Wnt信号通路与创面愈合
各种原因导致的慢性皮肤溃疡是临床诸多疾病的常见并发症之一，具有病程长，反复发作，花费巨大的特点，对患者生活、心理和工作质量都具有极大影响。对创面愈合机制的研究一直以来都是国内外学者研究的热点与难点，研究显示Wnt信号通路与创面愈合密切相关。Wnt信号通路分为经典与非经典信号通路，近年来，两种通路在创面愈合中的作用见诸多文献报道，本文就Wnt信号通路与创面愈合的关系综述如下。
1 Wnt信号通路简介
1973年，Sharma等[1]在对果蝇胚胎发育的研究中发现了无翅基因（Wingless）。1982年，Nusser等[2]对小鼠乳腺肿瘤研究时发现一种可以在细胞间传递增殖分化信号的蛋白质，当时称其为Intl。后经研究发现果蝇的无翅基因（Wingless）即为Wnt样基因，所以统一命名为Wnt1基因。迄今为止，包括Wnt1基因在内，在人和脊椎动物中共发现了19种Wnt基因[3]。这些基因编码Wnt蛋白家族，是一组富含半胱氨酸的分泌性糖蛋白。Wnt蛋白在多种组织细胞中均有表达，它们通过自分泌或旁分泌的方式激活膜受体而发挥作用。Wnt信号通路多种分泌型Wnt蛋白已被证明存在于从线虫到人类的多种生物中[4]。Wnt 基因编码的Wnt蛋白及其受体、调节蛋白等一起组成了复杂的信号通路；称为Wnt信号转导通路。它与胚胎正常发育、细胞的增殖与分化以及肿瘤形成密切相关[5]。目前，研究显示Wnt信号转导通路有主要3条途径：①经典Wnt-β-catenin-LEF/TCF通路：这条通路激活后将募集细胞内的β-catenin，将后者活化后转移入细胞核，与转录因子LEF/TCF等共同作用激活特异基因的转录；
②细胞极性通路：主要调控细胞骨架的重排；③Wnt/Ca2+通路：通过钙依赖性激酶、钙调蛋白和转录因子NF-AT（nuclear factor of activated T cell）起作用[6]。已有研究证实Wnt/β-catenin信号通路能促进创面愈合，Wnt信号通路相关糖蛋白也与创面愈合有密切关系[7]。
2 经典Wnt/β-catenin信号通路与创面愈合
既往研究显示Wnt信号通路主要与毛囊发育相关，是控制动物胚胎发育和组织器官形态发生的重要信号转导途径之一[8]。随着研究的深入，越来越多的证据显示，Wnt信号通路具有多种不同的生理功能，包括影响干细胞增殖与自我更新[9]，与创面愈合也密切相关[10]。Carre等[11]采用Wnt3a腺病毒模拟激活经典Wnt信号通路，研究Wnt信号通路、TGF-β与透明质酸在创面愈合与瘢痕形成的关系。结果显示经典Wnt信号通路在新生小鼠皮肤创面表达明显增高，而在胚胎小鼠创面模型中未发现增高。重组Wnt3a模拟激活Wnt信号通路后能促进出生后小鼠成纤维细胞增殖，而对胚胎小鼠成纤维细胞却此无效。Wnt信号通路激活可使出生后小鼠成纤维细胞中HAS1和Hyal2基因表达增强，从而显著提高I型胶原表达。Barcelos[12-13]研究显示，CD133+祖细胞能激活Wnt信号通路，并通过旁分泌刺激内皮细胞增殖、迁移，促进血管增生而促进糖尿病缺血性溃疡愈合，同时，这一效应能被Wnt信号拮抗分子sFRP-1所阻断。在经典Wnt信号通路中，β-catenin是Wnt/β-catenin信号通路的重要组成部分，是控制动物胚胎发育和组织器官形态发生的重要信号转导途径元件之一[8]。正常情况下，成年机体Wnt基因则多处于相对静止状态。皮肤损伤后，TGF-β能暂时提高创面β-catenin表达。TGF-β通过Smad3和p38 MAPK 通路激活β-catenin介导的人上
皮成纤维细胞转录，并且TGF-β在肥大瘢痕和瘢痕疙瘩中也诱导Wnt/β-catenin 信号通路的上调[14]。β-catenin在真皮成纤维细胞核内持续增高，有利于成纤维细胞增殖与迁移，同时又反馈激活TGF-β信号通路。但在慢性皮肤溃疡中，这一过程因TGF-β信号通路持续激活而得到增强[15]。增强的Wnt/β-catenin信号通路在TGF-β1诱导的正常皮肤从成纤维细胞到肌成纤维细胞的转化中发挥了负反馈作用，而这种转化是创面愈合的关键[16]。近年来还报道mircoRNA通过直接影响β-catenin的编码蛋白对Wnt/β-catenin信号通路抑制的作用[17]。Wnt分子通过旁分泌和自分泌的方式作用于细胞膜（目前已知Wnt蛋白家族成员中，能激活经典Wnt-β-catenin-LEF/TCF通路的有Wnt1[18-19]、Wnt3a[20]和Wnt8[3]），其中Wnt3a以β-catenin依赖的方式通过Smad2上调TGF-β，诱导肌成纤维细胞的分化[21]。Wnt分子与跨膜受体frizzelds及其共同受体低密度脂蛋白受体相关蛋白结合，进而降低β-catenin磷酸化的降解，使得β-catenin在细胞内聚集，最后进入细胞核与T细胞因子（T-cell factor ，Tcf）结合，激活下游靶基因，例如cyclin D1，c-Jun，c-myc，E-cadherin，and EGFR等[6，22-23]。Nguyen[24]研究显示Tcf3与Tcf4敲除小鼠表皮变薄，毛囊发育受阻，创面上皮化功能亦受到显著影响。因此，在正常皮肤中β-catenin表现为膜表达，而在进入细胞核后则表现为核表达。研究表明，β-catenin蛋白在创面愈合增殖期间质细胞中表达增高[25]，并影响真皮成纤维细胞的增殖与迁移[26]。有另外的相反研究却显示，正常组织创面后β-catenin蛋白水平在4周后到达高峰，12周恢复到正常水平。增生性难愈性创面的β-catenin蛋白水平持续偏高并延长达2年。老鼠创面愈合模型研究表明，溃疡创面大小与β-catenin蛋白表达水平密切相关，β-catenin通过间接影响TGF-β效应影响创面愈合[27]。Stojadinovic[28]通过对难愈性溃疡与正常人皮肤相比较发现，慢性皮肤溃疡患者创面β-catenin核表达、c-myc蛋白表达明显增强。将溃疡创缘β-catenin核表达的角质形成细胞进行体外培养，发现其迁移能力与正常对照组相比显著降低。Carrie Fathke等[29]的研究进一步证实，异常激活的Wnt/β-catenin通路使毛囊间表皮细胞再生模式被诱导改变，上皮过度分化，形成表皮囊肿与不成熟的毛囊结构。其研究提示恰当的Wnt信号通路激活又诱使皮肤及其附属器再生的潜能。β-catenin激活后的下游靶基因c-myc 能够促进细胞从Go期进入S期，因而目前认为它可能与细胞的增殖及分化密切相关。在正常人表皮中，c-myc的表达仅局限在基底细胞层，提示c-myc可能与表皮干细胞分化存在某种内在关系。然而，有研究提示，在慢性皮肤溃疡中，c-myc 则在表皮全层表达增强，失衡的c-myc可能使干细胞耗竭，而抑制细胞生长并刺激其终末分化[30]。还可导致细胞外骨架物质K6/K16蛋白降低，影响细胞迁移，不迁移的终末分化细胞堆积在创周阻碍上皮化形成。Saha 等[31]应用基因表达系列分析（serial analysis of gene expression，SAGE）筛选了多种靶基因后，发现c-myc基因可能是核内受异常Wnt信号转导途径调控的最重要的靶基因之一。而Wnt信号通路中最主要的成员即是β-catenin和靶基因c-myc[32]。
