2021急性肺损伤发病与发展相关信号通路的研究进展（全文）
急性肺损伤(acute lung injury，ALI)及其最严重阶段——ARDS的发病率与致死率均较高。ALI是由于各种肺内和肺外致病因素损伤肺泡上皮细胞及毛细血管内皮细胞，导致弥漫性肺间质及肺泡水肿，临床特点主要是进行性的低氧血症和呼吸窘迫，其严重阶段可发展至ARDS[1]。2017年，全球ICU中，10%的ICU患者和23%的机械通气患者发生ARDS[2]。目前尚没有发现ALI/ARDS针对性强的有效药物治疗方案，正在使用的治疗措施包括一氧化氮、表面活性剂、糖皮质激素等对症治疗措施；ARDS的病死率仍高达30%～40%[2]。目前ALI/ARDS的发病机制主要围绕炎症反应、细胞凋亡、氧化应激、组织细胞通透性改变等多种分子生物学机制进行研究。本综述将围绕ALI/ARDS的发病机制及其相关分子信号通路进行综述，为后续研究提供一定的理论基础。
1 ALI/ARDS的基本定义
最初于1967年通过病例报告对ALI/ARDS进行了定义，该报告描述了成人和儿童的急性低氧血症、非心源性肺水肿、肺顺应性降低、肺呼吸做功增加、需要正压通气[3]。ARDS的病因最常见于肺炎(细菌性和病毒性)，非肺部引起的感染(包括腹膜、泌尿道、软组织和皮肤)，胃和食道的反流物，重大创伤(例如钝器或穿透伤或烧伤)，其他相关疾病引起的包括急性胰腺炎、失血性休克或再灌注损伤(包括体外循环
和肺切除术后)，因疾病关系需要红细胞和/或血小板(即与输血相关的ALI)，各种过量的药物，溺水(吸入淡水或盐水)等[4]。1994年，初步确定了ARDS的特定诊断标准。这些标准于2012年柏林定义中进行了更新，包括：(1)发病时间。1周内出现新发或者恶化的呼吸道症状。
(2)影像学检查。X线胸片或胸部CT上的双侧模糊影不能由积液、塌陷或结节完全解释。(3)起源。呼吸衰竭不能由心功能或容量超负荷完全解释。(4)氧合。低氧血症的急性发作定义为氧合指数<300 mmHg(1 mmHg＝0.133 kPa)，呼气末正压通气≥5 cmH2O(1 cmH2O＝0.098 kPa)。根据氧合指数的不同，将ARDS分为轻度(201～300 mmHg)、中度(101～200 mmHg)、重度(≤100 mmHg)[1]。
2 ALI/ARDS疾病进展的分期
2.1渗出期
初始反应为渗出期，主要表现为自身免疫细胞介导的肺泡内皮和上皮屏障的破坏以及富含蛋白质的水肿液在间质和肺泡中的积累。尽管ARDS可以在缺乏中性粒细胞的情况下发生，但中性粒细胞过度炎症是ARDS肺损伤的主要损伤机制之一。ARDS的渗出期在时间上与肺毛细血管内中性粒细胞的流入、边缘化和对活化内皮的黏附有关，随后在肺泡间隙中出现多形核白细胞(polymorphonuclear neutrophil，PMN)大量堆积[5]。活化的PMN通过释放多种损伤因子(包括中性粒细胞弹性蛋白酶、金属蛋白酶和其他蛋白水解酶、氧化
剂和活性氮物质等)造成肺损伤[6]。除PMN外，巨噬细胞还有趋化因子依赖性的迁移，可通过释放炎性细胞因子和凋亡诱导分子来加重肺损伤[7]。
2.2 增殖修复期
第二阶段为增殖修复期，对于宿主生存至关重要。肺泡上皮细胞再生是由肺泡Ⅱ型上皮细胞(alveolar type Ⅱepithelial cell，AECⅡ)自身和由谱系阴性祖细胞分化而来的肺泡Ⅰ型上皮细胞(alveolar type Ⅰepithelial cell，AECⅠ)沿裸露的基底膜扩散而完成[8]。其中，M2样肺泡巨噬细胞通过释放多种生长因子(如角质细胞生长因子、肝细胞生长因子、粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子和血管内皮生长因子)促进上皮和内皮修复[9]。
2.3 纤维化期
第三阶段为纤维化阶段，炎症反应在纤维增生期未能得到解决，导致纤维化性肺泡炎的发展、囊性变化，并通过巨噬细胞、纤维细胞、成纤维细胞和成肌纤维细胞浸润而限制了肺功能。同时释放了多种促纤维化剂，如血小板衍生生长因子、转化生长因子β(transforming growth factor-β，TGF-β)等，常驻成纤维细胞分化为成肌纤维细胞，从而介导成纤维反应。
3 ALI/ARDS发病与发展相关分子信号通路
正常的肺泡上皮由AECⅠ和AECⅡ组成。AECⅠ呈鳞状，覆盖肺泡表面积的90%～95%，介导气体交换和屏障功能，容易受损伤；还具有代谢活性、参与宿主防御、肺泡重塑和抗氧化功能。AECⅡ是长方体
细胞，可合成和释放表面活性剂，同时充当Ⅰ型和Ⅱ型细胞的祖细胞[10]。
各种损伤[如高氧、脂多糖(lipopolysaccharide，LPS)、博来霉素、盲肠结扎和穿刺、局部缺血/再灌注损伤和机械通气等]均可通过诱发直接或间接炎症来损伤上皮，继发性炎症损伤不可避免地会加剧这些伤害[11]。弥漫性肺泡损伤是ARDS的特征性病理表现，在电镜下表现出上皮细胞和内皮细胞的损伤。
3.1 炎症反应相关分子机制
3.1.1丝裂原激活的蛋白激酶(mitogen-activated protein kinase，MAPK)通路
MAPK信号转导途径是真核细胞调控的普遍存在且高度进化保守的机制，存在于所有真核细胞中，对各种刺激进行协调和整合反应[12]。MAPK是丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶家族的成员，主要由细胞外调节蛋白激酶(extracellular regulated protein kinases，ERK)、c-Jun N端激酶和p38 MAPK亚家族组成。在ARDS早期的肺泡炎症阶段，驻留的肺泡巨噬细胞被炎症反应激活时，MAPK信号途径可引起促炎介质的合成和释放。在LPS诱导的ARDS模型中，细胞表面受体激活后，进一步诱导MAPK通路中的MAPKKK、MAPKK和MAPK激活，从而刺激细胞对这些蛋白质进行磷酸化，并诱导调控磷酸化的基因转录以及诱导型一氧化氮合酶、环氧化酶2、肿瘤坏死因子α、IL-1β和IL-6的合成。其中ERK1/2和p38是MAPK途径的2个重要代表成员，它们在ARDS中具有导致中性粒细胞募集的活性[13]。另外，部分研
究发现，香兰素可通过减少巨噬细胞相关炎症因子和抑制ERK1/2和p38、Akt和MAPK以及核转录因子κB(nuclear factor-κB，NF-κB)途径，对ARDS造成保护效应[14]。
3.1.2 NF-κB通路
NF-κB是体内非常经典的一条信号通路，在炎症、细胞增殖、氧化应激、细胞凋亡等过程中发挥重要的作用。NF-κB家族主要由P65(又称为Rel-A)、Rel-B、Rel-C、P52/P100和P50/P105等5个成员组成。在正常状态下，NF-κB家族通常以同源或异源二聚体的形式与抑制κB 蛋白(inhibitory κB，IκB)结合，形成稳定的NF-κB/IκB复合物，并以无活性的形式存在于细胞质中。最常见的由P50/P65异二聚体组成，在炎症反应中起重要作用。在经典信号通路中，NF-κB/Rel蛋白与IκB蛋白结合并受到其抑制。LPS刺激可激活IKK复合体(IKKβ、IKK α和NEMO)，后者将IκB蛋白磷酸化，活化的NF-κB形成NF-κB/Rel 复合体并转运入胞核，在核内单独或联合其他转录因子调节促炎性细胞因子[15]。有研究表明：穿心莲内酯磺酸盐可抑制NF-κB的激活，从而减轻LPS诱导的肺损伤病理学变化、肺水肿和炎性细胞因子的产生，保护小鼠免受LPS诱导的ALI，同时可抑制MAPK(p38、JNK和ERK)和NF-κB的磷酸化[16]；另外，NF-κB信号通路的激活还能介导细胞凋亡。
3.1.3哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mammalian target of rapamycin，mTOR)通路
