转：Notch信号通路与血管发育
【关键词】血管形成; Notch信号; 血管发生
血管发育是复杂的血管网络形成的过程, 在个体发育、组织再生、肿瘤发生发展中发挥重要作用, 因此具有重要的研究价值。以往研究已经证明, 血管发育与细胞因子、组织缺氧、基因调控等多种因素有关。现就Notch信号通路在血管发育中的作用的研究进展作一综述。
1 Notch信号通路
Notch信号通路是进化中高度保守的信号转导通路, 其调控细胞增殖、分化和凋亡的功能涉及几乎所有组织和器官［1］。哺乳动物中有4个notch基因, 编码4种Notch受体（Notch1, 2, 3, 4）。Notch前体蛋白经内质网O岩藻糖基转移酶(POFUT1)作用后, 在高尔基体中被Furin蛋白酶裂解成两部分, 二者通过非共价键相连, 形成细胞表面的异二聚体受体。胞外结构域（NECD）含29～36个EGF 样重复序列（EGF like repeats）和3个富含半胱氨酸的Notch/LIN12重复序列(Notch/LIN12 repeats), 其中, EGF样重复序列是配体结合所必需的, 而Notch/LIN12重复序列与抑制配体非依赖的Notch信号活化有关。胞内结构域（NICD）主要由核定位信号序列（NLS）, 6个串联的富含天冬酰胺的锚蛋白重复序列（tandem ankyrin repeats）和羧基端的PEST序列组成, 其中锚蛋白重复序列介导胞内结构域与下游信号分子结合, PEST序列有助于加速蛋白水解酶对NICD的降解。
目前在哺乳动物发现5种Notch配体, 分别为Delta like1、 3、4（Dll1、 3、 4）和Jagged1、 2（与果蝇Serrate/Lag2蛋白同源), 亦可被共同称为DSL（Delta/Serrate/Lag2）。该配体的胞外部分由氨基端的DSL结构域和下游数目可变的EGF样重复序列构成, DSL结构域主要介导与受体的结合, 该结构域的泛素化是Notch 配体活化的关键步骤, 这一过程需要E3泛素连接酶Mindbomb（Mib）
的催化。另外, 泛素结合蛋白Epsin的活性是泛素化DSL发生胞吞作用, 进而激活Notch所必需的。
Notch信号的活化需要细胞间的直接接触。当配体与受体结合后, 激活金属蛋白酶家族的肿瘤坏死因子α转换酶(TACE), TACE切去受体的大部分NECD, 由此引发胞内结构域构象变化, 使之易受γsecretase/Presenilins作用发生第二次剪切, 最终释放NICD, NICD随即转移至核内, 与DNA结合蛋白RBP J（又名CSL, 即哺乳动物中CBF1、果蝇中Su(H) 、线虫中LAG1的合称）结合。RBP J与NICD结合之前为转录抑制因子, 结合NICD之后, RBP J 募集共激活分子, 进而启动Notch靶基因的转录。目前已知的Notch 靶基因多为编码碱性螺旋环螺旋家族转录因子的基因, 包括Hes(Hairy/Enhancer of Split)和Hey(Hes related protein)。这些转录因子能够进一步调控下游分子的表达［1］。此外, Notch信号通路还存在一条不依赖RBP J的途径, 这可能与细胞膜上另一类Notch受体, 即由未经剪切的完整Notch前体蛋白组成的受体有关［2］。
2 血管发育
胚胎发育早期分化出现成血管细胞（angioblasts）, 即内皮前体细胞（endothelial precursor cells, EPCs）, 融合后形成初级毛细血管丛, 这一过程称为血管发生（vasculogenesis）。随着发育的进行, 初级毛细血管丛改建为由不同等级的动静脉及毛细血管构成的血管网, 这一过程即为血管形成（angiogenesis）。血管形成起始于一部分内皮细胞的极性改变, 伸出丝状伪足, 获得迁移及侵袭能力。这些细胞被称为尖端细胞（tip cell）, 而其相邻的内皮细胞不发生此类变化。尖端细胞位于新生血管的最前端, 其丝状伪足向前伸展, 能够充分接受周围组织中各种生长因子的信号, 尤其是血管内皮生长因子A（VEGFA）［3］, 并受到周细胞（pericyte）的接触抑制及部分细胞外基质蛋白的调控。同时, 尖端细胞产生血小板源性生长因子（PDGF）, 为新生
血管募集更多周细胞, 最终形成结构完整的血管［4］。尖端细胞伪足的伸展为血管新生指示了方向, 而真正形成结构完整功能健全的血管则需要管腔化（tubulogenesis）过程。以小鼠视网膜血管为模型的研究提示: 尖端细胞伪足间的相互接触及随即发生的胞体间的接触有可能形成一个桥样结构, 在这一结构中尖端细胞失去原有的特性, 形成连通的管道。组成管道壁的内皮细胞被称为茎细胞（stalk cell）, 紧邻尖端细胞位于其后方, 能够进行增殖, 促使血管芽及血管网的延长［5］。
3 Notch信号通路与血管发生
3.1 Notch信号与动静脉分化既往认为, 内皮细胞的动静脉分化依赖血流物理学特性的调节。最近研究却表明, 血管内皮细胞的分化主要受Notch信号调控, 内皮细胞在有血流灌注之前即已形成其动静脉分化特征［6］。Lawson等的研究表明: 斑马鱼mindbomb基因的功能缺失突变抑制动静脉分化, 表现为动脉标记物EphrinB2在动脉内皮细胞中表达缺失。EphrinB2是一种相对分子质量较小的跨膜蛋白, 其受体EphB4为酪氨酸激酶受体, 通常作为静脉标记物仅表达于静脉系统, 而在mindbomb突变体的动脉内皮中却发现了EphB4的异位表达。反之, mindbomb在静脉中的过度活化导致ephB4的表达下调。形态学研究发现, mindbomb突变体存在明显动静脉畸形［7］。斑马鱼gridlock基因的功能缺失突变也能导致类似的变化, gridlock与哺乳动物hey2同源［8］。由于gridlock基因仅抑制静脉标记物的表达, 而并未增加动脉标记物的表达, 提示gridlock的功能在于抑制静脉分化, 而非促进动脉分化。在小鼠中, Notch信号通路也被证实为调控动静脉分化的主要通路。Notch通路中某些分子（如Rbpsuh, Hey1, Hey2）的功能缺失突变, 将导致出血, 背主动脉发育缺陷及动脉标志物的表达减少。类似的表现可见于敲除O岩藻糖基转移酶、 Dll4或Jagged1基因的小鼠［9］。
3.2 Notch信号与尖端细胞 Notch信号通路在尖端细胞的选择中起重要作用。Dll4在新生血管尖端有较高活性。尽管多数Dll4突变型个体在胚胎期即已死亡, 少数存活的个体却表现出内皮细胞过度增生, 血管分支数目增多, 血管密度明显升高, 尖端细胞标志物血小板源性生
长因子b（Pdgfb）和神经生长因子受体（Netrin receptor, Unc5b）上调。应用重组可溶性Dll4/Fc蛋白或Dll4mAb封闭Dll4分子, 或应用γsecretase抑制剂DAPT抑制NICD形成也可以产生类似结果［10, 11］。在Rbpsuh水平阻断Notch信号的活化也能够导致尖端细胞数目增多, 新生血管出现异常分支, 同时, 实时影像研究显示, 生长中的斑马鱼体节间血管表现出增强的伸展行为［12］。上述研究提示, Dll4Notch通路能够抑制尖端细胞的形成, 从而减少由尖端细胞引导的血管分支的产生。