3 非经典Wnt信号通路与创面愈合
非经典Wnt信号通路，也即细胞极性通路和Ca2+-蛋白激酶A通路。该通路无需激活靶基因即可引起细胞效应，即直接作用于胞质效应蛋白。激活非经典Wnt信号通路的主要蛋白为Wnt5a与Wnt11。且Wnt5a能够以不依赖GSK-3β的方式，通过Siah2和APC降解β-catenin，从而和经典Wnt/β-catenin信号途径相互作用。
内皮细胞之间相互作用是影响创面血管增生与血管功能的重要因素。研究显
示[33]VEGF与胎盘生长因子通过受体VEGFR-1促进血管增生，且两者具有协同效应。Cheng等[34]运用siRNA或Wnt5a拮抗剂阻断Wnt/Ca2+信号通路可抑制内皮细胞增殖与迁移，添加VEGF可纠正这一阻断现象。表明Wnt5a介导的非经典Wnt通路（Wnt/Ca2+）在内皮细胞增殖与迁移中发挥正面作用。此外，细胞因子刺激体外培养内皮细胞则可发现Wnt5a mRNA表达上调。Wnt5a介导下的Wnt/Ca2+信号通路可能通过调节内皮细胞生长而有助于炎性血管新生，并可成为治疗该类疾病的潜在靶点[34-35]。另一研究显示，黑素细胞迁移与侵袭能力增强与Wnt/Ca2+信号通路Wnt5a高表达有关，通过阻断Wnt5a受体Frizzled-5可以降低黑素细胞侵袭能力[36]。尽管有文献显示Wnt5a介导的Wnt/Ca2+通路对于不同的细胞起不同的作用，或促进或抑制。但大多数研究显示Wnt/Ca2+信号通路与经典Wnt/β-catenin信号通路存在拮抗效应，而前者能提高细胞迁移与增殖[37-39]。另外，Lyu [40]研究发现Wnt7a在角膜创面处快速升高，有利于角膜上皮增殖，促进创面愈合。Wnt7a使细胞膜内β-catenin聚集，激活Rac，后者协同转录MMP-12。在增殖区域上皮中检测到MMP-12，而在细胞迁移中心MMP-12则减少。阻断MMP-12功能表达，将使Wnt7a诱导的创面愈合显著延迟。
综上所述，Wnt信号通路与创面修复关系密切，涉及成纤维细胞[26]、角质形成细胞的增殖与迁移功能[41]、细胞外基质及胶原收缩[42]、血管新生[12]等诸多方面。近来的研究更加关注创面愈合过程中多种信号通路之间的相互作用，如Wnt信号通路与TGF-β信号通路[11，42]，Wnt信号通路与整合素等之间的相互作用[43]。创面修复机制复杂，涉及诸多因素，深入了解创面修复不同时期、不同信号通路的相互作用，对于提高创面治愈率具有重要意义。
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Wnt/Wg信号通路简介 【1】主要功能 参与发育过程中的细胞分化。Wnt/Wg是重要的morphogen(形态生成素)，它可以借Ca 信号通过引发细胞极性通路发挥作用，也可以通过调节Armadillo的稳定性来（常规地）发挥作用。 1.在果蝇的胚胎发育过程中，engrailed(en)和Wg作为体节极性基因发挥功能。 Wg和en受pair-rule基因调控激活。en在even-skipped（Eve）或Fushi tarazu（Ftz）蛋白含量较高的细胞中表达，同时受到Odd-skipped, Runt,或Sloppy-paired的抑制。Wg在两者（Eve & Ftz）均不表达（表达sloppy-paired基因）的细胞中表达。 Wg蛋白表达后扩散到周围细胞，在表达en的细胞中，Wg和Ftz/Lrp6结合，经Wg信号通路激活en的表达。en蛋白激活en自身及hh基因的表达，hh扩散到周围细胞，和Patch 受体结合，增强Wg基因的表达。[正反馈] hh/wg的相互作用，确定了denticle表达的边界。若Wg/Hh信号通路受到影响，则denticle 会布满整个体节。Hedgehog，Porcupine，Armadillo因此得名。 2.在果蝇翅成虫盘的发育过程中，Wg是翅膀背负轴的组织者，以及决定翅缘毛的形成。 Wg在DV界限处被激活的Notch信号诱导，作为远程信号蛋白向外扩散，浓度随距离增大而递减。Wg高浓度区域激活转录因子senseless表达，senseless再进一步参与翅缘刚毛的发育。中等以上浓度的Wg诱导Distalless的表达，而较低浓度的Wg即可促使Vg的表达。 3.以两栖动物为例，β-catenin作为背部组织者发挥作用。 β-catenin最初分布于整个卵母细胞中。GSK3也分布于整个卵母细胞中。而Dsh和GBP （GSK3 binding protein）则分布于细胞植物极的胞浆皮质区。 受精之后，发生Cortical rotation,Dsh和GBP被移到精子进入处的对面，阻止了GSK3的功能，稳定β-catenin的表达，激活背部化决定基因（dorsalizing genes）如goosecoid。 4.除此之外，Wnt途径在动脉硬化症的发生以及发展过程中具有重要的作用 Wnt信号通路与癌症可能相关。比如Wg信号成员APC是抑癌基因。 【2】Wnt/wg信号通路的成员
生物体内Wnt信号转导通路的调控机制研究 Wnt信号通路是一种重要的细胞信号通路，与细胞的增殖、分化以及胚胎发育 密切相关。Wnt信号通路是一条复杂的信号转导通路，由多个蛋白质参与，其中Wnt蛋白、Frizzled受体和Disheveled蛋白是重要的参与者。Wnt通路与多种疾病 如肿瘤、关节炎、神经退行性疾病等有着密切关系。本文将介绍Wnt信号通路的 基本机制、相关的疾病和近年来的研究进展。 一、Wnt信号通路的基本机制 Wnt通路起始物质为Wnt蛋白，该蛋白可以通过自分泌动传、黑色素细胞瘤相 关蛋白（LRP）共受体等方式与细胞膜上Frizzled受体结合，进而引起细胞内嵌入 的Disheveled蛋白的激活，并导致下游分子如β-catenin、GSK-3β、Axin1等的转变，最终使TCF/LEF家族的转录因子进入细胞核，通过调控下游基因的表达实现信号 传递。 另外，Wnt通路的活化还与一些蛋白质的调控密切相关。比如，SFRP蛋白与Wnt蛋白形成复合物后，可以通过串联分子的作用分离Frizzled受体和Wnt蛋白， 从而抑制Wnt信号的传递。Dkk1蛋白与LRP5/6受体结合，通过抑制复合物的形 成进一步阻止Wnt信号的传递。 二、Wnt信号通路与疾病 当Wnt信号被不适当地激活或被细胞内机制失常时，将会引起多种疾病的发生。其中，对于肿瘤发生的影响尤其重要。多种恶性肿瘤的发生都与Wnt信号通路的 激活有关。例如，结肠癌的Wnt通路被验证为活化状态，导致β-catenin不受调控 地积累，引起细胞周期的混乱，细胞增殖能力增强，从而促进肿瘤发生。此外，肺癌、乳腺癌等多种实体瘤和急性髓性白血病、骨髓增生性异常综合症等多种肿瘤基因的突变也与Wnt通路激活有关。
