癌、肺癌和直肠癌的“抗EGFF抗体ADC新药” (RC68两个创新药物，均进展顺利。
合作，不断突破ADC药物技术难题，目前已初步建成了“ADC新药创制共性技术平台”，形成了四大关键技术，包括： 1.大规
AD药物小分子和连接头大规模制备工艺； 3.抗体一药物偶联物表征分析和质量控制技术； 4.构建适合ADC药物评估的动物模续开发一系列ADC新药提供了保障，不仅能够满足荣昌制药和荣昌生物自主开发药物的产业化需求，还可以为行业内相关企业重大的经济效益的同时，对提高我国生物制药企业的整体水平和竞争力将产生重要的意义。
AMBRX Inc.和无锡药明康德生物技术有限公司（以下简
月24日晚间公告，在浙江医药、
称药明康德）三方的协同努力下，近期，药明康德已经成功完成了新型抗体偶联药物抗HER2-ADC勺临床前研究工作，及产品原液及制剂的工艺开发和生产。目前，正在着手准备提交澳大利亚和国内新药临床研究许可申请的相关材料。
浙江医药称，至此，该合作项目已顺利完成了抗HER2-ADC产品临床前的相关研发工作，结果与预期相符。但新药研发是项长期工作，接下来能否顺利进入临床试验及最终成为新药尚存在诸多不确定因素，敬请广大投资者注意投资风险。
实际上，2013年6月14日浙江医药发布了关于与AMBRX Inc?签署《合作开发和许可协
议》的公告。根据公司与AMBRX Inc.签署的《合作开发和许可协议》，双方将合作研发并
商业化新型抗体偶联药物抗HER2-ADC产品，同时，双方同意委托无锡药明康德生物技术有
限公司（以下简称药明康德）负责抗HER2-ADC产品的临床前研究和生产工艺开发。
根据公开资料，AMBRX Inc.是一家创新型生物技术公司，主要进行生物医药技术的研发，
该公司在全球拥有700多项专利，在中国有30个专利申请。公司的核心竞争力是在蛋白质
药物研发技术领域，如蛋白质定点共轭技术，非天然氨基酸定点插入蛋白质序列的技术。A
MBRX Inc.与多家国际制药巨头建立了合作关系，如默沙东、默克（于2012年收购了其一种
在研的多发性硬化症（MS治疗药物的专利，并将取得Ambrx的股权，药物名称为ARX424、礼来、百时美施贵宝等。
此次合作研发的新药抗HER2-ADC产品属于单克隆抗体药物，同传统的ADC（抗体药物
偶联物）药物相比，单克隆抗体药物的特异性强、成份单一、毒性低，无疑是未来靶向药物的发展方向。抗HER2-ADC产品的靶点Her2已经研究的比较充分，罗氏公司针对此靶点开发的单抗药物赫赛汀（Herceptin ）2011年销售额达56亿美元。理论上来说，新药比传统的药物有更好的治疗效果，因此可以说该药物的市场潜力非常大。
化疗已经成为癌症治疗的一个必要手段。然而，细胞毒性试剂对肿瘤细胞缺少特异性，
导致严重的副反应。抗体-药物偶联物（ADCs）,也被称为免疫偶联物，属于靶向抗癌药物的一种。抗体-药物偶联物由药物、抗体以及偶联抗体和药物的连接键三部分组成。当抗体和癌细胞表面的抗原特异性结合时，抗体-药物偶联物即可将药物成功靶向体内部位。抗体-药物
偶联物的内在化过程和组成部分在设计和应用抗体偶联物到广泛的疾病模型中至关重要。
本文概述了抗体-药物偶联物内在化的三个途径，并对它们的结构进行了分析，详细讨论了各个组成部分的类型、相互作用及其对抗体-药物偶联物的靶向性、稳定性和活性的影响。
目的：为进一步研究抗体-药物偶联物（ADCS在实体瘤中的应用提供参考。方法：以"抗
高肿瘤治疗的选择性、降低药品不良反应，又可应对单抗和化疗的耐药性问题。已有3种A
DCs药物上市,其中Mylotarg和Adcetris 应用于急性髓性白血病、淋巴瘤等血液系统肿瘤,
2013年上市的Kadcyla是第一个治疗实体瘤的ADCs; 目前有AMG595 SGN-75 IMGN901 P
SMA-ADC MEDI-547等多种ADCs处于-期临床试验阶段，应用于乳腺癌、肺癌、前列腺癌、黑色素瘤等实体瘤,并取得
了显著的临床效果，成为未来实体瘤治疗的新趋势