为了进一步了解Notch信号对尖端细胞结构功能的影响, 应用三维体外细胞培养系统的研究表明, 活化的Dll4Notch信号能够抑制VEGFA诱导的内皮出芽［13］。在过表达Dll4的实验性肿瘤中, 瘤体血流灌注良好, 血管分支及内皮细胞增生减少［14］。以上研究结果提示, 在血管发生过程中, 新生血管尖端的缺氧环境及VEGFA诱导一部分内皮细胞表达Dll4, Dll4作用于相邻内皮细胞膜上的Notch受体, 通过下调VEGFAR的表达维持此类细胞的静止状态, 而表达Dll4的细胞则获得尖端细胞的特性, 形成丝状伪足进一步接受更多VEGFA信号, 并引导新生血管沿VEGFA浓度梯度生长。Dll4与Notch协同作用保证血管发生适度而有序的进行。Notch信号在新生血管管腔化过程中的作用也得到了实验结果的支持, 过表达Notch4 NICD的小鼠表现出明显的血管腔扩大［15］, 提示Notch信号对血管出芽及分支的抑制作用可能促进了管腔化, 进而在血管发育过程中协调整合这两个过程。
3.3 Notch信号与血管平滑肌细胞的分化既往研究结果表明, Notch抑制体外培养的平滑肌细胞分化, 这一作用可能与Hey2有关。然而, 最近更多的研究却提示: Notch信号能够诱导平滑肌细胞分化。Jagged1介导的Notch信号促进人主动脉平滑肌细胞及小鼠胚胎纤维母细胞的分化［16］。平滑肌细胞中的肌球蛋白重链及α肌动蛋白均被证实为Notch信号作用的靶分子。
当血管受损时, 血管平滑肌中各种Notch通路的分子表达水平发生
变化, 如Notch1、 Notch3、 Jagged1、 Jagged2、 Hey1和Hey2。与未受损的对照组相比, 这些分子在损伤后最初2 d内表达下调, 在7～14 d内上调。体外培养完全敲除hey2的主动脉平滑肌细胞增生速度较野生型慢, 而过表达Hey1或Hey2的细胞增生速度加快, 同时细胞周期依赖性蛋白激酶抑制剂P27kip1（Cdkn1b）减少, 提示Hey2蛋白直接作用于P27kip1启动子抑制其转录［17］。在模拟循环血流的机械牵拉作用下, 体外培养的血管平滑肌细胞中Notch1和Notch3表达明显下调, 血管平滑肌分化标志物表达升高, 同时, 细胞增生减少, 凋亡增多。过表达Notch1或Notch3能够使上述细胞的增生及凋亡水平恢复［18］。上述研究提示, 循环血流机械牵拉作用抑制血管平滑肌细胞增生及促进凋亡的作用受到Notch信号通路的调节。
3.4 Notch信号与成体动脉形成在成体循环系统中, 当局部动脉血流受阻时（如血栓栓塞, 动脉粥样硬化性血管狭窄等）, 受阻动脉发出侧支血管, 以重建缺血组织的血流供应, 这一过程被称为动脉形成（arteriogenesis）, 它以局部增加的血流剪应力为起始因素, 还涉及炎细胞活化, 内皮增生及细胞外基质重塑等［19］。最近的研究表明, Dll1是动脉形成的关键调控分子。Dll1仅在动脉内皮中表达, 并于局部缺血诱导的新生动脉中表达上调。在Dll1杂合子的后肢缺血模型中发现其动脉侧枝生成减少, 血流重建不完全［20］, 同时, 由缺血诱导的Notch信号活化及EphrinB2表达上调均受到抑制。类似的表现也出现于Notch1杂合子中［21］。
3.5 Notch信号与肿瘤血管生成在多数实体瘤中, VEGFA表达明显升高。应用VEGFAmAb能够抑制啮齿动物肿瘤的生长。然而在前期临床实验中, VEGFAmAb与传统化疗结合应用仅能提高患者总体生存率, 部分肿瘤耐药［22］。鉴于Notch信号通路在血管发育中的关键作用, 及Dll4在VEGFA依赖的新生肿瘤血管中的高水平表达, 可将Dll4作为抗肿瘤药物的新靶点。在小鼠异种移植肿瘤模型中, 应用Dll4mAb, Dll4/Fc融合蛋白, 或γsecretase抑制剂均能够抑制瘤体生长, 新生肿瘤血管尽管分支数目增加, 血管密度增大, 但是血管功能低下, 导致肿瘤组织血流灌注减少, 呈缺氧状态。此外, 抗Dll4治疗也可抑制VEGF
抑制剂耐药实体瘤的生长［14］。
3.6 Notch信号与血管病变Alagille syndrome（AGS）是一种常染色体遗传性疾病。病变主要累及肝脏、心脏、眼和骨骼。多数AGS患者存在JAG1基因突变, 少部分为Notch2突变［23］。发病机制可能与Notch信号对心脏神经嵴细胞（cardiac neural crest cells）向血管平滑肌细胞分化的调控相关。
伴皮质下梗死和白质脑病的常染色体显性遗传性脑动脉病(CADASIL)是一种反复发作缺血性脑卒中, 逐渐出现多发性脑梗死和痴呆的非动脉硬化性、非淀粉样变性脑血管病。其主要病理表现为血管平滑肌细胞的进行性变性及嗜锇颗粒（GOM）沉积。Notch3在CADASIL发病过程中的重要性已经得到公认, 但其具体的发病机制是由于Notch3 介导的信号缺失［24］, 还是由于Notch3 胞外区域不能有效被清除目前尚不能确定。嗜锇颗粒是否由过量积聚的Notch3胞外区域所组成也存在争议。目前研究发现, 在大多数Notch3相关的的CADASIL患者中, 存在由Notch3基因的错义突变而导致的胞外34个EGF样重复序列中的一个序列增加或缺少一个半胱氨酸残基, 打破了原有的二硫键的形成, 改变了蛋白质构象, 干扰了受体与配体之间的相互作用, 也可能导致了受体胞外区域在血管平滑肌细胞的堆积。这一发现在一定程度上提示了CADASIL的发病机制。
4 展望
目前已有大量研究证实了Notch信号通路在血管发生各个阶段中的作用, 如对尖端细胞的选择, 诱导动静脉分化及促进平滑肌细胞分化。然而, Notch信号通路在这些过程中的具体作用机制目前还不清楚, Notch与其他信号通路之间是否存在相互作用及其作用机制尚不明确。Notch信号通路在血管发生过程中是否存在其他重要作用仍需进一步研究。此外, 鉴于实体瘤生长转移对血管发生的依赖性, 对Notch通路中各个关键分子的研究为抑制肿瘤血管发生及肿瘤生长提供了新靶点。Dll4是目前发现的Notch通路中最有应用前景的抗肿瘤靶点, 是否存
在其他与肿瘤血管发生密切相关的分子, 以及这些分子的应用价值仍有待发现。另外, Notch信号与某些先天性疾病的关系为阐明此类疾病的发生机制及开发治疗新方法提出了可能。