细胞信号转导中Wnt通路的结构与功能探究 细胞信号转导是细胞间相互作用的重要过程，为各种细胞功能调节和组织发育 提供了机制基础。其中，Wnt信号通路是细胞信号转导中最重要的通路之一，参与多种生理和病理过程的调控。 Wnt信号通路的基本结构与组成 Wnt信号通路是由细胞外配体Wnt、膜受体Frizzled（Fzd）及其兼配体（如LRP5/6）、透明质酸反应酶（Dkk）等多个组分共同构成的复杂网络。Wnt家族共 有19个成员，不同的Wnt成员可以通过不同的Fzd受体与LRP5/6等配体结合， 激活不同的下游信号传递通路。 在正常情况下，未激活的Wnt信号通路由于Axin等蛋白的调控，处于稳定的 静止状态。而在配体Wnt的结合下，Fzd-LRP5/6等受体被激活，启动下游信号通路。 Wnt信号通路的功能 Wnt信号通路具有多种功能，主要包括以下几个方面。 1. 细胞增殖和分化调节：Wnt信号通路可以促进干细胞的自我更新，同时调节 肿瘤细胞增殖和分化，对组织发育和再生具有重要作用。 2. 细胞极性调节：Wnt信号通路可以调节细胞的极性和细胞间相互作用，参与 各种细胞构建和组织发育。 3. 胚胎发育和成熟调节：Wnt信号通路参与了多种胚胎发育和成熟过程的调节，包括胚胎轴形成和肢芽分化等。 Wnt信号通路的调控机制
Wnt信号通路的调控机制包括多个层次。在细胞外，Wnt受到了多种负调控因子的调控，如Dkk、SFRP等，也受到了大量调节蛋白的作用。在膜上，Fzd还受到了多种其他蛋白的调节，如ROR2和LRP4蛋白等。此外，Wnt信号通路还受到了多种内部酶和蛋白的调节，如Axin、GSK-3β等。 Wnt信号通路的病理生理意义 Wnt信号通路与多种生理和病理过程有关，例如增殖和分化调节、肥胖和代谢功能、肿瘤的发生和发展等。目前已经发现多种与Wnt信号通路相关的疾病和疗法，如骨质疏松、脂肪肝、肝癌等，为相关疾病的诊断和治疗提供了一定的理论和实践基础。 结语 Wnt信号通路的结构和功能复杂多样，参与了多种生理和病理过程的调控。未来的研究中，需要深入探索其调控机制和病理生理意义，为相关疾病的治疗和预防提供更加可靠的理论支持。
胚胎发育中信号传递通路的研究 胚胎发育是一个复杂的过程，涉及到许多分子信号传递通路。这些信号传递通路通过调节细胞增殖、分化和凋亡来控制胚胎的发育过程。在过去的几十年中，科学家们对这些信号传递通路进行了广泛的研究。本文将探讨胚胎发育中的信号传递通路及其研究进展。 1、介绍 胚胎发育过程中，细胞之间的相互作用和信号传递对于细胞的命运和特化具有关键作用。胚胎发育中的信号传递通路可以分为两类：内部信号传递通路和外部信号传递通路。内部信号传递通路通常是指细胞自身的信号传递，例如细胞增殖、分化和凋亡。外部信号传递通路则是指来自外部环境的信号传递，例如呼吸、营养和荷尔蒙等。本文将主要探讨胚胎发育中的内部信号传递通路及其研究进展。 2、Wnt信号传递通路 Wnt信号传递通路是一条重要的细胞信号传递通路，它参与控制胚胎发育和成人组织维持。在胚胎发育中，Wnt信号通路通过控制细胞增殖、分化和生长来影响器官和组织的形成。另外，Wnt信号通路在许多癌症中也起到了重要作用。研究表明，Wnt信号传递通路的异常激活是导致某些癌症的原因之一。 在Wnt信号传递通路中，Wnt蛋白质是信号的起始物质。Wnt蛋白质与细胞表面的受体结合，导致受体被磷酸化并激活信号传递通路。最终，Wnt信号通路通过下游基因的激活和表达来调节胚胎发育和成人组织维持。 3、Notch信号传递通路 Notch信号传递通路参与控制胚胎发育和成人组织维持。这个通路包括Notch 受体和Notch配体的相互作用，进而激活下游基因的表达和调节细胞增殖和分化。在胚胎发育中，Notch信号通路主要参与神经元的发育和细胞命运的决定。
Notch蛋白质是在细胞表面的一个受体。当Notch受体与其配体结合时，Notch 受体被激活，并且细胞开始通过Notch信号传递通路调节细胞的命运和特化。 4、Hedgehog信号传递通路 Hedgehog信号传递通路是一条调节胚胎发育的重要信号通路。在胚胎发育中，Hedgehog信号传递通路参与肢体形成、神经元分化和器官发育等过程。此外，Hedgehog信号传递通路也在某些癌症中起到了重要作用。 在Hedgehog信号传递通路中，Hedgehog蛋白质是信号的起始物质。当Hedgehog蛋白质与细胞表面的受体结合时，信号通路被激活。最终，Hedgehog信 号通路通过激活下游基因的表达，调控胚胎发育和成人组织维持。 5、总结 胚胎发育中的信号传递通路是复杂而关键的过程。Wnt信号传递通路、Notch 信号传递通路和Hedgehog信号传递通路是几个重要的信号通路。对这些信号通路 的深入研究有助于我们理解胚胎发育的机制，并且对于预防和治疗疾病也有着重要的意义。
细胞分化的调控和信号通路 在生命科学中，细胞分化是一个十分重要的过程。细胞分化是指原初的全能干细胞分化成不同形态、不同特性的、不同发育潜能的成熟细胞的过程。细胞分化的调控和信号通路是细胞命运决策和准确分化的关键。 调控细胞分化的信号通路有哪些呢？ 1. Wnt/β-catenin通路 Wnt/β-catenin通路是我国科技部重大研究计划—973项目的研究方向之一。Wnt信号作用于胞膜上的Frizzled受体和LP受体，导致球形体内δ-catenin蛋白的聚集。δ-catenin与杏仁酸于细胞骨架的结合可使其稳定，随后进入细胞核，并参与调控转录，从而影响细胞分化。 2. Notch信号通路 Notch信号通路是一个高度保守的跨细胞膜的信号通路，作用于细胞的命运。Notch由成熟细胞表面的Notch受体与成熟细胞间信号分子DLL4相互作用，从而逐步下降，促进细胞分化。 3. BMP/Smad信号通路 BMP/Smad信号通路是一种活体信号通路，特定的细胞和特定的发育阶段是其活化的前提条件。BMP可通过与细胞表面的TbRII和TbRI蛋白结合，并激活Smad蛋白，从而发挥调节细胞分化的作用。例如，在骨骼生长和发育的过程中，BMP/Smad信号发挥着关键的作用。 以上三种信号通路是影响细胞分化的最主要信号通路，不同信号通路之间具有极高的复杂性和相互作用。此外，细胞因子，如TGF-β家族成员等，也发挥着重要的调控作用。