mTOR是一种丝氨酸/苏氨酸激酶，可在环境中通过营养素和生长因子协调真核细胞的生长和代谢，在细胞存活、增殖和代谢中起关键作用。mTOR由2种不同的蛋白质复合物组成：mTORC1和mTORC2，可磷酸化Akt[17]。mTOR异常激活在促炎性疾病的发病机理中起关键作用(包括LPS诱导的ALI等疾病)，这使mTOR成为这些疾病的重要治疗靶标[18]。有研究发现，在H1N1病毒感染后，mTOR信号被激活，促进NF-κB活性和活性氧的产生，并导致NLRP3炎性小体的激活。NLRP3炎性小体被激活后，将IL-1β前体和IL-18前体分别裂解为成熟的IL-1β和IL-18[19]，促进肺损伤。另外Couchie等[20]发现，mTORC1/p-S6K信号转导轴在硫氧还原蛋白80诱导的炎性体活性中起关键作用。此外，mTORC1抑制剂可以避免NLRP3炎性小体诱导的局部缺血再灌注损伤[21]；引起NF-κB介导的炎性细胞因子产生的减少，导致效应T细胞的抑制和Treg细胞的激活[22]。
3.1.4腺苷5′-单磷酸激活蛋白激酶(AMP-activated protein kinase，AMPK)通路
AMPK是能量稳态的主要调节器，可协调代谢途径，从而平衡营养供应与需求。由于AMPK活化产生对代谢有利的生理结果，AMPK被认为是控制人类疾病包括代谢综合征和癌症的重要治疗靶标。AMPK通过激活下游效应分子SIRT1在ALI中起保护作用[23]。SIRT1是烟酰胺腺嘌呤二核苷酸依赖的组蛋白脱乙酰基酶，具有抗炎和抗凋亡作用[24]。AMPK具有SIRT1依赖性抗炎活性，SIRT1的激活通过降低内皮紧密连接通透性减轻了肺水肿[24]。敲低AMPK显然会加重LPS诱
导的小鼠ALI，而AMPK激活会抑制细胞因子的产生[25]。鸢尾素上调SIRT1表达并促进AMPK的磷酸化，通过激活AMPK/SIRT1途径改善了上皮屏障功能障碍[26]。AMPK可调节NLRC4炎性小体激活，AMPK磷酸化可降低NLRC4炎性小体激活来减轻LPS诱导的ALI[27]。目前发现，AMPK通路不仅能影响炎症反应，还能控制氧化还原状态，并维持线粒体功能。AMPK磷酸化通过PGC-1α依赖性机制触发抗氧化剂的产生，而缺乏AMPKα的细胞显示线粒体活性氧产生的水平增加[28]。此外，AMPK和SIRT1构成一个正反馈回路。AMPK磷酸化通过增加SIRT1表达来增强抗氧化反应[27]。
3.1.5 PI3K/Akt通路
PI3K/Akt途径在细胞防御炎性刺激中起关键作用。PI3K是信号转导酶的保守家族，与细胞生长、周期进入、迁移和存活的调节有关。Akt 通过PI3K途径激活，其中PI3K介导的磷脂酰肌醇3，4，5-三磷酸的产生导致Akt募集到细胞膜，然后通过磷酸肌醇依赖性激酶1启动Akt磷酸化[29]。研究发现，柚皮素预处理显著降低了ALI诱导的PI3K 和Akt磷酸化，这表明柚皮素预处理可以通过抑制PI3K/Akt途径来保护肺组织[30]。
3.2 氧化应激作用
过度的氧化应激会刺激肺炎性细胞活化并介导肺泡上皮细胞和肺血管内皮细胞的损伤，从而导致严重的肺损伤。
3.2.1 核因子相关因子2(nuclear factor erythroid-2 related factor 2，Nrf2)/血红素加氧酶1(heme oxygenase-1，HO-1)通路
Nrf2/HO-1信号通路在调节氧化应激和炎症反应中起着重要作用，并在ALI期间起着至关重要的作用[31]。作为cap-N-collar家族的成员，Nrf2被认为是主要的转录因子，可调节抗氧化反应元件介导的抗氧化酶的表达。Nrf2在诱导多种细胞保护性基因中起着重要的调节作用。其中，HO-1是Nrf2调控的基因之一，HO-1的诱导对氧化应激具有明显的保护作用[32]。LPS可诱导Nrf2和HO-1的激活增加，而EphA2拮抗作用引起Nrf2和HO-1的更显著激活。Nrf2诱导剂萝卜硫素也通过抑制NF-κB通路和激活Nrf2途径抑制炎症、抗氧化，对LPS诱导的ARDS小鼠模型产生保护作用[33]。此外，Nrf2的转染还能够增强人类羊膜间充质干细胞在LPS诱导的小鼠ARDS模型中抑制炎症、纤维化和肺损伤的功效，通过增强Nrf2的活性并促进人类羊膜间充质干细胞分化为AECⅡ[34]。
3.2.2 Janus激酶(Janus kinase，JAK)/信号转导子和转录激活子(signal transducers and activators of transcription，STAT)通路
JAK/STAT通路对于细胞因子受体的信号传导至关重要，并且对血液形成和免疫反应至关重要[35]。氧化应激还介导了JAK的不适当激活，继而激活了转录因子STAT3，其异常激活与炎症和致癌作用有关。静
脉内注射硅纳米颗粒可以在体内引起氧化应激，介导JAK/STAT3途径的激活，从而引起肺部和全身炎症[36]。
3.3 细胞凋亡
3.3.1 PI3K/Akt通路
细胞内的凋亡信号通路是由线粒体激活介导的细胞色素C和细胞凋亡诱导因子的释放、胱天蛋白酶激活、介导线粒体调控细胞凋亡，这些均受BCL2蛋白质家族成员的调节[37]。PI3K/Akt信号通路可以调节BCL2家族成员的活性介导细胞凋亡。有研究发现Genipin通过PI3K/Akt信号通路下调BCL2，介导胱天蛋白酶激活和细胞色素C释放来抑制LPS诱导的线粒体依赖性凋亡信号[38]。在LPS引起ALI小鼠中，低分子透明质酸通过上调抗凋亡蛋白Mcl-1的表达来激活PI3K/Akt信号传导，从而延迟了肺中性粒细胞的凋亡[39]。
3.3.2 Fas/FasL通路
Fas/FasL通路的激活也是导致ARDS患者肺泡上皮凋亡的重要机制[40]。FasL是一种Ⅱ型跨膜蛋白，有280个氨基酸(糖基化后相对分子质量大约为40 000)，属于肿瘤坏死因子家族。Fas与其配体FasL 的结合会诱导一个凋亡通路激活，形成死亡诱导信号转导复合体，同时募集接头蛋白FADD和caspase-8。在这个复合体中，caspase-8的激活会引发半胱天冬酶级联反应，从而引起caspase-3激活、蛋白裂解，最终导致细胞凋亡[41]。Fas/FasL系统的激活会通过涉及caspase介导的肺泡壁凋亡的机制，增加小鼠肺泡-毛细血管蛋白的通透性并损害肺泡液的清除，导致肺水肿的形成[42]。
3.4 肺泡-毛细血管通透性改变
内皮细胞作为血管内皮的基本结构和功能单位，其重要功能之一就是发挥其屏障功能，与细胞外基质一起构成完整的内皮细胞屏障，调节血管内外物质的交换，从而维持内部环境的稳定性，使组织器官远离破坏。血管内皮屏障的完整性取决于细胞附着和肌球蛋白的收缩性[43]。在病理条件下，细胞连接的破坏促进了细胞间裂缝的形成。因此，细胞间连接和受损的细胞间连接的综合作用是增加血管通透性的重要原因。
RhoA/ROCK途径是Ras同源基因家族，成员A(RhoA)及其下游效应子ROCK在多个细胞生长发育及代谢过程中起重要作用；该途径的异常激活涉及多种类型的疾病[44]。目前已确定Rho家族的23个成员，包括RhoA、Rac和Cdc42[45]。Rho/ROCK伴随着ALI的整个炎症反应过程。小GTP结合蛋白RhoA及其下游靶标ROCK通过控制细胞收缩和肌动蛋白-细胞骨架装配来调节细胞增殖、黏附和迁移。众所周知，RhoA/ROCK途径的异常激活可通过平衡血管收缩和血管舒张物质的产生来提高血管张力[46]。因此，在多种病理情况下，抑制RhoA/ROCK途径均可降低血管通透性。EphA2拮抗作用可以明显抑制LPS诱导的肺组织RhoA和ROCK活化，降低肺血管通透性的增加[47]。
3.5 纤维化修复
在肺组织修复过程中，成纤维细胞被分化为成肌纤维细胞，其特征在于α-平滑肌肌动蛋白从头表达，主要负责细胞外基质成分的生产，包括胶原蛋白、纤连蛋白等。