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血管新生的分子调控机制及临床应用研究 随着生命科学领域的发展，血管新生的分子调控机制在临床应用方面受到越来 越多的关注。血管新生是机体体内血管系统的重要生理过程，它涉及到组织再生、肿瘤形成和发展等多个重要生理的改变。本文将主要讲述血管新生的分子调控机制及临床应用研究。 一、血管新生的分子调控机制 血管新生的过程可以分为三个阶段：前期表达VASC，中期组织细胞移植和后 期的血管再建。这三个阶段表现出不同的分子机制和信号通路。例如：血管生成过程中的VEGF、VEGFR、Notch、Ang2、 Tie2等分子通过不同的通路与信号途径 相互协调，对血管新生发挥作用。下面我们一一进行介绍。 1. VEGF信号通路 VEGF信号通路是血管新生过程中非常重要的一个信号通路。VEGF又称为血 管内皮生长因子，通过自身分泌和对下游信号通路的调控，能够在它所在的组织和器官启动血管新生的过程。VEGF除了在血管形成、透明过程中的重要作用外，还 可以促进肿瘤、糖尿病性视网膜病变等多种病理状态的血管新生。 在VEGF信号通路中，VEGF在最初阶段通过它在VEGFR1和VEGFR2上的 结合来促进血管内皮细胞的分裂，血管新生的第一步便是血管内皮细胞增加和移动。当下游信号途径被自身负反馈调节时，不同的转录因子将转化成新的刺激信号，例如Ets-1和HIF1α等。这些信号进一步控制VEGF与其接受器结合的速率和瞬时性，有时可能会产生负面作用。 2. Notch信号通路 Notch信号通路在血管生成领域也发挥着重要作用，它通过向细胞细线网络传 递信息，促进细胞间相互协作和血管细胞的增殖，有助于血管新生的发生。最近的
心脏发育中信号转导的调控机制研究 心脏是人体重要的器官之一，它具有调节血液循环、保持身体内环境稳定的重 要功能。在胚胎期，心脏发育是一个复杂的过程，涉及多种信号转导通路的调控。准确理解心脏发育中的信号转导调控机制，对于预防和治疗心脏发育异常具有重要的意义。 一、心脏发育中的信号转导通路 心脏的发育过程可以分为三个阶段。第一阶段是心脏初生。在8个细胞期的胚 胎中，一条类似于心脏的管状结构开始出现。随着发育的进展，这条管进行了进一步的扩张和分化。第二阶段是心脏管变成心室和心房，同时还生成了心脏瓣膜。第三阶段是心脏瓣膜和心脏壁边缘生长，以形成一个完整的心脏。 在这个过程中，有多个信号转导通路参与其中。这些通路包括Wnt通路、Notch通路、BMP通路、FGF通路、Hedgehog通路等。这些通路共同作用，调控 了心脏组织的生长和分化，促进了整个发育的进行。 二、信号转导调控机制的研究 心脏发育中信号转导通路的奇妙调控机制一直是科学家们关注的研究课题之一。他们致力于理解各个通路之间的相互作用，以及在发育过程中信号转导通路的动态变化。 在Wnt通路中，研究人员发现其能够促进心室前外侧衍生物发育，并在心脏管分化中发挥作用。Wnt通路的因子能够激活胸腺素依赖性转录因子2，从而调节心 脏组织的分化。 Notch通路也是影响心脏发育的重要通路。这个通路能够调控心脏细胞命运的 决定，特别是在心脏瓣膜的生长中发挥了关键作用。研究人员发现，Notch通路的 抑制剂能够抑制瓣膜细胞的分化和生长。
BMP通路则是在发育过程中直接影响心室和心房分化的通路。该通路可以使 心脏细胞向功能化方向分化，并促进心脏的血管化。 FGF通路和Hedgehog通路则被认为是调控心脏中的肌原细胞分化和分裂的关键。这些信号通路相互作用，协同调控心脏组织的发育和细胞增殖。 三、信号转导调控机制的临床应用 对心脏发育中信号转导通路调控机制的研究还可以为医学领域带来更多的应用。通过深入研究信号转导通路的调控机制，科学家们可以利用这些通路来促进心脏组织的修复和再生。 近年来，研究人员对心脏中的干细胞进行了广泛的研究，并发现通过调节信号 转导通路可以促进干细胞的增殖和分化，从而实现心脏组织的再生。由此，信号转导通路被认为是治疗心脏疾病的一种新型方法。 总之，心脏发育中的信号转导通路调控机制是一个非常复杂的过程。研究人员 持续深入这个领域，将为开发新型的治疗心脏疾病的方法提供更多的可能。未来随着基因工程和生物技术的快速发展，信号转导调控机制的研究也将不断前进，为我们理解心脏发育和心脏疾病的机制提供更多的支持和依据。
哺乳动物心脏发育中的信号通路研究 心脏是哺乳动物生命活动的重要器官，也是最早开始发育的器官之一。在胚胎发育中，心脏的发育受到很多因素的调控，其中包括基因、信号通路等。本文将重点探讨哺乳动物心脏发育中的信号通路研究。 1. 心脏发育中的信号通路 信号通路是细胞与细胞之间进行信息传递的重要方式。在心脏发育中，信号通路可以促进或抑制心脏细胞的分化、增殖和迁移等事件。目前已经发现了多种信号通路与心脏发育密切相关，其中包括Wnt、Notch、BMP、FGF、TGF-β等。 2. Wnt信号通路在心脏发育中的作用 Wnt信号通路在胚胎发育中起着重要作用。研究表明，Wnt信号通路在心脏形成、分化和功能成熟等方面都有作用。Wnt4作为Wnt信号通路下游基因，在心脏发育前期的诸多过程中发挥重要作用。同时，Wnt2、Wnt3a等基因也参与了心脏中心实质细胞的分化发育。 3. Notch信号通路在心脏发育中的作用 Notch信号通路在心脏发育中起着重要作用。研究表明，Notch1基因在心脏发育中的作用与心脏神经分化和发育密切相关。此外，Notch1信号通路也可以影响心脏的内皮细胞和信号分子的表达，从而促进心脏的发育。 4. BMP信号通路在心脏发育中的作用 BMP信号通路是心脏发育中起着重要作用的信号通路之一。研究表明，BMP 信号通路可以增强心脏正常发育的速率和效率，并且能够影响心脏的基因表达、心肌细胞分化等重要过程。此外，BMP4在心脏发育的早期时期可以提高心脏内外叶分化的水平。
5. FGF信号通路在心脏发育中的作用 FGF信号通路在心脏发育中也有重要作用。研究表明，FGF8能够增加心脏血 管发育中内皮细胞的数量，并且可以促进心脏神经的发育。此外，FGF16也可以 促进心脏发育，提高心肌细胞增殖的速度。 6. TGF-β信号通路在心脏发育中的作用 TGF-β信号通路也在心脏发育中发挥重要作用。研究表明，TGF-β1可以促进 心脏细胞的增殖，并且可以抑制心脏组织的凋亡。此外，TGF-β1还可以抑制心脏 内皮细胞的增殖。 7. 总结 心脏是哺乳动物生命活动的重要器官，心脏发育中的信号通路也是非常复杂的。通过对各种信号通路的研究，我们可以更好地理解心脏发育过程中信号通路的作用，并且为心脏疾病的治疗提供新的思路和方法。相信在未来的研究中，哺乳动物心脏发育中的信号通路会有更多的发现和进展。
细胞信号通路对心血管系统发育及疾病的影 响 心血管疾病是造成全球死亡率和疾病负担最高的原因之一，其中包括冠心病、高血压和卒中等疾病。大多数心血管疾病的起源可以追溯到胎儿期，因此心血管系统的正常发育非常重要。细胞信号通路在心血管系统发育和疾病的过程中扮演着重要的角色。 1. 细胞信号通路和心脏发育 细胞信号通路是细胞内外相互作用、调节细胞生长、增殖、分化、进化和适应环境的分子机制。心脏的发育需要一系列的细胞信号通路参与。例如，Notch信号通路和生长因子信号通路在心脏发育中起着关键作用。 Notch信号通路在心血管系统的发育中起着重要的作用。Notch信号通路是一种跨膜受体信号通路，包括四种Notch受体和五种Notch配体，在胚胎早期发挥关键作用，参与血管系统的建立和分化。研究发现，Notch信号通路对心血管系统的发育具有两级调控的作用：第一级是厚型心室壁肌的细胞命运的决定，第二级是心室流出道的形成。生长因子信号通路也参与了心脏的发育，例如胰岛素样生长因子(IGF)和骨形成蛋白(BMP)信号通路。这些信号通路可通过控制细胞增殖、分化和基因表达，从而影响心脏的发育。 2. 细胞信号通路和心血管疾病 细胞信号通路在心血管疾病中也发挥着重要作用。例如，RAAS信号通路和NO信号通路都与高血压相关。 RAAS信号通路是一种调节血压和水电解质平衡的生理机制，在许多心血管疾病中扮演着关键的角色。RAAS信号通路包括肾素-血管紧张素-醛固酮系统，可引起收缩血管，并促进心肌增生，导致高血压和心血管疾病的发生和发展。