如何调节信号通路进行细胞分化的管理？ 有两个方法：克服生长因子的抑制，并使成熟细胞回到胚胎状态。 1. 克服生长因子的抑制 若干工作计划，包括从干细胞中引出卵细胞和精子细胞、发现成熟细胞的主要识别机制、改变成熟细胞和干细胞的亚细胞构造和监控化学炎性细胞体内的衰老程序等，为信号通路的调控和细胞分化的研究提供了大量的参考。 2. 使成熟细胞回到胚胎状态 始终保持着干细胞状态的诱导和干细胞纯化技术是解决诱导成熟细胞重返胚胎状态难题的关键。通过体外控制的BMP/Smad信号通路等给成熟细胞定向输出并降低功率特性，引导其回到胚胎状态。此外，也可以通过基因工程方法使激酶领域去磷酸化水平增加，促进其分化并提高成熟表达，从而完成细胞分化调节和信号通路的修饰和控制。 总之，细胞分化的调控和信号通路是细胞分化和命运决策的关键。通过调节信号通路进行细胞分化的管理，正在成为细胞治疗和干细胞技术的重要研究方向。现在，这个领域面临着很多挑战和机遇，需要多学科的合作和注重研究方法的改进。我们期待着更多的成果的出现，为人类健康和生命科学研究做出更多的贡献。
Wnt信号通路对甲状腺癌影响研究进 展 摘要：甲状腺癌是非常常见的恶性肿瘤，尤其常见于女性。然而，甲状腺癌 的病因尚未完全了解，一直是一个热点话题。Wnt信号通路已经被证实在多种恶 性肿瘤的发生发展中发挥作用。本文将对Wnt信号通路对甲状腺癌影响的研究进 展作一综述。 关键词：甲状腺癌 Wnt信号通路肿瘤 甲状腺癌（thyroid carcinoma）是世界范围内最常见的恶性肿瘤之一，好 发于女性。据资料显示，在近几十年中，全球的甲状腺癌患者急剧增多。对患者 的身心健康产生巨大影响外。遗憾的是，关于甲状腺癌的病因仍旧是一个未解之谜。因此，对甲状腺癌大发病机制的研究，一直是一个热点问题。 Nusse 等在 1982 年报道了发现 Wnt 基因[1]。之后，经过研究发现在肿瘤 细胞中存在三条 Wnt 信号通路：经典Wnt 信号通路是指Wnt/β-catenin 信号 通路，非经典Wnt 信号通路包括Wnt/钙离子通路和 Wnt/平面细胞极性信号通路。Wnt/β-catenin 信号通路非常重要，它在人类进化中高度保守。它可以通过抑 制或降低相关蛋白的翻译和合成，在转录水平影响肿瘤的发生。Wnt/β-catenin 信号通路也可以影响肿瘤的侵袭和转移。已有多种研究证实，Wnt通路对不同类 型的癌细胞的生物学行为有影响。关于Wnt 信号通路对甲状腺癌的影响也取得了 众多成果。本文将对Wnt信号通路对甲状腺癌影响的研究进展作一综述。 1、MiRNA-146b-5p通过Wnt信号通路对甲状腺癌的影响 刘洋[2]通过实验证实，miRNA-146b-5p 可以促进甲状腺乳头状癌 TPC-1 细 胞系的迁移及侵袭能力。miRNA-146b-5p 的靶基因为抑癌基因 NF2。后通过检测Wnt/β-catenin 信号通路中的关键蛋白白β-catenin、Axin 和 APC 的表达， 进一步确定miR-146b-5p 的过表达激活了Wnt/β-catenin 信号通路。在高表达
Wntβ-catenin信号通路与骨肉瘤 引言 骨肉瘤是一种高度侵袭性的恶性肿瘤，常发生在儿童和青 少年的长骨中。Wntβ-catenin信号通路被广泛认为在骨肉瘤 的发生和发展中起着重要的作用。本文将对Wntβ-catenin信 号通路的基本机制以及其与骨肉瘤之间的关系进行详细的探讨。 Wntβ-catenin信号通路的基本机制 Wntβ-catenin信号通路是一种重要的细胞信号通路，参与 了胚胎发育、细胞增殖、分化和细胞极性的调控。在正常情况下，Wnt信号的传导是通过细胞膜上的受体来启动的。Wnt 蛋白通过结合Frizzled受体和其共受体LRP5/6，激活和抑制一系列信号传导蛋白，最终导致β-catenin在胞浆中的积累。积累的β-catenin进一步进入细胞核，与转录因子进行结合，调控靶基因的转录活性。
Wntβ-catenin信号通路与骨肉瘤的关系 Wntβ-catenin信号通路是骨肉瘤发生和发展的关键信号通路之一。许多研究表明，Wnt信号通路的活化在骨肉瘤中起着重要的作用。首先，一些研究发现骨肉瘤患者中Wnt信号通路的成员如Frizzled受体、LRP5/6和β-catenin的表达水平明显升高。其次，Wnt信号通路的激活可以促进骨肉瘤细胞的增殖和侵袭能力，同时抑制细胞凋亡。最后，抑制Wnt 信号可以抑制骨肉瘤细胞的增殖和侵袭，甚至诱导细胞凋亡。 Wntβ-catenin信号通路在治疗骨肉瘤中的应用 由于Wntβ-catenin信号通路在骨肉瘤中的重要作用，研究人员开始探索利用该信号通路进行骨肉瘤的治疗。一些研究发现，通过抑制Wnt信号通路的活化，可以抑制骨肉瘤细胞的增殖和侵袭能力，并诱导细胞凋亡。目前，一些针对Wnt信号通路的靶向药物也已经进入临床试验，展现出一定的治疗潜力。 结论 Wntβ-catenin信号通路与骨肉瘤之间存在着密切的关系。该信号通路的活化在骨肉瘤的发生和发展中起着重要的作用，而抑制该信号通路的活化则有望成为骨肉瘤治疗的新策略。但
创伤后再生的细胞信号通路研究 创伤是一种普遍的生命体验，无论是身体上还是心理上。在我们的身体中，细 胞信号通路是一种非常重要的系统，它可以控制和调节细胞的生长、分化和死亡。在创伤后，这些信号通路会被激活，以尽快疗愈损伤。最近的研究表明，一些细胞信号通路在创伤后细胞再生中扮演了关键的角色。 一、AKT信号通路 AKT是一种酶，它可以调节多种细胞生命过程，如细胞增生、凋亡、代谢等。在创伤后，AKT信号通路被激活，这可以促进细胞增生和存活。当身体经历创伤时，皮肤或其他组织的细胞会释放许多生长因子，这会促使AKT信号通路激活。 此外，一些研究还表明，AKT信号通路还可以促进血管生成，进一步加强创伤区 域的血液供应。 二、WNT信号通路 WNT信号通路在体内调节细胞增殖和分化，它还参与许多重要的生物学过程，如胚胎发育、组织修复和疾病治疗。在创伤后，WNT信号通路也被激活，这可以 加速细胞再生和新组织的形成。此外，一些研究还表明，WNT信号通路还可以促 进干细胞的增殖和分化，这对于一些慢性疾病的治疗可能有重大意义。 三、NF-kB信号通路 NF-kB信号通路是一个重要的细胞信号通路，它参与控制细胞凋亡、生长和免 疫反应。在创伤后，NF-kB信号通路也会被激活，这可以促进细胞生长和存活。此外，一些研究还表明，NF-kB信号通路还可以参与创伤后炎症反应，进一步加强创伤区域的抵抗力。 四、mTOR信号通路