3.5.1 Wnt信号通路
Wnt信号通路包含一系列高度进化保守的分泌糖蛋白，也是成年哺乳动物中大多数类型的组织干细胞的关键驱动因素，可触发多种信号通路来控制细胞增殖、分化和迁移等过程。Wnt/β-catenin信号通路在配体、细胞质和核内转录因子水平与TGF-β1/Smads信号通路相互作用。在TGF-β1诱导的正常成纤维细胞向成肌纤维细胞的分化过程中，Smad2、Smad3和β-catenin的蛋白表达显著上调[48]。Wnt抑制剂抑制Wnt和β-catenin蛋白的表达，下调ALI诱导的细胞增殖和凋亡的功能[49]。当肺泡壁破坏与细胞外基质沉积相关的异常修复过程时，Wnt通路激活，AECⅡ中核转录因子β-catenin的表达可能降低[50]。还有研究观察到硅纳米颗粒处理的小鼠肺中TGF-β和p-Smad3的蛋白表达上调，而STAT3和IL-6的蛋白表达升高促进了TGF-β的产生，从而促进了从成纤维细胞向肌成纤维细胞的转分化，加速了肺部胶原蛋白的产生。此外，研究还发现氧化应激和炎症通过激活JAK2/STAT3和TGF-β/Smad3信号传导途径促进了胶原蛋白的产生[36]。
3.5.2 Notch信号通路
在肺发育和再生过程中，Notch信号传导在调节细胞命运的确定、增殖和分化中起着至关重要的作用[51]。哺乳动物中的Notch信号通过4种受体亚型，即Notch 1-4，被标准配体Dll1、3、4和Jagged 1、
2激活[52]。在肺生成过程中，Notch信号介导肺内的神经内分泌、纤毛细胞的分化及AECⅠ和AECⅡ的生成[53]。在成人中，Notch参与多种气道细胞类型的修复和再生。另外，Wnt和β-catenin在损伤后也可在AECⅡ中活化并调节AECⅡ祖细胞功能[54]。最近的研究表明，β-catenin功能获得性突变导致稳态期间AECⅡ向AECⅠ过渡的停止[55]。在AECⅡ祖细胞功能调节中Wnt和Notch信号之间存在相互作用。目前发现Notch信号通路上的非经典Dlk1配体对于铜绿假单胞菌诱导的损伤后AT2到AT1的转变和肺泡上皮的修复是必需的[56]。
4 小结
ALI/ARDS作为临床治疗过程中常见的呼吸系统急重症，是一种过度反应的急性炎症，通过各种信号通路、分子机制导致肺功能障碍、肺内皮和上皮损害以及继发产生的化学物质对肺组织造成二次破坏。目前仍然缺乏可以增加ALI/ARDS患者生存率的有效药物疗法。但是，目前围绕ALI/ARDS的发病机制以及治疗效果开展了多种信号通路研究，研究中发现，药物、化学衍生物或细胞治疗等多种治疗方式均会通过不同的分子机制作用于肺组织，协助肺损伤修复。在各种肺损伤的发病机制中，部分信号通路对肺损伤的产生有促进作用，部分信号通路具有肺保护效应，而信号通路间也存在着相互作用。本综述主要通过介绍ALI/ARDS的不同发展阶段、多种损伤及修复的病理表现，对多种信号通路介导的ALI及修复再生的作用机制进行深入研究，对
造成肺损伤的相关通路的正反馈和/或负反馈机制进行了解，从而着重于减轻肺组织损伤，甚至逆转肺损伤，为未来治疗ALI提供了一条途径。
Rho／Rho激酶信号通路与急性肺损伤／急性呼吸窘迫综合征 Rho/Rho激酶信号通路参与调节细胞的收缩、黏附、迁移、增殖、凋亡等多种生物学行为和功能，随着对Rho/Rho激酶信号通路研究的深入，发现其在急性肺损伤/急性呼吸窘迫综合征中发挥着重要的作用。笔者就Rho/Rho激酶信号通路在急性肺损伤/急性呼吸窘迫综合征中的作用机制作一综述。 标签：Rho；Rho激酶；急性肺损伤；急性呼吸窘迫综合征 Rho即Ras的哺乳动物基因同系物（ras homo-logue），Rho家族蛋白是Ras 超家族中最早被克隆出来的小分子蛋白，它们是一组相对分子质量为20～25kD 的三磷酸鸟苷（guanosine triphosphate，GTP）结合蛋白，具有GTP酶活性。因此，习惯被称为Rho GTP酶，Rho GTP酶在细胞骨架重组调控方面起重要作用。Rho通过GTP结合形式（活性形）和GDP结合形式（失活形）的转换起着分子开关的作用，Rho通过与GTP结合活化进而激活其下游靶分子Rho激酶（rho-associated coiled-coil protein ki-nase，ROCK）。Rho激酶（ROCK）于1996年被发现，属于丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，是Rho的下游靶效应分子，在人体内广泛表达。与钠/钾/钙离子信号通路一样，Rho/Rho激酶信号通路是人体内普遍存在的1条信号转导通路，它参与调节细胞的收缩、黏附、迁移、增殖、凋亡等多种生物学行为和功能。同时介导了多种心脑血管及肺部等疾病的发生机制。新近研究表明，Rho/Rho激酶信号通路参与了急性肺损伤的发生发展，并且这一信号通路的抑制剂可有效预防和治疗急性肺损伤。笔者就Rho/Rho激酶信号通路在急性肺损伤中作用机制作一综述。 l Rho/Rho激酶信号通路 1.1 Rho蛋白的分类 目前已鉴定了23个Rho家族成员，根据结构和功能不同，大致分为5个亚家族，包括：①Rho亚家族，包括RhoA、RhoB和RhoC，在序列上具有高度同源性，并在多种细胞中高表达，主要参与张力纤维形成和黏着斑复合体（focal adhesion complexs，FACs）组装。②Rac亚家族：包括Racl、Rac2、Rac3和RhoG，促进层状伪足和胞膜皱褶形成。③Cdc42亚家族，包括Cdc42、TCIO、TCL、Wrchl和chp/Wrch2，其中Cdc42促进丝状伪足形成。④Rnd亚家族：包括Rndl、Rnd3/RhoE和Rnd2，在细胞中组成性激活表达并具有不同的组织分布，可拮抗Rho信号通路。⑤Rho BTB亚家族，包括Rho BTBI和Rho BTB2，具体功能尚不清楚。在所有Rho GTP酶超家族成员中，Cdc42、Racl和RhoA是目前研究最多的Rho GTP酶。 1.2 Rho蛋白的生物学特征 Rho能结合水解鸟苷酸，使其在活性型（与GTP结合）与失活型（与GDP 结合）之间循环。该过程由3类重要蛋白调节：①鸟苷酸交换因子（GEFs），能
NOTCH信号通路与肺纤维化发病机制的研究进展 NOTCH信号通路是一种重要的细胞信号转导通路，在多种生物过程中起着关键的调控作用。近年来，研究表明NOTCH信号通路参与了肺纤维化的发生和发展，为深入了解肺纤维化的发病机制和开发新的治疗方法提供了新的思路。下面将对NOTCH信号通路在肺纤维化中的研究进展进行介绍。 肺纤维化是一种常见的肺部疾病，其特征是肺组织中纤维组织的增生和沉积，导致肺功能受损。过去的研究发现，肺纤维化的发病机制与炎症反应、细胞凋亡、细胞增殖、细胞分化等多种因素有关。近年来，研究者们发现NOTCH信号通路在肺纤维化中起着重要的调控作用。 NOTCH信号通路是一种高度保守的细胞信号转导通路，包括NOTCH1、NOTCH2、NOTCH3和NOTCH4四种受体和DLL1、DLL3、JAG1和JAG2四种配体。当配体与受体结合时，NOTCH 信号通路被激活，从而调控细胞增殖、分化和凋亡等生物过程。研究发现，NOTCH信号通路在肺发育、再生和修复中起着重要的作用。 在肺纤维化中，NOTCH信号通路的激活与炎症反应、纤维母细胞激活和肺间质纤维化等过程密切相关。研究发现，在肺纤维化动物模型中，NOTCH信号通路的激活可以促进纤维母细胞的增殖和分化，促进胶原蛋白的合成和沉积，导致纤维组织的增生。NOTCH信号通路的激活还可以调节肺泡表面活性物质的合成和分泌，影响肺泡蛋白的表达和分化。这些研究结果表明，NOTCH信号通路在肺纤维化的发生和发展中扮演着重要的角色。 研究者们还发现，NOTCH信号通路与其他重要的信号通路，如Wnt信号通路、TGF-β信号通路、NF-κB信号通路等相互作用，共同调控肺纤维化的发生和发展。研究发现，NOTCH信号通路可以通过与Wnt信号通路的相互作用，调控纤维母细胞的增殖和分化。NOTCH信号通路还可以通过与TGF-β信号通路的相互作用，调控胶原蛋白的合成和分泌。这些相互作用机制的研究不仅深化了我们对NOTCH信号通路的认识，也为肺纤维化的治疗提供了新的思路。