NO信号通路也参与了心血管疾病的发展。NO是一种广泛存在于人体内的重 要生物活性分子，它通过刺激血管平滑肌松弛和抑制血小板聚集而保护心血管系统健康。然而，许多心血管疾病，如动脉硬化和高血压，都伴随着NO信号通路的异常，进而影响心血管系统的健康。 3. 细胞信号通路作为心血管药物靶点 细胞信号通路对心血管系统的发育和疾病具有重要影响，因此，这些信号通路 也成为心血管药物研发的重要靶点。 ACE抑制剂和ARB是目前广泛应用的抗高血压和心血管药物，常用于肾素-血 管紧张素-醛固酮系统的调节。另外，利用NO信号通路进行心血管疾病的治疗也 成为新近的热点。 总之，细胞信号通路对心血管系统的发育和疾病具有重要影响，对于心血管疾 病的治疗和预防有着重要的作用。未来将有更多的心血管药物靶向于细胞信号通路，从而更好地保护心血管健康。
神经分化过程中Notch信号通路的作用和调 控机制研究 随着神经科学领域的不断进步，人们对于神经系统的研究也越来越深入。神经 系统由大量的神经元和胶质细胞构成，它们之间相互联系、相互作用，共同完成人体的生理功能。而神经元的分化和发育是神经系统形成和发展的重要过程。Notch 信号通路作为一种较为复杂的信号分子机制，在神经元和胶质细胞的分化和发育过程中起到了重要的作用。 Notch信号通路最早是在果蝇发育过程中被发现的。它是通过Notch受体和Delta家族等多种配体的结合来传递信号的。Notch信号通路在哺乳动物中也发挥 着非常重要的作用，参与细胞命运决定、增殖分化、细胞和组织特异性的维持等生物学过程。在神经系统发育中，Notch信号通路可以通过调控神经干细胞和神经前 体细胞的分化和命运确定，影响神经元和胶质细胞的分化。因此，Notch信号通路 成为了近年来神经细胞分化和发育的研究热点之一。 在Notch信号通路中，受体Notch有四种类型，其中以Notch1和Notch2为最 常见。配体Delta和Jagged亦有两种类型。当Notch受体和其配体之间发生结合时，信号通路会启动。Notch信号在细胞膜内进行切割，并被γ-分泌酶依次切割，最终 到达细胞核。这个过程中的每个步骤都可能产生多种影响，从而影响神经元和胶质细胞的发育。 研究表明，Notch信号通路通过内源性调控来影响神经元和胶质细胞的命运确 定过程。内源性调控是指通过Notch信号通路激活的一些基因，通过对胚胎干细胞、成年神经干细胞和其他类型的神经细胞等进行调控，从而促进神经元和胶质细胞的分化。另外，Notch信号通路也可以通过旁分泌途径来影响神经元和胶质细胞的分化。旁分泌途径指的是通过细胞间的分泌物来影响细胞命运的过程。例如，在胎儿
神经元发育过程中的信号通路及其调控机制 研究 在神经元发育过程中，信号通路及其调控机制在其中扮演着至关重要的角色。神经元发育涉及着诸多的信号通路，如Notch、Wnt、Hedgehog、BMP、FGF等，这些信号通路之间的交叉调控与相互作用构成了发育的复杂调控网络。本文将就这些信号通路的作用机制及其调控网络进行讨论。 Notch信号通路 Notch信号通路是神经元发育过程中最为经典和复杂的信号通路之一。Notch 通路主要参与神经元的转移、再生以及细胞稳态调节等过程。在成年人造血系统及发育的神经系统中，Notch通路饱受关注。这个信号通路作用的效果主要与细胞命运和分化有关。 Notch通路是一个非常物理性的信号传递路径：从细胞内部透过细胞膜传递信息，导致细胞命运的改变，Stillman和Yuan和Wu已经展示出了Notch通路在神经元分化和命运控制方面的重要性。另外，存在一些竞争性相互作用，调节了Notch 通路与其他信号通路之间的关系。近年来，很多研究表明Notch通路的变化与多种疾病的关联性增加。 Wnt信号通路 Wnt信号通路在神经元发育中也扮演了至关重要的角色，其主要功能为促进神经元发育和神经元分化。在Wnt通路作用下，这些信号被传递到细胞内部，导致细胞命运的转变。其中，Wnt1是调控神经元迁移和分化的关键蛋白，具有广泛的表达和重要的生物调控功能。
Wnt通路与Notch通路之间的交互作用也相当重要，因为有证据表明Notch通路对Wnt通路有抑制作用。Wnt通路与BMP通路之间也存在着相互作用，因为Wnt通路可以调控BMP4的表达。 Hedgehog信号通路 除了Notch和Wnt通路，Hedgehog通路也是神经元发育和命运调控过程中的一个重要信号通路。Hedgehog通路与神经元迁移、分化、枝突形成等过程密切相关。这个通路中的蛋白可以被当作神经元分化的标记。 在神经元成熟的过程中，Hedgehog通路的变化也和某些竞争因素有关，如Wnt和BMP通路等，这些通路间相互作用影响着神经元发育和分化。 BMP信号通路 BMP通路是调控神经元发育和命运控制中重要的信号通路之一。在神经元的分化和分布过程中起到了极为重要的作用。在神经元发育时，BMP4信号通路的活化可以调控神经元的分化和发育过程。同时，BMP4信号通路的整合也可以增强膜摇浆蛋白的表达，从而促进神经元的早期分化过程。 与其他通路的相互作用和交互作用也值得注意。Wnt通路和Notch通路之间调节BMP4通路的互动已经得到了广泛的研究和讨论。 FGF信号通路 FGF信号通路是神经元发育中发挥重要作用的信号通路之一。FGF通路在神经元分化过程中起到了极为重要的作用。除了参与神经元的分化和命运控制，FGF 信号通路还与其他信号通路的调节运转有密切的联系。 总结 综上所述，神经元发育和分化过程中的信号通路和其调控机制是非常复杂的。这些信号通路存在着相互作用的特点，不同通路之间也会相互调节。目前，这方面
