目录
前言 (1)
材料和方法 (3)
结果 (10)
讨论 (26)
结论 (31)
参考文献 (32)
综述 (36)
英汉双解缩略词表 (51)
致谢 (52)
KRP203对大鼠CD4+T淋巴细胞免疫功能影响研究前言
前言
免疫抑制剂应用于临床器官移植和治疗自身免疫性疾病已经有多年，常用的免疫抑制剂主要有类固醇类药物、抗代谢药物、钙神经蛋白抑制剂和单克隆抗体，传统的免疫抑制剂多有较严重的副作用，如感染、肝肾损害、神经损害、诱发肿瘤等。寻找毒性低，副作用少的新免疫抑制剂，成为研究重点。
鞘氨醇-1-磷酸（sphingosine-1-phosphate，S1P）受体最先于1998年由Zondag等研究发现[1]。S1P作为鞘磷脂的代谢产物之一，属于溶血磷脂家族，通过与S1P（S1P1 ~S1P5）特异受体结合发挥不同的生理作用，包括免疫调节、调控细胞的增殖与凋亡、神经系统发育、肿瘤的发生与发展等。S1P1 ~S1P3受体在成人心血管系统中都有表达，S1P1 受体在心肌细胞和内皮细胞中表达较多，并且在胚胎早期与心脏的发育密切相关[2]。S1P1 受体主要参与调节免疫，S1P激动剂作为一类新的免疫抑制剂，越来越受到人们的关注。
FTY720作为最早的S1P受体激动剂类免疫抑制剂，在体内被鞘氨醇激酶2磷酸化生成活性磷酸酯—FTY720-P，FTY720-P作为S1P类似物，与T淋巴细胞表面S1P1 受体结合，下调S1P1 受体，暂时性的降低细胞表面S1P1 受体数量，从而抑制淋巴细胞外流，诱导外周淋巴细胞归巢。动物实验表明，可以诱导同种异体大鼠心脏移植免疫耐受，其可以促进淋巴细胞归巢，减少外周血淋巴细胞数量，诱导淋巴细胞凋亡，影响调节性T细胞功能。FTY720可以用来诱导大鼠心脏移植免疫耐受，并减少外周血T淋巴细胞数量[3]。另外有研究报道，FTY720可以减轻小鼠因刀豆蛋白引起的肝损伤[4]。FTY720已经作为免疫抑制剂应用于临床治疗多发性硬化综合征，但FTY720为非特异性S1P受体激动剂，同时激活心肌细胞和血管平滑肌细胞S1P3受体，产生严重的心动过缓和血管收缩产生高血压，限制了其临床的广泛应用[5]。新的选择特异性S1P受体激动剂成为研究热点。新近研究表明，选择性S1P1受体激动剂KRP203为FTY720类似物，分子结构如下：
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