mTOR是一种酶，它可以调节许多细胞生物学过程，如代谢、细胞生长和凋亡。在创伤后，mTOR信号通路也会被激活，这可以加速细胞再生和新组织的形成。此外，一些研究还表明，mTOR信号通路还可以促进血管生成，进一步加强创伤区域的血液供应。因此，mTOR信号通路也被认为是一种非常重要的细胞信号通路，可以促进创伤修复和再生。 总的来说，在创伤后，这些细胞信号通路被激活，可以在身体内促进细胞增殖、存活和修复。因此，对于这些细胞信号通路的研究和理解，可以为未来的创伤治疗和再生医学的发展提供重要的思路和策略。
生物发育中重要的信号通路与分子调控机理 生物发育是一个相对复杂的过程，其中涉及了许多重要的信号通路及其相应的 分子调控机理。这些信号通路和分子机理在动物和植物的生命活动中起着至关重要的作用，尤其是在发育过程中。因此，近年来研究生物发育中的信号通路和分子调控机理已经成为了生物学研究的重要方向之一。 一、 Wnt 信号通路 Wnt 信号通路是一种重要的细胞信号通路，在生物发育过程中起着至关重要的 作用。Wnt 信号通路主要通过调控β-catenin 激活转录因子来实现生物发育的调节。当 Wnt 信号通路被激活时，它将β-catenin 蛋白向细胞核内转移，从而激活多种转 录因子，促进细胞增殖、分化和发育。相反，当 Wnt 信号通路被抑制时，β-catenin 蛋白不能进入细胞核内，从而限制了细胞增殖、分化和发育。 二、 Hedgehog 信号通路 Hedgehog 信号通路也是生物发育中的一个重要信号通路，它主要通过调节 Gli 转录因子来实现对细胞增殖和分化的调控。当 Hedgehog 信号通路被激活时，它将Gli 转录因子转入细胞核内，从而激活多种目标基因，促进细胞增殖、分化和发育。相反，当 Hedgehog 信号通路被抑制时，Gli 转录因子不能进入细胞核内，从而限 制了细胞增殖、分化和发育。 三、 Notch 信号通路 Notch 信号通路是生物发育中的一个重要信号通路，它主要通过调节 Notch 受 体和其相应的配体来实现对细胞增殖和分化的调控。当 Notch 信号通路被激活时，它将 Notch 受体和其相应的配体结合，从而激活多种转录因子，促进细胞增殖、分化和发育。相反，当 Notch 信号通路被抑制时，Notch 受体不能与其相应的配体结合，从而限制了细胞增殖、分化和发育。
细胞信号转导通路在脊髓损伤治疗中的应用 脊髓作为神经系统的主干之一，具有传递感觉信息和控制运动的重要功能。然而，一旦脊髓受到损伤，将严重影响人体的正常运动和生命活动。针对脊髓损伤的治疗一直是医学中一个难题。近年来，细胞信号转导通路在脊髓损伤治疗中的应用受到了关注，为治疗脊髓损伤带来了新的希望。 一、细胞信号转导通路的基本概念 细胞信号转导通路是指在细胞内外接受到信号后，通过一系列的分子信号转导 过程，最终使细胞产生功能性反应的过程。细胞信号转导通路可以分为激活型和抑制型两种类型，它们在不同的生理和病理状态下发挥不同的功能。在脊髓损伤中，细胞信号转导通路的应用主要集中在激活型通路上。 二、近年来，越来越多的研究表明，细胞信号转导通路在脊髓损伤治疗中具有良好的应用前景。 1. NF-κB信号通路 NF-κB信号通路是研究较为深入的一个细胞信号转导通路。其在感染、炎症、 免疫等方面发挥重要作用，同时，在脊髓损伤治疗中也具有一定的潜力。研究表明，通过抑制NF-κB信号通路，可以有效减轻脊髓损伤后出现的发炎反应和细胞凋亡，促进神经细胞的再生和修复。 2. PI3K/Akt信号通路 PI3K/Akt信号通路是一种重要的细胞信号转导通路，在细胞的生存、生长和分 化等方面发挥着重要作用。在脊髓损伤治疗中，研究发现，通过激活PI3K/Akt信 号通路，可以促进神经细胞的再生和修复，同时也有助于减小脊髓损伤后造成的炎症反应和神经细胞凋亡。 3. Wnt/β-catenin信号通路
Wnt/β-catenin信号通路也被广泛研究并应用于脊髓损伤治疗中。这一信号通路在细胞分化和再生方面具有重要作用，通过其调控，可以促进神经干细胞的分化和神经细胞的再生。同时，在修复脊髓损伤中也有助于调节免疫反应，降低炎症反应和神经细胞凋亡。因此，Wnt/β-catenin信号通路被认为是一种重要的治疗手段。三、细胞信号转导通路在脊髓损伤治疗中的前景 通过对上述信号通路的研究和应用，已经取得了一些良好的治疗效果。在未来的研究中，可以进一步深入探讨细胞信号转导通路在脊髓损伤治疗中的机制和相互关系，以及更为有效和安全的治疗方案。这将不仅有助于治疗脊髓损伤等神经系统疾病，也将为神经科学的研究提供更为全面的认识。 细胞信号转导通路在脊髓损伤治疗中的应用是一个充满希望的研究领域。基于对细胞信号通路的深入理解和应用，未来将有更多的治疗方法和手段出现，帮助人们摆脱脊髓损伤等疾病的困扰，让人类更美好地生活。
增生性瘢痕分子信号通路研究 增生性瘢痕是一种常见的瘢痕性疾病，其特征为瘢痕组织过度生长和伤口愈合受限。研究表明，增生性瘢痕的发生和发展与多种分子信号通路的异常表达和活化有关。本文将重点概述与增生性瘢痕相关的分子信号通路及其调控机制。 1. TGF-β信号通路 TGF-β是增生性瘢痕形成中最重要的分子信号通路之一。TGF-β家族成员的启动子序列都包含TGF-β响应元件，TGF-β能够通过TGF-βR1和TGF-βR2蛋白激酶在靶细胞内激活Smad信号通路，从而调控瘢痕纤维组织增殖和基质合成。此外，TGF-β信号通路还能够促进瘢痕内皮细胞增殖和血管生成，从而导致瘢痕牢固性和厚度的增加。 2. Wnt/β-catenin信号通路 Wnt/β-catenin信号通路是增生性瘢痕形成的另一重要信号通路。当Wnt配体结合Frizzled和Lrp5/6联合受体时，β-catenin被释放并转移到细胞核中，促进基质细胞增殖和基质蛋白合成。此外，β-catenin还能够调控瘢痕细胞的免疫应答和肿瘤生成。 3. PI3K/Akt信号通路 PI3K/Akt信号通路也参与了增生性瘢痕的发生和发展。PI3K的活化能够通过激活Akt 蛋白激酶，从而促进瘢痕内皮细胞和基质细胞增殖和生存。此外，Akt信号通路还能够调控乙酰化和磷酸化过程，进一步增加基质合成和瘢痕形成。 4. Hedgehog信号通路 Hedgehog信号通路在增生性瘢痕的调节中也起到了关键作用。在伤口愈合过程中，Hedgehog信号通路的活化能够促进巨噬细胞和内皮细胞的迁移和增殖，从而影响瘢痕牢固性和厚度的增加。此外，Hedgehog信号通路还可调控胶原合成和TGF-β的信号传导。 总结起来，增生性瘢痕的发生和发展与多种分子信号通路的异常表达和活化有关。深入研究这些信号通路的调控机制和相互作用，有助于寻找针对增生性瘢痕的新型治疗方法和药物靶点。
