FDA清洁验证检查指南（中英文对照）
清洗过程验证检查指南
GUIDE TOINSPECTIONS VALIDATION OF CLEANING
PROCESSES
请注意：本指南是检查官和其他FDA人员的参考材料。本指南不受FDA约束，并没有赋予任何人任何权利、特权、收益或豁免权。I．介绍
I. INTRODUCTION
自从机构文件，包括原料药化学制剂检查指南和生物制剂检查指南，大体上提到该清洗问题以来，就出现了关于清洗过程验证的大量讨论。这些机构文件清晰的建立了要验证的清洗过程需要达到的要求。
本指南是为了通过讨论实际操作是可接受的(或不可接受的)，来建立检查要求的一致性和统一性。同时，对清洗验证需要了解的是，像其他过程验证一样，可能有不止一种方法来对过程进行验证。最后，任何验证过程的测试就是指科学数据是否显示出系统与要求相符和产生的结果是否符合预先定义的参数指标。
本指南只适用于化学残留物的设备清洗。
II．背景
对于FDA来说，要求设备在使用前进行清洗并不新奇。1963GMP 法规(部分133.4)中指出“设备***应该按照清洁和有序的方式进
行维护***。”在1978 CGMP法规中也包含了非常相似的有关设备清洗的章节(211.67)。当然，清洁设备的主要理由是防止药品被污染或掺假。在历史上，FDA检查官寻找由于对设备不当的清洗和维护和/或不良的灰尘控制系统而带来的总体不卫生情况。而且，从历史上来说，FDA对非青霉素药品中的青霉素污染或药品中的活性激素或荷尔蒙交叉污染更加关注。有很多药品在过去十年中被撤回就是因为实际的或潜在的青霉素的交叉污染。
导致FDA对由于不满足要求的过程导致交叉污染的可能性的进一步关注的案例是，1988年对成品药消胆胺树脂USP的撤回。用于生产成品的原料药被生产农用杀虫剂中产生的中间体和降解物污染。本案例中的交叉污染被认为是由于回收溶剂的重新使用。回收溶剂由于缺乏对溶剂桶的重新使用的控制而被污染。用于储存杀虫剂生产过程中的回收溶剂的溶剂桶，后来又用于储存树脂生产过程的回收溶剂。公司没有对这些溶剂桶进行适当的控制，而且没有对桶中的溶剂进行适当的测试，也没有对桶的清洗过程进行验证。
一些被杀虫剂污染的原料药后来被运输到另外一家在其他地方的工厂进行最后加工。这导致了由于工厂的流体床干燥器被杀虫剂污染而把使用的包装袋污染。结果导致了在该工厂地点生产的很多批次被交叉污染，该地点在正常情况下是不生产杀虫剂的。FDA在1992年对使用普通设备生产的活性激素产品和非激素产品的国外原料药生产商提出了进口警告。该公司是多用途原料药
制药工厂。FDA认为交叉污染的可能性非常大，并对公众健康产生严重威胁。公司只是在最近被检查的时候才开始进行清洗验证程序，FDA认为这是不够的。其中的一个原因是，公司只寻找了以前化合物缺乏的证据。公司从冲洗水的TLC测试上有证据表明，来自以前的过程中反应副产品和降解物的残留物的存在。
III.常规要求
FDA要求公司具有详细地记录设备各种零件的清洗过程的书面程序（SOP's）。如果公司在清洁不同批次的相同产品时使用一种清洗过程，而在清洗不同产品时使用一种不同的清洗过程，那么我们要求书面程序能包括这些不同的细节。相似地，如果公司在除掉可溶于水的残留物时使用一种过程，而对于不可溶于水的残留物时使用另外一种过程，书面程序应当说明这两种过程，并且明确的阐述出何时应该遵守已知的过程。原料药公司也许会使用特定的设备来进行特定的化学生产过程，这些过程会产生的焦油状或粘状的残留物而可能很难被除掉。流体床的干燥器袋是很难清洗的设备之一，经常用于特定的产品。清洗过程本身留下的任何残留物也必须清除掉（清洁剂、溶剂等）。
FDA要求公司具有验证清洗过程的常规书面程序。
FDA要求常规验证程序说明负责执行和批准验证研究的人员，验收标准以及所要求的再验证时间。
FDA要求公司在对每个生产系统或设备进行研究之前准备特定的书面验证协议。这些协议应当涉及样本程序，采用的分析方法以及这些方法的灵敏性等问题。
FDA要求公司按照协议来进行验证研究，并将这些研究结果记录备案。
FDA要求一份最终验证报告，该报告需经管理部门批准并且指出了该清洗过程是否有效。数据应当证明，残留物级别已经达到“可接受的程度”。
IV.清洗验证的评估
第一步应该集中在验证过程的目标上，而且我们已经知道一些公司没有实现这样的目标。生产商在清洗过程中使用大量的样本和验证程序，而从未真正地对设备的清洗步骤进行有效性评估，这样的做法不足为奇。当对清洗设备进行评估时，应当说明一些问题。例如，认为设备或系统是清洁的标准是什么？必须要用手擦洗吗？手擦清洗跟洗涤剂清洗相比应该伴随什么过程？从批次到批次的手工清洗过程与从产品到产品有什么样的变化？由于我们必须确定整个过程的有效性，所以在检查和评估清洗过程时，回答这些问题的重要性是显而易见的。对这些问题的回答也可能断定哪些步骤可以省略，来进行更有效的评估，并为公司节省资源。确定对每个设备部件的清洗过程的数量。在理想的情况下，每个设备或系统的部件都应该有相应的一种清洗过程。但是，这要取决于被生产的产品，以及清洗是否发生在同一产品的批次之间（如