细胞分化与发育过程中的信号通路分析 细胞分化与发育是生物体内非常重要的生命过程。这些过程是由一系列复杂的 信号通路调控的，其中包括许多蛋白质、基因和代谢物。本文将深入探讨一些常见的信号通路，并讨论它们是如何参与细胞分化和发育的。 1. Wnt信号通路 Wnt是一种重要的干细胞调节因子，它能够在动物和植物中调节细胞的增殖和 分化。当Wnt信号通路激活时，Axin、GSK3β和APC等蛋白质将不被降解，从而 导致β-catenin的聚积。β-catenin是一个既能与胞质内蛋白质相互作用，又能与细 胞核内T紧密结合的蛋白质。在激活蛋白质Kinase的帮助下，β-catenin能够进入 细胞核并与TCF/LEF转录因子结合，从而促进基因转录并调节为s天细胞的命运。 2. Notch信号通路 Notch信号通路在动物和植物的细胞分化和发育中都扮演重要的角色。Notch 信号通路是由Notch受体和Delta或Serrate家族蛋白质相互作用而形成的。在这个 过程中，Notch受体的胞质域通过γ-分泌酶进行剪切，同时释放出活性的Notch胞 外域。Notch胞外域进入相邻细胞中，并与转录因子Cbf1/RBP-Jκ及核糖体蛋白共 同结合，促进基因转录并控制细胞命运。 3. Hedgehog信号通路 Hedgehog信号通路在哺乳动物中扮演着非常重要的角色，它能够控制肿瘤细 胞的增殖和分化，因此成为肿瘤治疗的重点研究对象。在正常生理状态下，Hedgehog信号通路能够通过Gli转录因子的激活控制细胞的分化和增殖。当信号 通路过度激活时，人体会出现各种病理状况，如先天性偏头痛和异常肺部发育。因此，Hedgehog信号通路的调控是非常重要的。 4. TGF-β信号通路
细胞分化的调控和信号通路 在生命科学中，细胞分化是一个十分重要的过程。细胞分化是指原初的全能干细胞分化成不同形态、不同特性的、不同发育潜能的成熟细胞的过程。细胞分化的调控和信号通路是细胞命运决策和准确分化的关键。 调控细胞分化的信号通路有哪些呢？ 1. Wnt/β-catenin通路 Wnt/β-catenin通路是我国科技部重大研究计划—973项目的研究方向之一。Wnt信号作用于胞膜上的Frizzled受体和LP受体，导致球形体内δ-catenin蛋白的聚集。δ-catenin与杏仁酸于细胞骨架的结合可使其稳定，随后进入细胞核，并参与调控转录，从而影响细胞分化。 2. Notch信号通路 Notch信号通路是一个高度保守的跨细胞膜的信号通路，作用于细胞的命运。Notch由成熟细胞表面的Notch受体与成熟细胞间信号分子DLL4相互作用，从而逐步下降，促进细胞分化。 3. BMP/Smad信号通路 BMP/Smad信号通路是一种活体信号通路，特定的细胞和特定的发育阶段是其活化的前提条件。BMP可通过与细胞表面的TbRII和TbRI蛋白结合，并激活Smad蛋白，从而发挥调节细胞分化的作用。例如，在骨骼生长和发育的过程中，BMP/Smad信号发挥着关键的作用。 以上三种信号通路是影响细胞分化的最主要信号通路，不同信号通路之间具有极高的复杂性和相互作用。此外，细胞因子，如TGF-β家族成员等，也发挥着重要的调控作用。
如何调节信号通路进行细胞分化的管理？ 有两个方法：克服生长因子的抑制，并使成熟细胞回到胚胎状态。 1. 克服生长因子的抑制 若干工作计划，包括从干细胞中引出卵细胞和精子细胞、发现成熟细胞的主要识别机制、改变成熟细胞和干细胞的亚细胞构造和监控化学炎性细胞体内的衰老程序等，为信号通路的调控和细胞分化的研究提供了大量的参考。 2. 使成熟细胞回到胚胎状态 始终保持着干细胞状态的诱导和干细胞纯化技术是解决诱导成熟细胞重返胚胎状态难题的关键。通过体外控制的BMP/Smad信号通路等给成熟细胞定向输出并降低功率特性，引导其回到胚胎状态。此外，也可以通过基因工程方法使激酶领域去磷酸化水平增加，促进其分化并提高成熟表达，从而完成细胞分化调节和信号通路的修饰和控制。 总之，细胞分化的调控和信号通路是细胞分化和命运决策的关键。通过调节信号通路进行细胞分化的管理，正在成为细胞治疗和干细胞技术的重要研究方向。现在，这个领域面临着很多挑战和机遇，需要多学科的合作和注重研究方法的改进。我们期待着更多的成果的出现，为人类健康和生命科学研究做出更多的贡献。
血管新生的分子机制研究 血管新生是一个至关重要的生物学过程，它与许多生理和病理的事件有关，例 如生长发育、肿瘤的形成和转移、炎症和组织修复。在血管新生过程中，内皮细胞和周细胞通过一系列复杂的信号转导和细胞互作事件相互作用，促进血管的形成。近年来，众多研究人员利用遗传学、分子生物学、细胞生物学等多种技术手段，对血管新生的分子机制进行了深入研究。 一、VEGF信号通路 VEGF（vascular endothelial growth factor）是一种内源性蛋白质，它能够诱导 血管内皮细胞的增殖、迁移和存活，从而促进血管形成。VEGF信号通路涉及VEGF与其受体tyrosine kinase receptor（VEGFR）的结合，随后激活信号传导通路，包括PI3K/Akt、Ras/Raf/Mek/Erk、JAK/STAT等，这些通路进而调控细胞的生长、存活和运动。 在肿瘤血管新生中，VEGF信号通路被认为是最重要的驱动力之一。VEGF是 肿瘤细胞产生的，促进周围血管内皮细胞的增殖和迁移，形成新的血管网。因此，许多抑制VEGF信号通路的药物已被开发出来，用于肿瘤治疗和其他疾病的治疗。 二、Notch信号通路 Notch信号通路是细胞间相互作用的一种机制，它在血管新生中也发挥了重要 的作用。Notch信号通路通过Notch受体和其配体间的相互作用，在细胞间传递信号，调节其增殖、分化、存活以及粘附等生物学过程。 在血管新生中，Notch信号通路被认为是决定内皮细胞走向分化的主要调控因素。Notch信号通路在血液和淋巴系统发育中也起着关键作用。因此，研究Notch 信号通路对于深入理解血管发育和肿瘤相关的血管新生都具有重要的意义。 三、脂质代谢信号通路
人类心血管系统发育和生长发育的分子机制 心血管系统是人体中最重要的生命支持系统之一，它承担着输送氧气、营养物 质及代谢产物、维持电解质平衡等重要生理任务。然而在胎儿期和幼年阶段，心血管系统的发育和生长发育是一个非常复杂的过程，其中涉及到许多分子机制的调控。本文将从心血管系统的发育、内皮细胞的形成与分化、血管壁的形成与分化以及心脏与血管的运动机制等方面探讨人类心血管系统发育和生长发育的分子机制。 一、心血管系统的发育 心血管系统的发育起源于胚胎早期的内胚层和中胚层，经过多次细胞增殖、分 化和迁移，最终形成成熟的心血管系统。一般认为，胚胎期内，这个过程需要大量的生长因子和信号分子的参与，这些分子会引导分化出不同的细胞，形成松散的原始血管网络，进而形成各种不同的血管类型。而在这个过程中，有许多重要的分子机制发挥着重要的调控作用。 首先是血管内皮生长因子（VEGF）家族，VEGF和其受体在心血管系统的早 期发育过程中发挥着重要作用。这个家族有多个成员，如VEGF-A、VEGF-B、VEGF-C等。在胚胎期内VEGF-A可以促进内皮细胞的增殖、迁移和管腔形成。VEGF-C则参与了淋巴管的发育和分化，VEGF-B参与了成人心血管系统的生长和 压力对血管的适应等。 其次是神经营养因子（NGF）家族。这个家族成员包括神经营养因子（NGF）、脑源性神经营养因子（BDNF）和神经生长因子（GDNF）等。神经营养因子不仅 仅在神经系统中起调控作用，他们还在动脉发育、内皮细胞间质细胞的分化以及肌细胞的发育等过程中都发挥了重要的作用。 第三是Notch信号途径。Notch信号途径在动物早期发育过程中发挥了非常重 要的作用，它是控制细胞命运和细胞间相互作用的一种重要途径。在静脉血管和动