经典信号通路之Wnt信号通路 1、Wnt信号通路简介 Wnt信号通路是一个复杂的蛋白质作用网络，其功能最常见于胚胎发育和癌症，但也参与成年动物的正常生理过程。 2、Wnt信号通路的发现 Wnt得名于Wg （wingless) 与Int。wingless 基因最早在果蝇中被发现并作用于胚胎发育,以及成年动物的肢体形成INT 基因最早在脊椎动物中发现，位于小鼠乳腺肿瘤病毒(MMTV）整合位点附近。Int-1 基因与wingless 基因具有同源性。 果蝇中wingless 基因突变可导致无翅畸形，而小鼠乳腺肿瘤中MMTV复制并整合入基因组可导致一种或几种Wnt基因合成增加。 3、Wnt信号通路的机制 Wnt信号通路包括许多可调控Wnt信号分子合成的蛋白质，它们与靶细胞上的受体相互作用，而靶细胞的生理反应则来源与细胞和胞外Wnt配体的相互作用。尽管发应的发生及强度因Wnt配体，细胞种类及机体自身而异,信号通路中某些成分，从线虫到人类都具有
很高的同源性。蛋白质的同源性提示多种各异的Wnt配体来源于各种生物的共同祖先。 经典Wnt通路描述当Wnt蛋白于细胞表面Frizzled受体家族结合后的一系列反应，包括Dishevelled受体家族蛋白质的激活及最终细胞核内β—catenin水平的变化. Dishevelled （DSH）是细胞膜相关Wnt受体复合物的关键成分，它与Wnt结合后被激活，并抑制下游蛋白质复合物，包括axin、GSK—3、与APC蛋白.axin/GSK-3/APC 复合体可促进细胞内信号分子β-catenin的降解。当“β-catenin 降解复合物”被抑制后,胞浆内的β—catenin得以稳定存在，部分β—catenin进入细胞核与TCF/LEF转录因子家族作用并促进特定基因的表达。 4、Wnt介导的细胞反应 经典Wnt信号通路介导的重要细胞反应包括： 癌症发生。Wnts, APC, axin,与TCFs表达水平的变化均与癌症发生相关。 体轴发育.在蟾蜍卵内注射Wnt抑制剂可导致双头畸形。 形态发生。
伤口愈合过程中的细胞信号通路研究 一、引言 伤口愈合是机体为了回复组织完整而进行的一系列生理、化学反应过程。在愈合的过程中，细胞信号通路发挥了至关重要的作用。细胞信号通路是细胞间相互作用的基础，是细胞生命活动的调节系统，控制着细胞生长、分化、存活和死亡等一系列重要生理过程。在伤口愈合过程中，细胞信号通路通过不同的分子机制和途径，调节和促进伤口愈合。因此，深入研究伤口愈合过程中的细胞信号通路对于加速伤口愈合、减少并发症等具有重要的意义。 二、伤口愈合过程的细胞信号通路 伤口愈合主要包括炎症反应期、修复增生期和重塑重建期。在这些不同的阶段中，细胞信号通路发挥了不同的作用。 （一）炎症反应期的细胞信号通路 在炎症反应期，创伤刺激引发免疫系统的炎症反应，使大量的白细胞、巨噬细胞和炎性介质聚集于伤口，以便尽快清除损伤组织和病原体。细胞信号通路在炎症反应期中的作用主要有： 1.核因子-κB（NF-κB）通路
NF-κB是一种重要的细胞核转录因子，广泛参与炎症反应、免 疫应答、细胞凋亡等生物学过程。在炎症反应期，细胞识别到损 伤刺激后，NF-κB通路得到激活，导致一系列炎症介质的表达和 释放，包括白细胞趋化因子、炎性细胞因子、凝血酶、前列腺素、氧自由基等。 2.缺氧诱导因子（HIF）通路 伤口组织缺氧是炎症反应期的常见特征。HIF通路是细胞适应 缺氧环境的重要途径。HIF在缺氧条件下得到激活后，能够诱导 其下游基因转录的表达，包括血管内皮生长因子（VEGF）、纤维 连接蛋白等。这些基因的表达能够促进新血管形成和组织修复， 支持伤口的愈合。 （二）修复增生期的细胞信号通路 在修复增生期，伤口开始形成新的血管和组织结构，细胞信号 通路在此时发挥了重要的作用。其中，最重要的信号通路是前列 腺素E2（PGE2）信号通路。 PGE2通路是一种转导神经、免疫和生殖等多种生理过程的重 要信号通路。在修复增生期，PGE2在伤口周围组织中高度表达， 并能够促进新生血管形成和基质重构。此外，PGE2还能够刺激干 细胞增殖和分化，促进新组织的修复和重建。 （三）重塑重建期的细胞信号通路
Wnt信号通路在心血管系统中作用研究 的进展 心血管系统是胚胎发育时期最早形成的功能系统之一，并且心脏的形成过程 对个体的生长发育十分重要。Wnt信号通路是由多种信号分子介导的复杂信号传 导途径，在细胞增殖、分化和组织发育等过程中起至关重要的作用。在健康成年 人的心血管系统中Wnt信号是非常保守的，但在许多心血管病理过程中却呈现异 常激活状态。其活性异常与心肌缺血/缺氧性损伤、肥大、纤维化和心梗的发生 和发展有密切关系。鉴于心血管疾病的高患病率及Wnt信号在人类疾病中的重要 作用，近来人们对Wnt信号通路引起广泛关注并将其视为治疗相关疾病的干预靶点。现对Wnt信号通路在心血管系统中作用研究的进展进行综述。 1.Wnt信号的重要组成结构 Wnt是一种分泌蛋白，从无脊椎动物到脊椎动物的多细胞生物中都已经发现 了同源蛋白[1]。它们含有22-24个保守的半胱氨酸残基，通过形成二硫键维持其 空间结构。目前，在人类中分离并鉴定了19个Wnt基因[1]。 参与Wnt信号通路的受体蛋白包括卷曲蛋白（frizzled protein, FZD）[2]、低密度脂蛋白相关受体（low-density lipoprotein-related receptor, LRP） 5/6 [3]、受体酪氨酸激酶样孤儿受体（receptor tyrosine kinase-like orphan receptor，ROR）1/2 [4]以及β-catenin [1]等。其中，FZD是一个由7个跨膜受 体组成的家族，7个疏水氨基酸螺旋存在于蛋白质中，使其嵌入膜结构。FZD在N 端侧有一个独特的胞外结构域，其中富含半胱氨酸结构域（cysteine-rich domain, CRD）被认为是与Wnt蛋白相互作用的位点。FZD的C端部分一个显著特 征是位于第八螺旋的完全保守的KTxxxW域[5]。有研究表明，该结构域在与大多 数Wnt/FZD信号途径蛋白（蓬乱蛋白，disheveled, Dvl）的PZD结构域存在相 互作用区域，并且它是必不可少的区域[5,6]。细胞内LRP6结构域的过表达可以激 活Wnt信号，证实了细胞外结构域在控制信号传导中的调节作用。LRP5/6的胞内