急性肺损伤与肺AQP5 相关性 急性肺损伤(acutelunginjury,ALI)与急性呼吸窘迫综合征(acuterespiratorydistressyndrome,ARDS)是由严重感染、创伤、休 克和误吸等多种原因导致的急性肺部损伤。主要病理生理改变为弥漫性、非均匀性的肺泡、肺泡毛细血管膜损伤,肺泡腔内富含蛋白质的炎性渗出,导致的肺水肿以及肺内微血栓形成,临床表现为呼吸窘迫和顽 固低氧血症的综合征。炎性细胞、炎性介质及相联系的细胞信号传导 通路,与急性肺损伤密切相关。水通道蛋白(aquaporin,AQP)是一种只 负责转运水,而不允许其他的溶质和分子通过,在肺泡液体的吸收中有 重要作用的跨膜蛋白,作为肺泡Ⅰ型上皮细胞分化的标志,该通道的功 能至少参与水转运,参与腺体分泌,参与气道高反应性等。 同时,我们能在与功能相对应的文献中查阅到在多种类型的急性肺损 伤中：内毒素导致急性肺损伤、病毒感染导致急性肺损伤、高氧导致 肺损伤、以及AQPS对呼吸道气道表面液体(airwaysurfaceliquid,ASL)的作用和调节上,都与AQP5有重要作用。 水通道蛋白的发现使ALI的研究跃入了一个全新的阶段,它的发现使 我们能够在分子水平认识ALI发生、发展的全过程。但目前主要是应 用转基因小鼠对AQPS进行功能研究,而转基因小鼠可能产生器官功能 补偿改变及种系差异。并且对肺水通道的认识基本上是实验性研究,对于肺AQPs在肺内分布、调节、生理和病理状态下的作用都还有待进一步探索。但我们相信随着AQP的深入研究,逐渐对AQP在肺生理、病理状态下的作用,AQP与相关肺部疾病的发病机制取得了进一步认识,可以预测利用AQP阻滞剂和水通道蛋白基因置换将在急性肺损伤以及肺疾 病的治疗中发挥重要作用。 现将急性肺损伤和肺AQP5的研究进展阐述如下： 1.急性肺损伤研究 (1)炎性细胞及炎性介质
TLR9信号通路参与急性肺损伤的作用机制研究 冯健华 【期刊名称】《国际医药卫生导报》 【年(卷),期】2014(20)11 【摘要】Objective To study the function mechanism of Toll-like receptor 9 in acute lung injury (ALI),providing a theoretical basis for clinical diagnosis and treatment.Methods 40 cases of ALI with isolated peripheral blood mononuclear cells,using RT-PCR detection of Toll-like receptor-9 mRNA expression in peripheral blood mononuclear cells (PBMC) after unmethylated cytosine-phosphate-guanine (CpG) sequence oligodeoxynucleotide (CpG ODN) and didn' t contain unmethylated CpG dinucleotide sequence oligodeoxynucleotide (non-CpG ODN),three forms of blank culturing for 72 https://www.doczj.com/doc/d319158839.html,ing 3H-TdR incorporation assay PBMC to get value changes,flow cytometry was used to detect the proportion of population using T cells,T cells and CD8 surface expression of CD69 molecules change IFN-γ and IL-4+T cells within.ELISA method was used to detect the IFN-α concentration in the supernatant of PBMC,and evaluate their degree of response to chloroquine and the inhibitory ODN.Results Patients with ALI PBMC expressed TLR9 mRNA expression level was (0.75 ± 0.08),and the healthy group (0.76 ± 0.09) with no significant difference (P ＞ 0.05); CpG ODN induced PBMC proliferation in patients with ALI (P ＜0.05),increased expression of CDTT cell surface molecule CD69 (P ＜ 0.05);
TGF-β1/Smads 信号通路与急性肺损伤纤维化的研究进展急性呼吸窘迫综合征（Acute respiratory distress syndrome, ARDS）是继发于感染、休克等多种病理损伤的临床综合症，为重度的急性肺损伤(acute lung injury, ALI)。有研究报道在ARDS 的致死原因中难以控制的肺纤维化约占40%-70%[1]，而在参与肺损伤纤维化的细胞因子网络中，转化生长因子β1（TGF-β1）是最重要的细胞因子。Smads 则是细胞质内TGF-β1 的重要信号转导分子，目前对Smads 家族研究之所以成为热点,是因为其对阐明TGF-β1 与急性肺损伤纤维化的关系开辟了新的途径。故此，现本文就TGF-β1 及Smads 信号通路在急性肺损伤纤维化中作用的研究进展作一综述。 1 TGF-β1－Smads 信号通路概况 1.1 TGF-β亚型：TGF-β1 最早是由Delaro 和Todaro 于1978 年在研究病毒转化细胞过程中发现的，哺乳动物体内主要有 3 种亚型，即TGF-β1、2 和3 。TGF-β不同亚型在创伤愈合中的作用不同。如TGF-β1、2 有助于瘢痕组织形成，TGF-β3 具有抗瘢痕作用。 2.2 TGF-β的激活：TGF-β分泌后必须经过激活才能发挥效应，即TGF 前体分子LTGF 必须激活为成熟的TGF-β形式才能与受体结合，然后激活信号转导通路。与大多数其他激素不同，成熟的TGF-β在分泌后仍然保持与它的前肽共价结合，成熟的TGF-β的这种复合物形式不能被信号受体识别，因此被称为TGF-β前肽。潜在相关肽(LAP) 与潜在TGF-β连接蛋白(LTBP)经二硫键共价结合，LTBP 有利于TGF- β／LAP 复合物的分泌、储存和激活。TGF-β的激活需要从蛋白氨基端去掉与LTBP