Notch信号通路与心血管疾病的研究进展 张岩;谢新明;韩冬;栾春红;王波 【摘要】心血管疾病是多基因遗传与多种环境因素共同作用下的复杂疾病.Notch 信号通路作为重要的信号系统,参与了心血管疾病的病理生理及炎症过程,其在心血管疾病发生、发展中的作用也越来越受到人们的关注,研究也取得了一定的进展.该文主要介绍Notch信号通路,并总结近年来其在心血管疾病中的作用. 【期刊名称】《医学综述》 【年(卷),期】2016(022)014 【总页数】3页(P2748-2750) 【关键词】Notch信号通路;动脉粥样硬化;心功能不全;肺动脉高压 【作者】张岩;谢新明;韩冬;栾春红;王波 【作者单位】西安交通大学医学院第二附属医院心血管内科,西安710004;西安交通大学医学院第二附属医院心血管内科,西安710004;西安交通大学医学院第二附属医院心血管内科,西安710004;西安交通大学医学院第二附属医院心血管内科,西安710004;西安交通大学医学院第二附属医院心血管内科,西安710004 【正文语种】中文 【中图分类】R541 Notch基因于1917年在果蝇体内被发现，因其基因的部分缺失会在果蝇翅膀的边缘造成缺口(Notch)而得名[1]。Notch信号通路在大部分脊椎和非脊椎动物中都存在，有较高程度的保守性。既往研究表明，Notch受体与配体可以在相邻细
胞间结合，传递Notch信号，从而对器官形成和形态产生影响[1]。研究表明，Notch信号通路的改变与肿瘤、遗传性疾病、神经退行性疾病以及心血管病变等的发生、发展密切相关[1]。现就Notch信号转导通路与心血管疾病的研究进展予以综述。 Notch配体是单跨膜蛋白，在细胞表面表达，Notch受体与配体的结合可以在相邻细胞间传递Notch信号。到目前为止，已发现的Notch配体有Jagged1、Jagged2、Delta1、Delta3及Delta4。Notch配体的胞外区含有N端保守的DSL(Delta/Serrate/Lag2)结构域和EGF-R。在与活化的Notch受体结合的过程中，DSL结构域起关键作用[4]。 近来研究发现，Notch信号通路最主要的靶基因是碱性螺旋环螺旋(basic helix loop helix，bHLH)家族，转录因子多毛断裂促进因子(Hairy/enhancer of split，Hes)[7]。Hes是一个转录抑制因子，表达Hes的蛋白拥有特异性识别并结合DNA螺旋环螺旋结构域，进而组成同二聚体或异二聚体。该二聚体主要激活共抑制分子或封闭转录激活分子，从而实现对下游基因的转录抑制作用。抑制型的bHLH基因(Hes1、Hes2、Hes5)与促进型的bHLH基因相互作用，通过Notch 信号各阶段的激活共同调节神经干细胞的分化[8]。研究显示，Notch信号通路与其他信号通路，如转化生长因子β(transforming growth factor β，TGF-β)、信号转导及转录激活因子(signal transducer and activator of transcription，STAT)、Ras及Wnt等相互作用，影响Hes的表达[9]。另外，Jin等[10]的研究显示，在血管平滑肌细胞(vascular smooth muscle cell，VSMC)中，Notch信号通路调节着血小板源性生长因子受体β(platelet-derived growth factor receptor β，PDGFR-β)的表达，在大部分的VSMC中，PDGFR-β是Notch信号通路的直接靶基因，其可以被Notch配体激活。 人类的4种Notch中，Notch1和Notch3与人类疾病有关。Notch3突变会导
通路相关基因 通路相关基因是指与特定信号通路相关的基因，这些基因参与了细胞内的信号转导和基因表达调节等生物学过程。下面我们就来看看常见的通路相关基因及其作用： 1. Wnt信号通路相关基因 Wnt信号通路参与细胞增殖、分化和胚胎发育等生物学过程。Wnt信号通路的激活与抑制直接影响肿瘤、心血管和神经系统等疾病的发生和进展。Wnt信号通路相关基因包括CTNNB1、APC、AXIN2等。 2. Notch信号通路相关基因 Notch信号通路参与细胞增殖、分化和细胞命运的决定等生物学过程。Notch信号通路的异常激活与多种肿瘤和心血管疾病有关。Notch信号通路相关基因包括NOTCH1、JAGGED1、DLL4等。 3. Hedgehog信号通路相关基因 Hedgehog信号通路参与胚胎发育和细胞增殖、分化等生物学过程。Hedgehog信号通路的异常激活与皮肤和中枢神经系统恶性肿瘤相关。Hedgehog信号通路相关基因包括SHH、PTCH1、GLI1等。 4. PI3K/Akt信号通路相关基因
PI3K/Akt信号通路参与细胞生长、增殖、存活和代谢等生物学过程。PI3K/Akt信号通路的异常激活与多种癌症、心血管和神经系统等疾病有关。PI3K/Akt信号通路相关基因包括PIK3CA、AKT1、PTEN等。 5. MAPK/ERK信号通路相关基因 MAPK/ERK信号通路参与细胞增殖、分化和细胞死亡等生物学过程。MAPK/ERK信号通路的过度激活与多种癌症、心血管和神经系统疾病相关。MAPK/ERK信号通路相关基因包括BRAF、MAP2K1、ERBB2等。 不同信号通路之间有相互联系和调节，通路相关基因之间也存在相互作用。因此，研究不同信号通路之间及其相关基因的交互作用对于深入了解信号通路调节机制、预测疾病风险以及设计个体化治疗方案非常重要。
本实验技术来源于SciMall科学在线 血管生成（Angiogenesis）信号通路图 血管生成是通过人体中存在的诸多互补和复杂的信号途径调节的.血管内皮生长因子(VEGF)-血管内皮生长因子受体(VEGFR)、血管生成素(Ang)-Tie2轴和Dll4-Notch这3个复杂的、相辅相成的信号传导通路可在调节血管生成中发挥重要作用. VEGF与内皮细胞上的两种受体KDR和Flt-1高亲和力结合后，直接刺激血管内皮细胞增殖，并诱导其迁移和形成官腔样结构；同时还可增加微血管通透性，引起血浆蛋白（主要是纤维蛋白原）外渗，并通过诱导间质产生而促进体内新生血管生成。VEGF在血管发生和形成过程中起着中枢性的调控作用，是关键的血管形成刺激因子。碱性成纤维细胞生长因子（bFGF）。TNF-α是一类具有血管活性的细胞因子，可诱导异位子宫内膜炎性细胞因子MCP-1，IL-6和IL-8等的释放，促进异位内膜及基质细胞增殖及炎性细胞浸润，新生血管形成，组织粘连，从而形成异位病灶。 （来源：Scimall科学在线） 本信号转导涉及的信号分子主要包括： HIF1α，PHDs，HIF1β，PI3K，Akt，mTOR，S6K，4E-BP1，eIF4E1，elF4E1，Ras，MEK1，MEK2，Erk1，Erk2，MNK，CBP，P300，TCEB1，TCEB2，Rbx1，Cul2，VHL，MMP，Cox2，PAI-1，VEGF，PDGFR-β，VEGFR2，Tie2，FGFR，IGFR，TGFα-R，SLIT，ROBO，Src，FAK，p38，MAPK，Smad2，Smad3，PLCγ，NOS等。 点击图中信号分子，自动寻找相关试剂