在较大的清洗规模中），还是发生在不同产品的批次之间。当在同一产品的批次之间进行清洗时（或者在原料药工艺中同一中间体的不同批次之间），公司只需要达到“设备看起来是清洁”的标准就行了。批次之间的清洗过程并不需要验证。
1.设备设计
检查设备的设计。尤其是在那些大的系统中，可能使用了半自动或全自动的实地清洗系统，这是非常令人担心的。例如，应当使用没有球阀的清洁管道。当使用不清洁球阀时（在原料药企业中很常见），清洗过程会更困难些。
当这些系统都相同时，执行清洗操作的人员应该知道问题所在，并且在清洗这些系统和阀门方面经过特殊的训练。应该确定清洗工作人员是否了解这些系统以及在清洗系统中的训练程度和经验。另外还要核对书面的经核实的清洗过程来确定这些系统是否被正确的鉴定和验证。
在一些更大的系统中，例如那些使用很长的传送带或管道系统，应该对流程图和鉴定阀门的管道系统图和书面的清洗程序进行检查。应当在管道和阀门上贴上标签，并且可以被执行清洗过程的工作人员很容易地辨认出。有时，对阀门的示意图和标签鉴定不当，会导致不正确的清洗操作。
应该经常检查清洗过程的文档中是否保存了通常关键的因素；并鉴定和控制在过程结束和每个清洗步骤之间的时间长度。这对于
局部的、悬浮剂和原料药操作尤其重要。在这些操作中，残留物的烘干将直接影响到清洗过程的效率。
是否使用CIP系统清洗工艺设备，应该考虑微生物部分的设备清洗。这主要是指预防措施，而不是在玷污后再除掉污染物。应该证明，常规清洗设备和设备存储时就不会有微生物繁殖。例如，设备在存储前应该被干燥，任何情况下都不允许有污水留在清洗后的设备中。
在清洗完成之后，用于无菌处理和产品可以支持微生物生长而不经消毒处理的设备也许要进行杀菌和卫生处理。这种杀菌和卫生处理程序已超出指导范围。强调在充分的设备清洗和存储中控制生物负荷，从而保证接下来的杀菌或卫生处理程序达到确保无菌是很重要的。因为设备杀菌过程不能够获得显著的失活或除去热原质，所以这对无菌处理热原质控制的立场来看也特别重要。
2.清洗过程记录
程序和记录
检查通过验证的清洗过程的程序的细节和特性，还有要求文件的数量。我们已经明白常规的标准操作规范（SOP），而其他人使用批记录或要求明确记录每个执行步骤的日志系统。执行不同的清洗步骤或程序的必要文件数量因为系统和清洗过程的复杂性、操作员的能力及对操作员的培训培训情况而变化。
如果需要更复杂的清洗程序，记录关键清洗步骤（如某种原料药的合成工艺）是很重要的。这种情况下，设备本身的详细记录文
档应包括谁清洗的和这些清洗可维持的时间的信息。然而，对于相关简易的清洗操作，执行基本文件的全部清洗过程就足够了。其它因素，如清洗历史、清洗后发现的残留物级别、和测试结果的可变性，也可支配需要文件的数量。例如，如果在清洗后发现了不定的残留物级别，特别是认为可接受的清洗过程，那么就必须确定过程和操作员的执行是否有效。应该做适当的评估，如果认为操作员的执行有问题，就需要更多的文件（指南）和培训。
3.分析方法
应该确定用来检测残留物或污染物的分析方法的特征和灵敏度。用分析技术能检测生产和清洗过程中很低级别的残留物。如果没有发现污染物或残留物级别，并不意味着清洗后不存在残留物污染物。只能说明样品中不存在高于分析方法灵敏度或检测限度的污染物级别。公司应该通过结合从设备表面重新找回残留物及残留物回收率（如50％或者90％）的分析方法，对使用的分析方法进行挑战。这在根据取样结果下结论前是很必要的。不好的取样技术会有相反的测试结果（见下）。
4.取样
通常有两种可接受的取样方法。最可取得方法是从设备表面直接取样。另一种方法是使用冲洗溶液。
a. 表面直接取样-确定使用的取样材料类型和对测试数据产生的影响，因为取样材料可以妨碍测试。例如，发现药签上粘合剂的干扰样品的分析。因此，在早期的确认程序中，保证取样媒介和
溶剂（用于从媒介中萃取）的满意度和它们可以被使用是很重要的。
直接取样的好处是可以评估难以清洗和相当容易接近的区域，使得可确定每个给出的表面区域的污染物或残留物的级别。另外，不能溶解的残留物可以通过物理切除的方法来取样。
b.冲洗样品-使用冲洗样品的两个好处是可以大面积的取样，而且可以对人为达不到或常规不能卸解的系统进行取样和评估。