Notch信号通路在急性肺损伤中的作用 高洁;曾林祥 【摘要】Notch信号通路在进化上非常保守,主要由Notch受体、配体及核内效应分子组成,其广泛参与调控细胞的增殖、分化及凋亡过程.近年研究表明,Notch信号通路参与急性肺损伤/急性呼吸窘迫综合征(acute lung injury/acute respiratory distress syndrome,ALI/ARDS)的发生、发展,特异性阻断或激活这一途径可以影响ALI/ARDS的进展,该文就Notch 信号通路在ALI/ARDS中作用的研究进展做一综述. 【期刊名称】《临床与实验病理学杂志》 【年(卷),期】2014(030)005 【总页数】3页(P544-546) 【关键词】急性肺损伤;Notch信号;促炎性因子;肺泡Ⅱ型上皮细胞;高氧;文献综述【作者】高洁;曾林祥 【作者单位】南昌大学第二附属医院呼吸内科,南昌330006;南昌大学第二附属医院呼吸内科,南昌330006 【正文语种】中文 【中图分类】R563 急性肺损伤(acute lung injury, ALI)及其严重形式急性呼吸窘迫综合征(acute respiratory distress syndrome, ARDS)是以急性起病、肺部炎症、血管通透性增加导致肺水肿以及难以纠正的低氧血症为特点的常见危重症，其病死率极高。
2005年流行病学调查显示，ALI/ARDS每年的发病率分别为79/10万和59/10万[1]，严重威胁重症患者的生命并降低其生存质量。近年研究表明，Notch信号通路与ALI/ARDS的发生、发展有密切关系，阻断Notch信号可以延缓 ALI/ARDS的进展。 Notch信号通路在进化上相当保守，属于单次跨膜蛋白家族，广泛存在于脊椎动物和无脊椎动物中，在决定细胞命运的过程中起重要作用。哺乳动物中Notch信号由4个同源受体(Notch1～4)、5个同源配体(Delta样配体Dll-1、Dll-3和Dll-4，Serrate样配体Jagged-1和Jagged-2)及CSL-DNA结合蛋白[CBF-1/RBP-Jk、Su(H)、Lag-1]组成[2]。 经典Notch信号转导通路通过相邻细胞表面受体与配体结合，受体发生机械性构象改变，暴露出位于胞外近膜区的水解酶切位点(S2)，诱导酶切作用释放部分胞外片段[3]，随后特异性γ-分泌酶水解(位于跨膜区S3位点)粘连在膜内段的部分，形成Notch受体可溶性活化形式(Notch intracellular domain, NICD)，移至细胞核内[2,4]。在哺乳动物中，Notch信号未启动时，细胞核内CSL蛋白与协同抑制因子(Co-R)、组蛋白去乙酰化酶及DNA序列CGTGGGAA特异性结合构成CSL-DNA结合蛋白复合物，抑制下游基因的表达。当NICD与CSL蛋白结合后，复合体变构与转录抑制物解离并募集转录激活物(MAML、组蛋白乙酰基转移酶、HAc)组成转录活化复合物，染色体表观修饰，激活靶基因转录，影响细胞的分化、增殖和凋亡[5,6]。研究证明，Notch信号的靶基因多属于碱性螺旋-环-螺旋蛋白(basic helix-loop-helix, bHLH)家族，如Hes/HERP(Hey)包括Hes1、Hes2、Hes5、Hey1、Hey2、HeyL等，Hey分子既可形成同型二聚体，也可与Hes形成异二聚体抑制下游基因表达[7]。 Post等[8]研究发现，Notch信号通路可能通过介导bHLH转录因子的表达，调控肺泡上皮和血管内皮细胞的增殖、分化及迁移等生物学活性，同时证明，
ARDS发病机制的相关信号通路研究进展 郭龙;张春媚;高勇;赵忠岩 【期刊名称】《中国实验诊断学》 【年(卷),期】2017(021)009 【总页数】4页(P1647-1650) 【作者】郭龙;张春媚;高勇;赵忠岩 【作者单位】吉林大学中日联谊医院重症医学科,吉林长春130033;吉林大学中日联谊医院重症医学科,吉林长春130033;吉林大学中日联谊医院重症医学科,吉林 长春130033;吉林大学中日联谊医院重症医学科,吉林长春130033 【正文语种】中文 急性呼吸窘迫综合征(ARDS)是一种进行性缺氧性呼吸衰竭的危重症疾病。目前ARDS的发病机制在很大程度上仍然不明，但越来越多的证据表明多种信号通路及相关的蛋白可调节急性肺损伤的炎症反应。参与ARDS潜在的信号通路可能包括 PI3K/Akt/mTOR信号通路、p38MAPK和ERK信号通路、TLR信号通路、 STAT3信号通路、Wnt/β-catenin通路、HIF2α等。在本综述中，我们总结了近期相关ARDS的信号通路，为进一步研究其临床发病机制提供依据。 急性呼吸窘迫综合征(acute respiratory distress syndrome，ARDS)是一种急性、弥漫性、炎症性肺损伤，肺血管通透性增加，肺质量增加，通气肺组织减少。出现低氧血症，两肺斑片状致密影，混合静脉血增加，生理性死腔增大和肺顺应性降低。急性期的形态特点是弥漫性肺泡损伤(即水肿、炎症、肺透明膜或出血)[1]。 目前解释ARDS的发病机制包括炎症反应介导的损伤、凝血和纤溶失衡、氧化还
原不平衡、细胞凋亡、水通道蛋白作用、遗传因素等的影响。各种发病机制错综复杂，ARDS的发病机制在很大程度上仍然不明，但越来越多的证据表明多种信号通路均可参与到发病机制中，相关的蛋白分子参与不同的信号通路调节炎症反应，导致ARDS的发生。本文就ARDS发病机制中的几个相关信号通路作一阐述。 PI3K信号转导通路在细胞的增殖、凋亡、迁移、膜泡转运和细胞的恶性转化等众 多病理生理过程中起重要作用。在PI3K家族介导的众多信号转导途径中，以 PI3K/Akt/PKB信号转导途径对凋亡的调节作用尤其重要。研究发现急性肺损伤时可激活PI3K/Akt/mTOR信号通路的细胞凋亡信号分子和凋亡相关的蛋白调节肺 组织的上皮细胞凋亡。Zhang等研究发现脂多糖诱导大鼠肺泡Ⅱ型上皮细胞时可 上调PI3K/Akt信号通路中Nedd4-2蛋白和磷酸化Akt及cAMP/cCMP的表达，而显著增加肺水肿和肺组织损伤的面积[2]。同时，He等研究发现胰岛素可通过调节PI3K/mTORC2信号通路改善急性肺损伤时肺水肿的炎症程度[3]。表明 PI3K/Akt/mTOR信号通路可调节肺脏的炎症程度，调节肺损伤的发生，阻断该信号通路中的相关分子的表达可能会阻断急性肺损伤的发生，这些研究为人们防治ARDS提供了新型的药物靶点。 促分裂素原活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinases,MAPK)链是真核 生物信号传递网络中的重要途径之一，在基因表达调控和细胞质功能活动中发挥关键作用。在哺乳动物机体中，已经发现五种不同的MAPK信号转导通路。其中ERK1/2信号转导通路调控细胞生长和分化，JNK和p38 MAPK信号转导通路在 炎症与细胞凋亡等应激反应中发挥重要作用。Zhang等研究发现脂多糖诱导大鼠 发生ARDS时，细胞质中p38MAPK和细胞外调节蛋白激酶(ERK)蛋白明显上调，同时p-p38MAPK和pERK的蛋白表达水平明显增加，大鼠的肺湿重/干重比率及血浆中的炎性细胞因子水平均明显上升，而肺组织的超氧化物歧化酶(SOD)的水平明显减少[4]。同样地，许多研究者亦发现脂多糖能明显提高急性呼吸窘迫综合征
急性肺损伤机制研究进展 朱凯锐;赵航 【摘要】急性肺损伤/急性呼吸窘迫综合征(ALL/ARDS)是临床上的危重症,死亡率能达到40％-60％,当前仍无特效疗法.治疗药物和方法的研究都基于对ALI/ARDS 发病机制的深刻认知,本文总结归纳了ALL/ARDS的机制研究,希望能为ALL/ARDS 治疗药物和方法的后续研究提供参考. 【期刊名称】《医学理论与实践》 【年(卷),期】2018(031)019 【总页数】4页(P2872-2874,2925) 【关键词】急性肺损伤;急性呼吸窘迫综合征;凋亡机制;炎症机制 【作者】朱凯锐;赵航 【作者单位】浙江工业大学,浙江省杭州市310000;浙江工业大学,浙江省杭州市310000 【正文语种】中文 【中图分类】R563.8 急性肺损伤(ALI)/急性呼吸窘迫综合征(ARDS)是危重的ICU患者脓毒症后的常见并发症。1994年，ARDS的美国—欧洲共识会议(AECC)发表了一份关于定义、机制，相关结果和临床试验协调的声明试图描绘以及指导治疗，然而，由于适用于ALI和ARDS定义标准重叠，特别关于低氧水平和成像解释，仍然存在一些混乱