Notch信号通路在神经干细胞发生中的作用第四军医大学西京医院麻醉科 710032 马磊赵昱侯丽宏陈绍洋 摘要：Notch信号通路在神经干细胞分化过程中扮演着重要角色，维持着神经干细胞增殖、分化、凋亡之间的平衡，对细胞分化命运起决定性作用。本文综述了Notch信号通路的基本组成、激活方式、其主要相关分子以及Notch信号通路在中枢神经系统发生中的作用。 关键词：Notch信号通路；神经干细胞；分化 Abstract:Notch signal pathway plays an critical role in differentiation of neural stem cell,which keeps the balance of cell proliferation, differentiation and apoptosis,and determines the cell fate in the differentiation. The paper discussed the basic structure and main components of Notch pathway,the method of activation and the function of Notch signalling in neurogenesis of centrel nerous system. Key words: Notch signal pathway; Neural stem cell; Differentiation Notch基因首先由Metz等发现, 后因证实该基因功能缺失的果蝇其翅膀边缘会造成一些缺刻(notches)表型而得名[ 1 ]。研究表明, Notch是一个高度保守的信号通路,广泛表达于无脊椎动物和哺乳动
Notch基因最早发现于果蝇，部分功能缺失导致翅缘缺刻（notches，图8-36）。在胚胎发育中，当上皮组织的前体细胞中分化出神经元细胞后，其细胞表面Notch配体Delta与相邻细胞膜上的Notch结合，启动信号途径，防止其它细胞发生同样的分化，这种现象叫作侧向抑制（lateral inhibition）。Notch突变的半合子[9]或纯合子在胚胎期死亡，其胚胎中神经组织取代了上皮组织从而使神经组织异常丰富。 Notch信号途径由Notch、Notch配体（DSL蛋白）和CSL（一类DNA结合蛋白）等组成。Notch及其配体均为单次跨膜蛋白，当配体（如Delta）和相邻细胞的Notch结合后，Notch 被蛋白酶体切割，释放出具有核定位信号的胞质区ICN（intracellular domain of Notch），进入细胞核与CLS结合，调节基因表达。可概括为（图8-37）：Delta→Notch→酶切→ICN→进入细胞核→CLS-ICN复合体→基因转录。 图8-36 Notch缺陷引起果蝇翅缘缺刻 Notch：为分子量约300KD的蛋白质，果蝇只有1个Notch基因，人类4个（Notch1-4）。Notch的胞外区是结合配体的区域，具有不同数量的EGF样重复序列（EGF-R）和3个LNR （Lin/Notch repeats）。胞内区由RAM（RBP-J kappa associated molecular）结构域、6个锚蛋白（cdc10/ankyrin，ANK）重复序列、2个核定位信号[10]（NLS）和PEST结构域。RAM 结构域是与CSL结合的区域，PEST结构域与Notch的降解有关。Notch蛋白要经过三次切割，第一次在高尔基体内被furin切割为2个片断，转运到细胞膜形成异二聚体。当配体结合到胞外区，Notch蛋白又发生两次断裂，先是被肿瘤坏死因子-α-转化酶（TNF-α-converting enzyme，TACE）切割，然后被γ-促分泌酶（γ-secretase）切割，后者需要早老蛋白（presenilin，PS）参与。酶切以后释放Notch胞内区ICN，进入细胞核发挥生物学作用。 Notch配体：在果蝇中Notch个配体为Delta和Serrate，线虫为Lag-2，取首写字母，Notch 的配体又被称为DSL蛋白（在哺乳动物中叫做Jagged），都是单次跨膜糖蛋白，其胞外区含有数量不等的EGF样重复区，N端有一个结合Notch体必需的DSL基序。 CSL：为转录因子，在哺乳动物中叫做CBF1，在果蝇中叫做Suppressor of Hairless，在线虫中叫做Lag-1，故名。CSL能识别并结合特定的DNA序列（GTGGGAA），这个序列位于Notch 诱导基因的启动子上。ICN不存在时，CSL为转录抑制因子。当结合ICN时，CSL能诱导相关基因的表达。Notch信号的靶基因多为碱性螺旋-环-螺旋类转录因子（basic helix-loop-helix，bHLH），它们又调节其它与细胞分化直接相关的基因的转录。如哺乳动物中的HES（hairy/ enhancer of split）、果蝇中的E（spl）（enhancer of split）及非洲爪蟾中的XHey-1等。
Notch信号通路与血管发育【关键词】血管形成; Notch信号; 血管发生 血管发育是复杂的血管网络形成的过程，在个体发育、组织再生、肿瘤发生发展中发挥重要作用，因此具有重要的研究价值。以往研究已经证明，血管发育与细胞因子、组织缺氧、基因调控等多种因素有关。现就Notch信号通路在血管发育中的作用的研究进展作一综述。 1 Notch信号通路 Notch信号通路是进化中高度保守的信号转导通路，其调控细胞增殖、分化和凋亡的功能涉及几乎所有组织和器官［1］。哺乳动物中有4个notch基因，编码4种Notch受体（Notch1， 2， 3， 4）。Notch前体蛋白经内质网O�惭以逄腔�转移酶(POFUT1)作用后，在高尔基体中被Furin蛋白酶裂解成两部分，二者通过非共价键相连，形成细胞表面的异二聚体受体。胞外结构域（NECD）含29～36个EGF样重复序列（EGF��like repeats）和3个富含半胱氨酸的 Notch/LIN��12重复序列(Notch/LIN��12 repeats)，其中， EGF样重复序列是配体结合所必需的，而Notch/LIN��12重复序列与抑制配体非依赖的Notch 信号活化有关。胞内结构域（NICD）主要由核定位信号序列（NLS）， 6个串联的富含天冬酰胺的锚蛋白重复序列（tandem ankyrin repeats）和羧基端的PEST序列组成，其中锚蛋白重复序列介导胞内结构域与下游信号分子结合， PEST序列有助于加速蛋白水解酶对NICD的降解。 目前在哺乳动物发现5种Notch配体，分别为Delta��like1、 3、 4（Dll1、 3、 4）和Jagged1、 2（与果蝇Serrate/Lag��2蛋白同源)，亦可被共同称为DSL（Delta/Serrate/Lag��2）。该配体的胞外部分由氨基端的DSL 结构域和下游数目可变的EGF样重复序列构成， DSL结构域主要介导与受体的结合，该结构域的泛素化是Notch配体活化的关键步骤，这一过程需要E3泛素连接酶Mindbomb（Mib）的催化。另外，泛素结合蛋白Epsin的活性是泛素化DSL 发生胞吞作用，进而激活Notch所必需的。 Notch信号的活化需要细胞间的直接接触。当配体与受体结合后，激活金属蛋白酶家族的肿瘤坏死因子α转换酶(TACE)， TACE切去受体的大部分NECD，由此引发胞内结构域构象变化，使之易受γ��secretase/Presenilins作用发生第二次剪切，最终释放NICD， NICD随即转移至核内，与DNA结合蛋白 RBP��J（又名CSL，即哺乳动物中CBF1、果蝇中Su(H) 、线虫中LAG��1