冲洗样品的一个缺点是，残留物或污染物可能不溶解或堵塞在设备中。用到的一种类似物是“赃罐”。在评价对不干净的药罐的清洗时，特别是那种有干结残留物的，不应该只看冲洗水是否干净，而应该看药罐是否干净。
在验证清洗过程时，要核实确保对冲洗水中的残留物或污染物进行直接测量。例如，只是简单检测冲洗水的质量（它是否符合测试纲要）而不检测潜在的污染物的做法是不被认可的。
C.常规的生产过程控制
监控，即间接检测，如导电率测试，在清洗过程取得验证之后，就可作为常规监控的数值。尤其对那些原料药生产商来说，反应物，反应堆或设备间的管道系统可以只是用冲洗溶液样品取样，这样做就很正确了。任何间接测试方法必须表明与设备的状况有关。在验证期间，公司必须对检测未清洗的设备的间接测试的结果不被认可进行记录存档。
V.确立限度
参数或方法。因为原料药和成品剂型生产工业中使用设备和产品中的巨大差异，FDA这么做不太可行。公司确定残留物限度的根据应当合理基于生产商对涉及的原料的了解，而且应当是做的到并可证实的。为了确立合理的限度，明确分析方法的敏感性是很重要的。行业代表在著作或陈述中提到的一些限度包括分析检测级别如10ppM，生物活性级别如1/1000的正常治疗剂量，器官感觉级别如无可见残留物。
检查限度确立的方式。不像化学残留物（如活性成分，非活性成分和清洁剂）已经被清楚鉴定的成品药物，原料药生产工艺中也许还有没有进行化学鉴定的部分反应物和多余的副产品。在确定残留物限度时，也许只是集中注意主要的反应物做得并不够，因为也许有别的化学变异产物更难以除去。有的情况下，除了进行化学分析，薄层色谱分析（TLC）也是必要的。在原料药生产工艺中，特别是某些如类固醇的高效化学制品生产中，如果设备不是专用的，必须考虑副产品的问题。检查的目的就是要保证任何限度的根据都有科学道理。
VI.其它问题
a.无效对照药品（安慰剂）
为了评估和验证清洗过程，有的生产商在设备中按照与加工成品完全相同的操作参数进行无效对照药批次生产。然后检测无效对照药批次的样品的残留物。然而，我们的文件可以证明在使用无效药验证清洗过程时需要阐明的几个重要问题。
任何人都不能保证，污染物在整个系统中均匀分布。例如，如果流出阀或掺和器的斜槽被污染，污染物就不可能均匀分布在无效药上，而是很可能集中在最初产出的批次上。另外，如果污染物或残留物上较大的颗粒，它也不可能均匀分布在无效药上。
有的公司假定，残留物的污染物会均一的从设备表面消失；这也不是一个有效的结论。最终，分析效果会被污染物的稀释而大大削弱。基于这些问题的存在，在冲洗，擦拭样品时要结合使用无效药方法。
b.清洁剂
了清洁剂或肥皂，应该确定和考虑试图检测残留物时带来的难度。使用清洁剂的普遍问题就是其成分。许多清洁剂供应商并没有说明清洁剂的成分，这使生产商难以评估残留物。和产品残留物一样，生产商评估除去残留物的清洗过程的效用也是必要的和重要的。然而，与产品残留物不同的是，在清洗后不希望有清洁剂存在（或者超敏感检测的量很低）。清洁剂并不是生产工艺中的成分，加进去只是为了便于清洗。这样，它们就容易清除。另一方面，还要选择使用不同的清洁剂。
c.清洗直至清洁
因为有的生产商在清洗前就进行检测，所以应当考察和评估检测和重测的结果。他们要检测，重新取样，重新检测设备或系统，直到达到被认可的残留物级别。因为系统或者设备经过被验证的清洗过程，所以不必进行重新取样，用的话也只适于很少的情况。
持续的重新取样和重新检测只能说明，清洗过程没有达到验证要求，因为重新检测事实上证明了无效的清洗后仍然存在不被接受的残留物和污染物。
f d a清洗验证指南中文 内部编号：（YUUT-TBBY-MMUT-URRUY-UOOY-DBUYI-0128）
FDA清洗验证检查指南 I．引言 自FDA各种文件（包括化学原料药检查指南、生物技术检查指南）首次提出这个问题之后，清洗过程的验证已经引发了很多讨论。FDA的文件明确指出要求对清洗过程进行验证。 本指南讨论了各种可接受（或不可接受）的验证方法，从而使FDA的检查具有一致性。但必须清楚地认识到：与其他工艺验证一样，清洗验证方法也不止一种。所有过程验证的检查标准是：检查其科学数据能否证明系统稳定一致地达到预期目的，系统结果稳定地符合预先制定的标准。 本指南仅适用于设备化学残留物的清洗验证。 II．背景 对于FDA而言，使用设备前进行清洗不是什么新要求。1963年GMP法（133.4）规定“设备应处于清洁、有序的状态”。1978年的cGMP中规定了设备清洗的章节（211.67）。要求清洗设备的主要目的还是防止污染或混料。由于设备清洗维护不当或防尘管理不当，FDA检查官曾十分注意检查卫生状况。过去FDA总是更注意检查青霉素类与非青霉素类药物之间的交叉污染、药品与甾类物质或激素之间的交叉污染问题。