[1]。2012年，ARDS的柏林定义发表，强调了基于低氧血症的程度对ARDS 3个分类，轻度，中度和重度。ALI与高发病率和死亡率密切相关，近年来，一些研究者报告了存活率的改善，主要是由于实施新的保护性通气策略和药物治疗。即便如此，仍然需要使用多种方法(生物，基因组和遗传)的持续研究工作，以提供ALI清楚的基础病理生理机制。本文将重点阐述ALI机制研究进展。 1 病理学特征 1.1 发病机制 ALI/ARDS的常见原因是败血症(最常见的原因是肺源性的严重败血症)、外伤、误吸、多次输血、急性胰腺炎、吸入性损伤和某些类型的药物毒性。 弥漫性肺泡损伤(DAD)是临床ALI的主要病理学相关特征。该过程的组织学表征在早期渗透或早期损伤阶段中发生，经过增生或组织化阶段，最后进入愈合或消退阶段[2]。 增生期的特征是间质性水肿和轻度炎症引起的肺泡间隔增厚。该阶段以Ι型肺泡上皮细胞(AT Ι)坏死，内皮细胞损伤和肺泡基底膜的脱落为特征。这种肺泡完整性的丧失导致富含纤维蛋白的蛋白质流体泄漏到肺泡腔中，与此同时，有炎症细胞募集到该区[3]。中性粒细胞附着在损伤的毛细血管内皮上，并且通过间质进入充满富 含蛋白质水肿液的肺泡腔中。在肺泡腔中，肺泡巨噬细胞分泌细胞因子，白介素-1、6、8和10(IL-1、6、8和10)和肿瘤坏死因子α(TNF-α)，其局部刺激嗜中性 粒细胞趋化并激活[4]。巨噬细胞还分泌其他细胞因子，包括IL-1、6和10。IL-1 也可以通过成纤维细胞刺激细胞外基质产生。嗜中性粒细胞可释放氧化剂、蛋白酶、白三烯和其他促炎因子，例如血小板活化因子(PAF)。肺泡环境中还存在许多抗炎 介质，包括IL-1受体拮抗剂，可溶性肿瘤坏死因子受体，针对IL-8的自身抗体和细胞因子例如IL-10和IL-11。而蛋白质水肿液流入肺泡可导致表面活性剂的失活，使肺泡表面失去保护层，进而破坏表层细胞结构[5]。 上皮损伤对于疾病的发展和疾病恢复起到至关重要的作用。正常肺泡上皮由两种类
2021内质网应激在慢性阻塞性肺疾病中的研究进展（全文） COPD已经成为影响公共健康的重大问题。但是COPD发病机制并不完全清楚，目前的研究认为，在COPD发病中，炎症、氧化应激、蛋白酶-抗蛋白酶失衡以及黏液高分泌、结构细胞凋亡、香烟烟雾、环境雾霾颗粒刺激等与内质网应激(endoplasmic reticulum stress，ERS)存在密切的关系。ERS会导致细胞内信号分子活化，启动未折叠蛋白反应(unfolded protein reaction，UPR)，细胞最终得以适应性存活或者启动凋亡。肺脏较容易出现ERS。本文即对ERS与COPD的相关研究作一综述。 1 ERS 内质网是调节跨膜蛋白和分泌蛋白的合成与翻译后修饰、多肽链正确折叠、转运及信号肽识别和糖基化修饰的场所[1]。细胞维系内质网的功能稳态的能力极强，但是当低糖饥饿、糖蛋白的糖基化不足、蛋白合成与分泌负荷的升高等情况下，蛋白质合成步骤中的折叠修饰步骤或细胞的钙稳态受到影响。细胞错误折叠的蛋白质积累，导致细胞启动一系列信号转导途径对其进行应答会造成ERS[2]。根据诱发的原因，分为3种[3]：未折叠或错误折叠蛋白质在内质网聚集引发UPR；正确折叠的蛋白质在内质网过度积聚可激活细胞核因子κB(nuclear factor κB，NF-κB)启动内质网过度负荷反应；胆固醇缺乏诱发的固醇调节元件结合蛋白通道调节的固醇调节级联反应。
UPR是目前研究较深的细胞器之间的信号转导通路，UPR通过膜上的蛋白激酶样内质网激酶(type Ⅰtransmembrane ER-resident protein kinase，PERK)、肌醇酶1(inositol-requiring enzyme 1，IRE1)、活化转录因子6(activating transcription factor，ATF6)3个跨膜蛋白传达应激信号而发生反应。UPR启动是由3个跨膜蛋白与葡萄糖调节蛋白78/免疫球蛋白结合蛋白的解离激活的。PERK、IRE1、ATF6这3种膜蛋白被激活，产生PERK-eIF2α、IRE1-XBP1s、ATF6-ERSE 3条信号通路，发挥减轻ERS、保护细胞的作用。与此同时，未能及时处理的聚集在细胞内的蛋白将通过另一种途径启动泛素-蛋白酶体通道进行清除，即ERS相关性降解途径进行蛋白的重新处理，从而降低内质网的工作负荷，使细胞不断适应外界不利环境。但是，内质网刺激过强或功能紊乱持续，这些反应不足以恢复和维持稳态，最终，细胞将启动凋亡途径。 2 ERS在COPD中的作用 COPD的主要病理改变包括肺气肿、气道及肺实质的慢性炎症及全身的炎症反应，生物燃料、香烟烟雾及空气污染是COPD发生、发展的主要原因，近年来国内外一些研究发现ERS诱导的细胞凋亡在COPD的发病机制中同样饰演着重要的角色。研究证实COPD发生、发展及肺气肿患者激素抵抗均与ERS有关[4]。 2.1 ERS在COPD治疗中的作用 通过抑制ERS可起到对抗COPD的作用。姜黄素干预可通过抑制肺泡上皮细胞ERS而发挥对COPD的保护作用[5]。研究证实腺苷酸活
急性肺损伤保护作用机制研究进展 樊志菲;王秀枝;迟戈夫;包桂兰;于丽君 【摘要】急性肺损伤（acute lung injury,ALI）是临床常见危重症,病死率极高,其发病机制极为复杂,临床上针对急性肺损伤缺乏有效的治疗药物及治疗手段。现从抗炎、抗氧化、内皮细胞保护及改善微循环等方面对急性肺损伤保护作用机制作一综述。 【期刊名称】《生物技术世界》 【年(卷),期】2016(000)004 【总页数】2页(P132-133) 【关键词】急性肺损伤;作用机制;抗炎;抗氧化;内皮细胞保护;改善微循环 【作者】樊志菲;王秀枝;迟戈夫;包桂兰;于丽君 【作者单位】[1]内蒙古民族大学药物化学与药理学研究所，内蒙古通辽028000;[2]内蒙古民族大学附属医院，内蒙古通辽028000 【正文语种】中文 【中图分类】R56 急性肺损伤（acute lung injury，ALI）作为临床常见危重症，是指全身的过度炎症反应在肺部的一系列病理表现。引起急性肺损伤的主要因素有全身性感染、脓毒血症、外伤、休克、中毒等。其主要病理表现为肺毛细血管内皮细胞和肺泡上皮细胞损伤，肺毛细血管通透性增加，肺部广泛性炎症细胞浸润以及弥漫性肺间质及肺泡水肿，微血栓形成，微循环障碍及肺组织充血、出血等。其主要临床表现为进行
性的呼吸困难、持续、顽固性低氧血症以及肺水肿。急性呼吸窘迫综合症，是急性肺损伤发展到后期的典型表现，起病急骤，发展迅猛，预后极差，死亡率高达50%以上，而且临床上尚且没有有效的治疗手段。因此研究肺损伤保护作用机制就显得尤为重要。现就目前对急性肺损伤有保护作用物质的可能作用机制做简要概述。 大量研究表明，肺内失控性炎症反应、机体促炎和抗炎系统的失衡是ALI的本质 发病机制。在ALI发展进程中有多种炎性细胞、炎性因子、炎性介质的参与包括 白介素-1（IL-1）、白介素-6（IL-6）、白介素-8（IL-8）、白介素-10（IL-10）、肿瘤细胞因子（TNF-α）、血小板活化因子（PAF）、细胞粘附分子（ICAM-1）等。那么抑制各种炎性物质活性就成为急性肺损伤的主要保护作用机制。在急性肺损伤发生时，大量中性粒细胞（PMN）在肺部聚集活化，并分泌激活大量炎性因 子和介质，是造成肺毛细血管内皮细胞和肺泡上皮细胞损伤的主要原因。巨噬细胞（AM）是除中性粒细胞以外的又一重要炎性细胞。在急性肺损伤的发展过程中，AM首先被激活并且分泌大量细胞因子，包括TNF-α、IL-1等。其中TNF-α可进一步作为主要的促炎性细胞因子诱导IL-1β和IL-6 的生成。另外，TNF-α能促进巨噬细胞和中性粒细胞的趋化粘附到内皮细胞上，刺激成纤维细胞的增生，能诱导IL-1、IL-6、IL-8的生成，刺激机体发生局部的炎症反应。IL-8是具有介导白细胞与内皮细胞起始粘附及趋化激活中性粒细胞的作用。血小板活化因子PAF也是一 种强效的炎性介质和趋化因子，可直接或间接造成肺血管内皮细胞的损伤，导致其通透性增加，引起肺水肿。PAF与内毒素的协同作用可促使TNF-α的产生，加重肺损伤。细胞粘附分子ICAM-1是一种主要表达于内皮细胞表面的蛋白质，可与 粒细胞表面的整合素相互作用，由此促使白细胞通过血管内皮屏障迁移至炎性区域，引起组织的过度炎症反应。IL-10可由单核-巨噬细胞、T 细胞和B 细胞等免 疫相关细胞生成，作为抗炎性细胞因子影响前炎性细胞因子的分泌，抑制中性粒细胞的产生和促进其凋亡［1］。在炎症反应过程中涉及到几条通路，比较重要的一