Notch信号通路简介 命名由来：功能下调会导致果蝇翅膀缺刻。 【1】主要功能 参与发育过程中的细胞分化。参与决定细胞命运。 1.影响果蝇与脊椎动物的神经分化。 在果蝇Notum中，Notch首先确定有分化成神经潜能的细胞的数量（lateral inhibition），再决定这些细胞的后代中哪些分化成神经，哪些分化成神经胶质（lineage decisions）。 2.果蝇翅膀中Notch信号通路决定D-V界限，它的缺失可能引起翅的缺刻。 2龄幼虫开始形成背腹间隔，选择基因Ap(apterous)在翅膀的背区表达，诱导Fringe 和Serrate 在背隔间区表达，而Delta则在背腹区均有表达。在背间隔区，Fringe抑制serrate的功能，而促进Dl的功能。所以，serrate在靠近DV界限的腹间隔区激活Notch(没有fringe),而Dl在靠近DV界限的背间隔区激活Notch(fringe激活其活性)。 Notch信号可能与癌症相关。 50% 的 T-cell acute lymphoblastic leukaemias中都可以检测到Notch 1的突变。Notch还参与调控血管的生成。
Notch信号可能与免疫相关。 它可以促进Tαβ细胞的形成，与Gata 3基因协同调控 CD4+细胞向Th 1/Th 2 类型的分化[7]，并且可增加外周免疫器官边缘区B 细胞的数量。 ¤- Notch信号通路只能影响相邻的细胞。没有二级信使，信号传递速度快。 ¤-相邻细胞可以通过Notch受体与配体的结合传递Notch信号，从而扩大并固化细胞间的分子差异，最终决定细胞命运，影响器官形成和形态发生。 ¤-Notch信号在细胞中常被反复激活，决定不同的细胞命运。（比如神经细胞的分化、比如翅形态建成） 【2】信号通路的成员 Serrate (Jagged1、Jagged2 in mammals) ★ 功能：Notch配体，激活受体细胞Notch信号通路。 类别：膜蛋白，with epidermal growth factor (EGF)-like repeats Delta ★ 功能：Notch配体，激活受体细胞Notch信号通路。 类别：膜蛋白，with epidermal growth factor (EGF)-like repeats Lag-2 功能：线虫中的Notch配体
调节淋巴细胞发育和功能的信号通路 淋巴细胞是人类免疫系统中最关键的组成部分之一。它们通过细胞分化和成熟，形成了一系列的淋巴亚群，各自担负着不同的免疫功能。这其中的信号通路非常复杂，由于其机制的不同，调节淋巴细胞发育和功能的信号通路被划分为多个类别。 一、Notch信号通路 Notch信号通路是一条非常重要的调节淋巴细胞分化的通路。Notch又称为“刻 痕状”，它起到的作用可以被形象地比喻为在细胞表面上留下深深的痕迹，而这些 痕迹进一步调控了细胞的分化方向。 在T细胞的分化中，Notch信号通路起到了至关重要的作用。在胸腺中，初生 的基础细胞被Notch一次次激活，最终差异化为CD4或CD8T细胞。根据标志表 达和功能方面的不同，CD4+T细胞又被分为Th1、Th2、Th17、Tfh、Treg等多个 类型。这些类型的分化也是依赖于Notch信号通路的调节。 二、核因子-κb信号通路 核因子-κb（NF-κB）信号通路的主要作用是维持淋巴细胞的生存和增殖。NF- κB是一种在淋巴细胞中表达量极高的转录因子，在没有受到激活的情况下以无活 性的形式存在。 当淋巴细胞遭受到免疫适应性调节激活、免疫挑战、或化学刺激等生物学应激时，NF-κB信号通路会被激活，并将NF-κB转录因子释放到核内。这样，淋巴细 胞就能有效保持其生命活性，并且更好地应对外部病原体的入侵。 三、PI3K-AKT-mTOR信号通路 PI3K-AKT-mTOR信号通路则是一个负责调节淋巴细胞代谢和增殖的信号通路。PI3K是PI3-激酶家族中的重要成员之一，它通过激活蛋白激酶B（AKT）和机械 靶点雷帕霉素靶蛋白（mTOR）的信号通路，来调节淋巴细胞的代谢水平。
浅论信号通路与心脏发育的关系 【关键词】 Notch信号;心脏发育 细胞发育受到自身或外在的、近程或远程的信号调控，其中细胞之间的相互通讯在细胞发育中扮演重要角色[1]。在调控细胞发育的若干信号通路中，Notch是相邻细胞之间互相通讯进而调控细胞发育的典型信号 通路，并且越来越多的证据表明Notch信号介导的细胞间通讯在心脏发育过程中起重 要作用，Notch信号通路的突变会导致小鼠和人类心脏发育异常。现将Notch信号通路与心脏发育的关系综述如下。 1 Notch信号通路的分子组成 Notch信号通路的构成：完整的Notch 信号通路由Notch受体、Notch配体和细胞内效应分子CSL(CBF1、Suppressor of Hairless、Lag-1)，而CBF1、Suppressor of Hairless、Lag-1是这个蛋白在哺乳动物、果蝇、线虫的不同名称)DNA结合蛋白等效应物、Notch的调节分子等组成。
Notch受体是一个相对分子量为30000的Ⅰ型膜蛋白，大约由2500个氨基酸组成，羟基端在细胞质内，氨基端在细胞外。根据与细胞膜的关系大体上可分为胞外区、跨膜区、胞内区(Notch intracellular domain，NICD)三部分。胞外区和NICD均高度保守。胞外区包含一组串联排列的表皮生长因子 样重复序列(epidermal growth factor-like repeats，EGFR)和3个 Lin/Notch重复序列。EGFR在Notch受体和配体结合中起关键作用，在果蝇中Notch受体的第11位和12位EGFR介导了其与配体结合。在哺乳动物细胞中，已经发现4种受体(Notch1-4)，其区别主要是EGFR重复序列。这些基因的表达遍及胚胎发育过程的各个组织，以及成熟组织中具有增殖能力的细胞层。跨膜亚基包括跨膜区、RAM序列、CDC10/锚蛋白重复序列、NCR(Notch Cytokine Response region)、PEST、多聚谷氨酰胺序列等结构域。CDC10/锚蛋白重复序列是Notch分子中最保守和最基本的结构域，它不仅与其他蛋白分子直接作用，还具