Wnt信号通路对毛囊胚胎发育和生长周期的影响 作为皮肤的附属器官，毛发具有很重要的生理作用，例如参与正常皮肤维持、皮肤创伤愈合的修复等。近年来随着工程皮肤的发展和人工皮的应用，毛囊的发育再生问题引起广泛的关注。已有文献表明Wnt、Hedgehog、Transforming growth factor （TGF）、Epidermal growth factor receptor（EGFR）等重要分子涉及到毛囊发育再生这一过程，其中Wnt通路是最为重要的一条途径。 一、Wnt信号通路 Wnt信号通路是一条非常保守的信号转导途径这条途径的具体过程为：胞外配体Wnts与细胞膜上的属于卷曲蛋白（Frizzled）家族的七次跨膜受体及单跨膜受体LRP5/6结合后，Wnt信号通路被激活。激活的受体将信号进一步传递给细胞质中的一系列蛋白，包括Dishevelled（Dsh）、Glycogen synthase kinase 3 beta（GSK3β）、Axin和adenomatous polyposis coli（APC）等，导致Axin-APC-GSK3β复合体被破坏，从而阻止胞质内游离的β-catenin降解：结合的β-catenin在细胞连接处与钙粘蛋白（E-cadherin）结合形成粘合带，游离的β-catenin在胞质内积聚到一定量后进入细胞核，与LEF/TCF形成复合物激活下游基因的转录- 。最近的研究结果显示，在创面修复过程中，Wnt作为上游信号对毛发再生及毛囊干细胞的增殖、分化进行调控的同时，还对毛囊干细胞的细胞周期进行相应调控。 二、Wnt信号通路的重要成员及其对毛囊胚胎发育和生长周期的影响 1.Wnt 蛋白 人和小鼠的Wnt 家族成员有19种之多，究竟是哪一种或者几种Wnt蛋白在毛囊形成中发挥作用仍未明了。
发育和感染中的重要信号通路 生命的诞生和发展中，信号通路（signaling pathway）起到了至关重要的作用。它由一系列相互关联的分子组成，可以传递细胞内或细胞间的信息，从而调节细胞的生长、分化、发育和死亡等生理过程。 在发育和感染中，有一些信号通路显得尤为重要。以下是其中的几个例子： 1. Wnt 信号通路 Wnt 信号通路在胚胎发育中起着至关重要的作用，尤其是在神经系统、肠道和 骨骼的形成过程中。该通路的启动需要 Wnt 蛋白和 Frizzled 受体的结合，随后由于Dsh（Dishevelled）和β- catenin 的参与，调节基因的表达，从而影响细胞的分化和 成熟。 不过，Wnt 信号通路在细胞增殖和癌变方面也有着重要的作用。在正常细胞中，β- catenin 参与转录调控；而在癌变细胞中，常常由于这个蛋白的异常积累引起异 常增殖，最终导致肿瘤的发生。 2. TGF-β 信号通路 TGF-β 信号通路可以调节免疫细胞增殖、分化和细胞外基质的合成。它是多种 发病机制的调节因子，在哮喘、骨质疏松、炎症性肠病等疾病中都起到了重要的作用。 此外，TGF-β 也可以通过细胞凋亡和细胞周期调控等机制来影响细胞的功能。 因而，它在肿瘤的发生和发展过程中也占据着重要位置。 3. NF-κB 信号通路 NF-κB 信号通路是一种参与炎症与免疫调节的信号通路。它可以调节多种免疫 反应的发生和发展，包括炎性细胞因子的合成以及免疫细胞增殖和分化等。
而在某些情况下，NF-κB 信号通路也可以参与肿瘤细胞的增生和转移。这种转移过程可能是由于该信号通路引起的细胞凋亡抗性、基底膜酶的增强以及转移素和黏附分子基因的高表达等多种因素的共同作用。 4. Toll 样受体信号通路 Toll 样受体信号通路是免疫防御中的一种重要机制。它能够识别一系列的PAMP 和 DMAP，如外来细菌、病毒、寄生虫，从而引发免疫反应。 同时，Toll 样受体还能调节炎症、细胞凋亡和肿瘤发生过程。例如在肝癌、结肠癌、胃癌等多种肿瘤中都高表达了 Toll 样受体，显示其在肿瘤的免疫逃逸和转化中的重要性。 总的来说，信号通路对于发育和感染等生物学过程中的调节起到了至关重要的作用。对于这些信号通路的深入了解，不仅有助于我们更好地阐明生命的奥秘，也有着重要的疾病防治价值。
信号通路创伤修复中的作用 信号通路在创伤修复中扮演着非常重要的角色。在我们日常生活中，不可避免地会遭受到各种各样的创伤，比如磕碰、划伤、骨折等等。而当我们的身体受到创伤时，信号通路就开始发挥作用，以促进 伤口修复和创伤愈合。 信号通路是一种复杂的生物学过程，它涉及多个细胞、分子和信 号传递分子之间的相互作用。当创伤发生时，身体首先会启动炎症反应，以清除任何潜在的感染或病原体。这一过程中，信号通路起到了 非常重要的作用。它通过激活和调控炎症相关的细胞和分子，引导炎 症反应的进行，并促进创伤愈合。 但是，炎症反应只是创伤修复的一部分。在炎症反应开始后不久，信号通路就开始促进成纤维细胞的迁移和增生。这些纤维细胞会聚集 在伤口周围，并开始分泌胶原蛋白和其他细胞外基质分子，以重建受 损的组织结构。同时，信号通路还能够调节血管生成的过程，以确保 伤口获得足够的氧气和营养物质供应。 在伤口修复的后期阶段，信号通路会参与皮肤再生和伤口愈合的 过程。它可以调控角质形成细胞的分化和迁移，促进新皮肤的生成。 同时，信号通路还可以增加胶原蛋白的合成和组装，加强伤口的结构 完整性。这些过程的调控使伤口能够逐渐愈合，并最终恢复到原先的 状态。
尽管信号通路在创伤修复中发挥着重要的作用，但要想实现最佳的创伤修复效果，还需要其他因素的配合。例如，身体的免疫系统需要保持健康和稳定，以便对创伤做出合适的反应。此外，适当的营养摄入和充足的休息也是创伤修复过程中的关键因素。 总结起来，信号通路在创伤修复中起着至关重要的作用。它通过调控不同阶段的过程来促进伤口愈合和组织再生。了解信号通路的作用，可以帮助我们更好地理解创伤修复的过程，并为创伤的治疗提供指导。同时，保持健康的免疫系统、良好的营养摄入和充足的休息也是创伤修复过程中不可忽视的因素。只有综合考虑这些因素，我们才能获得最佳的创伤修复效果。