2023泛凋亡在急性肺损伤/急性呼吸窘迫综合征中的研究进展 急性肺损伤（acute lung injury, ALI）/急性呼吸窘迫综合征（acute respiratory distress syndrome, ARDS）是由多种因素诱发（最常见的为脓毒症）以炎症和肺毛细血管通透性增加为特征的临床综合征，以肺容积减少、肺顺应性降低、通气/血流比例失调为病理生理特征，临床表现为单纯给氧难以纠正的低氧血症和呼吸窘迫，目前的研究认为炎症/抗炎、氧化/抗氧化、凝血/纤溶系统以及程序性细胞死亡在内的免疫反应等是ALI/ARDS的重要机制[1‑2]。程序性细胞死亡参与了ALI/ARDS病理生理发展的各个过程，包括激活信号通路、释放炎症因子以及影响机体的自我调节和修复等。随着研究的深入，研究者针对各程序性细胞死亡通路之间存在的串扰现象提出泛凋亡（PANoptosis）这一全新概念，且PANoptosis 受到上游泛凋亡小体复合物（PANoptosome）调控。目前，越来越多的研究发现PANoptosis与ALI/ARDS的发病机制密切相关[3‑5]，本文就PANoptosis及PANoptosome的成分、来源、刺激因素、形成机制以及在ALI/ARDS中的研究进展进行综述，旨在为ALI/ARDS的预防和治疗提供更广泛的思路。 1 PANoptosis的概述 细胞死亡曾经被认为是凋亡或坏死二者之一的结果，但随着研究的进展，发现了其他几种形式的细胞死亡，如焦亡、铁死亡、坏死性凋亡、有丝分
裂灾难和溶酶体依赖性细胞死亡等。在多细胞生物中，细胞死亡是发育、机体稳态和免疫反应的核心，但程序性细胞死亡的过度激活导致大量的细胞死亡对生物体是不利的。因此，程序性细胞死亡是机体发育的重要组成部分，在宿主防御病原体入侵和维持体内平衡中发挥重要作用[6]。尽管之前的研究认为焦亡、凋亡和坏死性凋亡是各自独立的通路，但是越来越多的证据证明这些程序性细胞死亡各通路之间存在明显的相互作用[7‑10]。Malireddi等[11]首次将这种新型细胞死亡方式命名为PANoptosis，并揭示了其主要调节因子Z‑DNA结合蛋白1（Z‑DNA binding protein1, ZBP1）和转化生长因子β活化激酶1在PANoptosome组装过程的调节作用，它们是细胞死亡信号转导的关键节点。PANoptosis作为一种新型炎症性程序性细胞死亡，受到上游PANoptosome的调控，具有焦亡、凋亡和坏死性凋亡的关键特征；此外，最重要的一点是PANoptosis不能被焦亡、凋亡和坏死性凋亡中任意一种死亡方式单独表征。 2 PANoptosome的形成和作用 PANoptosome是调节PANoptosis的一种大分子复合物。根据刺激物和识别该刺激的先天免疫传感器不同，其组成的成分也不同[12]。根据遗传学和生化数据分析PANoptosome的结构，其可分成3个组成成分：①病原体相关分子模式和损伤相关分子模式传感器，如ZBP1等；②适配器，如凋亡相关斑点样蛋白（apoptosis‑associated speck‑like protein containing a CARD, ASC）和Fas死亡相关结构域蛋白（Fas‑associated
2021吸入性肺炎研究进展（全文） 摘要 吸入性肺炎是一种发病率高、易反复发作、医疗负担重的呼吸系统疾病。近年来，尽管人们对吸入性肺炎的认识不断提高，但仍缺乏明确的定义或诊断标准。本文对吸入性肺炎的概念、发病特点、病原学、病理生理学、诊断和治疗进行了综述。 吸入性肺炎(aspiration pneumonia，AP)是肺炎的常见类型之一。AP多发于有基础疾病的老年人，且易反复发作，迁延不愈，在临床上有较高发病率和病死率。尽管对AP的病原生物学和发病机制的了解不断加深，但仍缺乏明确的定义或诊断标准，易发生误诊。因此，本文回顾了近年来的研究进展，对AP的概念、发病特点、病原学、病理生理学、诊断和治疗的最新进展进行了综述。 1 AP的概念 误吸是指口咽部内容物或胃内容物反流吸入至喉部和下呼吸道的现象[1,2]。误吸发生后，患者立刻出现刺激性呛咳、气急甚至哮喘，称为显性误吸；患者误吸当时(>1 min)不出现咳嗽等外部体征，没有刺激
性呛咳、气急等症状，称为隐性误吸，常被漏诊[2]。发生误吸后可导致AP、反流性肺炎/吸入性肺泡炎、肺脓肿和气道阻塞等[1]。 AP通常是指存在误吸风险的患者，吸入含有致病菌的口咽内容物时发生的急性细菌性肺炎[1,2]。反流性肺炎/吸入性肺泡炎通常是指存在反流风险的患者误吸无菌胃内容物后引起的急性、无菌性、化学性肺损伤，最初是无菌的，随后有细菌感染的可能[2]。AP、反流性肺炎可重叠存在，但发生机制不同，治疗侧重点不同，区别其概念很重要。 隐性误吸又称隐匿性吸入/慢性隐匿性吸入或微量吸入，是指长期反复误吸鼻、咽、喉、牙周分泌物，但无咳嗽等其他症状[2,3]。隐性误吸被认为与多种呼吸系统疾病有关，包括间质性肺疾病、支气管哮喘、支气管扩张症、COPD、慢性咳嗽和肺移植排斥反应等[4]。隐性误吸并不少见，但通常无症状，易被忽视，同时难以确诊。 2 AP的发病特点 2.1 AP的发病率和病死率 既往关于AP发病率和病死率的研究大多局限于特定患者群，如卒中及术后患者。近期，Wu等[5]采用美国国家住院患者样本数据库分析了2002年和2012年406 798例住院AP患者，其中年龄<65岁84 200例(20.7%)，≥65岁322 598例(79.3%)。AP的总发病率由0.82/10万(2002年)下降至0.71/10万(2012年)，住院死亡率由18.6%下降至9.8%；≥65岁患者的发病率由 4.07/10万下降至
急性肺损伤/急性呼吸窘迫综合征诊断治疗指南 中华医学会重症医学分会 前言 急性肺损伤（ALI）/急性呼吸窘迫综合征（ARDS）是一种常见危重病，病死率极高，严重威胁重症患者的生命并影响其生存质量。尽管我国重症医学已有了长足发展，但对ALI/ARDS 的认识和治疗状况尚不容乐观。中华医学会重症医学分会以循证医学证据为基础，采用国际通用的方法，经广泛征求意见和建议，反复认真讨论，达成关于成人ALI/ARDS诊断和治疗方面的共识，以期对成人ALI/ARDS诊断和治疗进行规范。中华医学会重症医学分会以后还将根据循证医学证据的发展及新的共识对ALI/ARDS诊断和治疗指南进行更新。 指南中的推荐意见依据2001年国际感染论坛（ISF）提出的Delphi分级标准（表1）。将指南中涉及的文献按照研究方法和结果分成5个层次，推荐意见的推荐级别分为A-E级，其中A级为最高。但需要说明的是推荐等级并不代表特别建议，而只是文献的支持程度。 一、ALI/ARDS的概念与流行病学 ALI/ARDS是在严重感染、休克、创伤及烧伤等非心源性疾病过程中，肺毛细血管内皮细胞和肺泡上皮细胞损伤造成弥漫性肺间质及肺泡水肿，导致的急性低氧性呼吸功能不全或衰竭。以肺容积减少、肺顺应性降低、严重的通气/血流比例失调为病理生理特征，临床上表现为进行性低氧血症和呼吸窘迫，肺部影像学上表现为非均一性的渗出性病变。 流行病学调查显示ALI/ARDS是临床常见危重症。根据1994年欧美联席会议提出的ALI/ARDS诊断标准，ALI发病率为每年18/10万，ARDS为每年13-23/10万。2005年的研究显示，ALI/ARDS发病率分别在每年79/10万和59/10万。提示ALI/ARDS发病率显著增高，明显增加了社会和经济负担，这甚至可与胸部肿瘤、AIDS、哮喘或心肌梗死等相提并论。 多种危险因素可诱发ALI/ARDS，主要包括①直接肺损伤因素：严重肺部感染，胃内容物吸入，肺挫伤，吸入有毒气体，淹溺、氧中毒等；②间接肺损伤因素：严重感染，严重的非胸部创伤，急性重症胰腺炎，大量输血，体外循环，弥漫性血管内凝血等。 病因不同，ARDS患病率也明显不同。严重感染时ALI/ARDS患病率可高达25%-50%，大量输血可达40%，多发性创伤达到11%-25%，而严重误吸时，ARDS患病率也可达9%-26%。同时存在两个或三个危险因素时，ALI/ARDS患病率进一步升高。另外，危险因素持续作用时间越长，ALI/ARDS的患病率越高，危险因素持续24、48及72h时，ARDS患病率分别为76%、85%和93%。 虽然不同研究对ARDS病死率的报道差异较大，总体来说，目前ARDS的病死率仍较高。对1967-1994年国际正式发表的ARDS临床研究进行荟萃分析，3264例ARDS患者的病死率在50%左右。中国上海市15家成人ICU2001年3月至2002年3月ARDS病死率也高达68.5%。不同研究中
间充质干细胞治疗肺损伤的作用机制及研究进展 张云强; 柯希贤; 张令涛; 梁贵友 【期刊名称】《《中国组织工程研究》》 【年(卷),期】2020(024)001 【总页数】6页(P148-153) 【关键词】间充质干细胞; 肺损伤; 信号通路; 保护作用; 作用机制; 干细胞; 细胞因子; 外泌体 【作者】张云强; 柯希贤; 张令涛; 梁贵友 【作者单位】遵义医科大学附属医院心血管外科贵州省遵义市 563000 【正文语种】中文 【中图分类】R459.9; R394.2; R563 0 引言 Introduction 肺损伤是肺疾病的一种常见情况，急性肺损伤严重者可发展为急性呼吸窘迫综合征(acute respiratory distress syndrome，ARDS)，其发病率为26.3/10万人，致死率高，预后差[1]；慢性肺损伤进一步加重可进展为肺纤维化。临床传统治疗肺 损伤的方案仍不能达到满意的效果，干细胞疗法是一种新的治疗该疾病的方案，正发挥着极大的治疗潜质，目前关于间充质干细胞治疗肺损伤的机制有了更深的研究。文章就间充质干细胞治疗肺损伤的作用机制作一综述。 1 资料和方法 Data and methods
1.1 资料来源由第一作者检索万方、中国期刊全文数据库(CNKI)、PubMed、Web of Science等数据库中相关发表的文章。中文检索词为“间充质干细胞，肺损伤，肺”，检索公式为“(间充质干细胞AND肺损伤)OR(间充质干细胞AND 肺)”；英文检索词为“mesenchymal stem cells, lung injury, pulmonary injury”，检索公式为“ (mesenchymal stem cells AND lung injury) OR(mesen chymal stem cells AND pulmonary injury)”。检索的时间范围是2001年5月至2019年5月。检索到中文文献189篇，英文文献773篇。 1.2 入选标准将文献进行筛选，去除重复文献，选择与研究目的和研究内容紧密联系的文献。 1.3 质量评估由2人进行信息情报检索，选取53篇相关文献进行归纳整理。文献筛选流程见图1。 2 结果 Results 2.1 间充质干细胞 2.1.1 间充质干细胞的生物学特性间充质干细胞属于多能干细胞，具有多向分化潜能、造血支持和促进干细胞植入、免疫调控以及自我复制、旁分泌等特点，来源于多种组织类型。在临床试验中，间充质干细胞主要来源于成人骨髓，其次是脂肪组织，还可来源于脐带组织和胎盘组织的产褥丢弃物[2-4]。国际细胞疗法协会的间充质和组织干细胞委员会定义了关于人类间充质干细胞的基本标准：首先，在标准条件下培养时，细胞必须是贴壁生长；其次，间充质干细胞表面表达CD105、CD73和CD90，不表达CD45、CD34、CD14或CD11b、CD79a或CD19及HLA-DR；同时，间充质干细胞在体外可分化为成骨细胞、脂肪细胞和成软骨细胞[5]。 2.1.2 间充质干细胞治疗肺损伤的优势在细胞治疗的背景下，间充质干细胞与其他
高氧诱导的急性肺损伤研究现状及治疗靶点 方以群;张懿 【摘要】长时间暴露于氧气中可导致急性肺损伤的发生,目前对于高氧诱导的急性肺损伤的发病机制尚未完全明确,且缺乏有效的治疗措施.本文就近年对高氧诱导的 急性肺损伤的研究现状作一综述,探讨活性氧族、炎症细胞、信号转导通路及转录 因子在肺型氧中毒发病中的作用,同时展望治疗靶点. 【期刊名称】《转化医学杂志》 【年(卷),期】2013(002)005 【总页数】6页(P260-265) 【关键词】肺损伤;活性氧族;炎症;转录因子 【作者】方以群;张懿 【作者单位】200433上海,海军医学研究所;200433上海,海军医学研究所 【正文语种】中文 【中图分类】R563;R459.6 氧气对于细胞的代谢和能量产生有着非常重要的作用，但过多的吸入氧气也会给机体带来毒性作用。新生儿长期氧疗可能出现视网膜病变，导致支气管肺泡发育不良。潜水时长时间吸入高分压氧、应用高压氧治疗减压病时，也会导致氧中毒的发生。氧气的毒性作用在于体内线粒体代谢氧气的过程中所产生的活性氧族(reactive oxygen species，ROS)。ROS能够损伤细胞中的小分子如DNA、RNA、蛋白质
和脂类等，通过调节转录因子和靶基因的激活导致细胞的凋亡或坏死。 肺是最早接触氧气的部位，因此是氧中毒的主要损伤靶器官之一。高氧能够诱导肺内的炎症反应、肺泡-毛细血管屏障破坏、气体交换障碍和肺水肿[1]。 1 高氧诱导急性肺损伤的分子机制 研究证实，ROS的过度产生和大量炎症细胞募集入肺是高氧诱导急性肺损伤的主 要损伤机制[2]。 高氧条件下，ROS产生的主要部位是线粒体和烟酰胺腺嘌呤二核苷磷酸(nicotinamide adenine dinucleotide phosphate，NADPH)氧化酶[3]。募集入肺的大量炎症细胞所释放的ROS是导致氧中毒肺损伤的主要来源，而炎症细胞产生的ROS则完全来源于NADPH氧化酶系统。除了炎症细胞通过NADPH氧化酶产生ROS，内皮细胞也能利用自身的NADPH氧化酶系统产生ROS，诱导内皮屏障的破坏[4]。 在促炎症因子和趋化因子的作用下，大量的炎症细胞募集入肺，除了破坏内皮屏障，炎症细胞还释放大量的蛋白酶和可溶性物质[5]，进一步加重肺内的炎症反应和肺 泡上皮细胞损伤，诱导多条信号转导通路和多种转录因子的激活。 因而，减少ROS的产生，减轻肺内的炎症反应以及调节信号转导通路和转录因子的活性是氧中毒肺损伤中的重要治疗靶点。 2 减少ROS的过度产生 炎症细胞通过NADPH氧化酶系统所产生的ROS是氧中毒肺损伤的主要来源。线粒体通透性转运孔组成蛋白环孢素受体D(可使细胞免受钙超载和氧化应激损伤)的缺失并不能减轻高氧所诱导的肺损伤[6]，所以相对于线粒体途径NADPH氧化酶 系统的激活在氧中毒肺损伤中更为重要。但也有研究发现，高氧诱导的肺内皮细胞ROS的产生始于线粒体途径的激活，随后才有细胞内钙离子信号和Rac亚族 Rac1转位所激活的NADPH氧化酶的参与。线粒体复合物Ⅰ的抑制剂鱼藤酮