Wnt信号通路与创面愈合 各种原因导致的慢性皮肤溃疡是临床诸多疾病的常见并发症之一，具有病程长，反复发作，花费巨大的特点，对患者生活、心理和工作质量都具有极大影响。对创面愈合机制的研究一直以来都是国内外学者研究的热点与难点，研究显示Wnt信号通路与创面愈合密切相关。Wnt信号通路分为经典与非经典信号通路，近年来，两种通路在创面愈合中的作用见诸多文献报道，本文就Wnt信号通路与创面愈合的关系综述如下。 1 Wnt信号通路简介 1973年，Sharma等[1]在对果蝇胚胎发育的研究中发现了无翅基因（Wingless）。1982年，Nusser等[2]对小鼠乳腺肿瘤研究时发现一种可以在细胞间传递增殖分化信号的蛋白质，当时称其为Intl。后经研究发现果蝇的无翅基因（Wingless）即为Wnt样基因，所以统一命名为Wnt1基因。迄今为止，包括Wnt1基因在内，在人和脊椎动物中共发现了19种Wnt基因[3]。这些基因编码Wnt蛋白家族，是一组富含半胱氨酸的分泌性糖蛋白。Wnt蛋白在多种组织细胞中均有表达，它们通过自分泌或旁分泌的方式激活膜受体而发挥作用。Wnt信号通路多种分泌型Wnt蛋白已被证明存在于从线虫到人类的多种生物中[4]。Wnt 基因编码的Wnt蛋白及其受体、调节蛋白等一起组成了复杂的信号通路；称为Wnt信号转导通路。它与胚胎正常发育、细胞的增殖与分化以及肿瘤形成密切相关[5]。目前，研究显示Wnt信号转导通路有主要3条途径：①经典Wnt-β-catenin-LEF/TCF通路：这条通路激活后将募集细胞内的β-catenin，将后者活化后转移入细胞核，与转录因子LEF/TCF等共同作用激活特异基因的转录； ②细胞极性通路：主要调控细胞骨架的重排；③Wnt/Ca2+通路：通过钙依赖性激酶、钙调蛋白和转录因子NF-AT（nuclear factor of activated T cell）起作用[6]。已有研究证实Wnt/β-catenin信号通路能促进创面愈合，Wnt信号通路相关糖蛋白也与创面愈合有密切关系[7]。 2 经典Wnt/β-catenin信号通路与创面愈合 既往研究显示Wnt信号通路主要与毛囊发育相关，是控制动物胚胎发育和组织器官形态发生的重要信号转导途径之一[8]。随着研究的深入，越来越多的证据显示，Wnt信号通路具有多种不同的生理功能，包括影响干细胞增殖与自我更新[9]，与创面愈合也密切相关[10]。Carre等[11]采用Wnt3a腺病毒模拟激活经典Wnt信号通路，研究Wnt信号通路、TGF-β与透明质酸在创面愈合与瘢痕形成的关系。结果显示经典Wnt信号通路在新生小鼠皮肤创面表达明显增高，而在胚胎小鼠创面模型中未发现增高。重组Wnt3a模拟激活Wnt信号通路后能促进出生后小鼠成纤维细胞增殖，而对胚胎小鼠成纤维细胞却此无效。Wnt信号通路激活可使出生后小鼠成纤维细胞中HAS1和Hyal2基因表达增强，从而显著提高I型胶原表达。Barcelos[12-13]研究显示，CD133+祖细胞能激活Wnt信号通路，并通过旁分泌刺激内皮细胞增殖、迁移，促进血管增生而促进糖尿病缺血性溃疡愈合，同时，这一效应能被Wnt信号拮抗分子sFRP-1所阻断。在经典Wnt信号通路中，β-catenin是Wnt/β-catenin信号通路的重要组成部分，是控制动物胚胎发育和组织器官形态发生的重要信号转导途径元件之一[8]。正常情况下，成年机体Wnt基因则多处于相对静止状态。皮肤损伤后，TGF-β能暂时提高创面β-catenin表达。TGF-β通过Smad3和p38 MAPK 通路激活β-catenin介导的人上
Wnt信号通路D
WNT 名称来自于Wingless 和Int-1。当缺失Wingless基因时，果蝇将无法长出翅膀，故命名为Wingless。而Int-1 最早是作为老鼠乳腺癌的抑癌基因，当老鼠乳腺癌病毒占据Int-1 的结合位点时就会导致癌症的发生。随着研究的不断深入，发现Wingless 和Int-1其实编码着同一种蛋白，故统一命名为WNT Wnt 信号途径是一类在生物体进化过程中高度保守的信号转导途径，调节控制着众多生命活动过程。动物体早期发育中，Wnt 信号决定背腹轴的形成、胚层建立、体节分化、组织或器官形成等一系列重要事件；并直接控制着增殖、分化、极化、凋亡与抗凋亡等细胞的命运。同时，Wnt 信号途径也与肿瘤发生密切相关。在目前已知的癌症中，有十几种高发性癌变源于 Wnt 信号转导途径的失调。根据 Wnt 蛋白转导信号的方式，人们又将 Wnt 信号转导途径分为经典 Wnt 信号途径（Canonical Wnt signal pathway）和非经典的 Wnt 信号途径（Noncanonical Wnt signal pathway）5-7。
2.1经典 Wnt 信号转导的分子机制 经典 Wnt 信号途径也称为Wnt/β-catenin 信号途径。在不同物种中 Wnt/β-catenin信号转导的分子机制具有极高的保守性。这条信号途径的中心特点内容是：在没有 Wnt信号时，细胞质内β-catenin 在与 Axin，结肠癌抑制因子（APC），蛋白质磷酸酶 2A（PP2A），糖原合酶激酶 3β（GSK3β）以及β-TrCP 蛋白形成巨大复合物结合后被磷酸化，并且通过β-TrCP 蛋白的泛肽化，进一步被蛋白酶体所降解。Wnt 蛋白与受体结合以某种方式激活 Dvl 蛋白，使它在基于 Axin/APC/GSK3β的β-catenin 降解复合物中抑制了 GSK3β活性，从而抑制β-catenin 被磷酸化后的泛肽化降解，导致β-catenin 在胞质内稳定地累积。这种累积打破了细胞内原有的β-catenin 出入核平衡，使得细胞核内的β-catenin 大大增加，与含有 HMG-Box 的转录因子 LEF1/TCF 家族成员结合，进一步影响下游基因的转录调控。目前的研究已发现众多的胞内蛋白质分子参与 Wnt 信号的转导与调节 2.2非经典 Wnt 信号转导的分子机制 在人及小鼠的基因组中目前已经发现的Wnt 蛋白超过 18 种，在这些 Wnt 蛋白中只有一部分可以产生导致内源β-catenin 积累的信号，如 Wnt1、Wnt3a、Wnt8、Wnt10b等。一些不产生β-catenin 积累的信号的 Wnt，包括 Wnt5a、Wnt11 在内的多种 Wnt 蛋白则通过其它方式转导信号，称之为非经典 Wnt 信号27-30。特别要指出的是，一种 Wnt蛋白的下游信号可以是经典 Wnt 信号，也可以是非经典 Wnt 信号，非经典 Wnt 信号主要调节的对象是细胞的极性和细胞内的Ca2＋离子浓度（Fig. 2） 2.3 Wnt信号转导通路生物学活性 2.3.1 Wnt 通路对造血干细胞及造血微环境的调节 各种组织器官的发育过程中, 都存在Wnt 信号的传递在造血系统中Wnt 信号对于造血干细胞的自我更新起着重要了的调节作用。将编码β -catenin-IRES-GFP 的逆转录病毒以及不含β-catenin 的空病毒载体分别感 染造血干细胞。发现转有空载体的造血干细胞34 %处于细胞周期的S 、G2/M 期, 而表达β-catenin 的造血干细胞有58 %处于同一期。这表明有活性的β