在过去二十年间，因实际或潜在的青霉素交叉污染问题已从市场上撤回了大量的药品。 另一个事件使FDA对交叉污染问题日益重视，即1988年从市场上撤回了消胆胺成品制剂，原因是规程不当。生产该制剂的原料药受到了农业杀虫剂生产中少量中间体和降解物质的污染。造成交叉污染的主要原因使用了回收溶媒。而回收溶媒受到了污染，原因是对溶媒桶的重复使用缺少监控。贮存杀虫剂产生的回收溶媒桶又重复地用于贮存该药品生产中的回收溶媒。而工厂没有对这些溶媒桶进行有效的监控，没有对其中的溶媒进行有效的检验，也没有对桶的清洗规程进行验证。 被杀虫剂污染的部份化学原料药运到了另一地点的第二家工厂生产制剂，使该工厂的流化床干燥器中物料袋受到了杀虫剂的污染，料造成各批产品受到污染，而该工厂根本就没有生产杀虫剂。 1992年，FDA对一家海外原料药生产厂发出了进口警告，该工厂使用同一设备生产强力甾类物质和非甾类物质。该工厂是多品种原料药生产厂。FDA认
I. INTRODUCTION This guidance provides recommendations to applicants on submitting analytical procedures, validation data, and samples to support the documentation of the identity, strength, quality, purity, and potency of drug substances and drug products. 1. 绪论 本指南旨在为申请者提供建议，以帮助其提交分析方法，方法验证资料和样品用于支持原料药和制剂的认定，剂量，质量，纯度和效力方面的文件。 This guidance is intended to assist applicants in assembling information, submitting samples, and presenting data to support analytical methodologies. The recommendations apply to drug substances and drug products covered in new drug applications (NDAs), abbreviated new drug applications (ANDAs), biologics license applications (BLAs), product license applications (PLAs), and supplements to these applications. 本指南旨在帮助申请者收集资料，递交样品并资料以支持分析方法。这些建议适用于NDA，ANDA，BLA，PLA及其它们的补充中所涉及的原料药和制剂。 The principles also apply to drug substances and drug products covered in Type II drug master files (DMFs). If a different approach is chosen, the applicant is encouraged to discuss the matter in advance with the center with product jurisdiction to prevent the expenditure of resources on preparing a submission that may later be determined to be unacceptable. 这些原则同样适用于二类DMF所涉及的原料药和制剂。如果使用了其它方法，鼓励申请者事先和FDA药品评审中心的官员进行讨论，以免出现这种情况，那就是花了人力物力所准备起来的递交资料后来发现是不可用的。 The principles of methods validation described in this guidance apply to all types of analytical procedures. However, the specific recommendations in this guidance may not be applicable to certain unique analytical procedures for products such as biological, biotechnological, botanical, or radiopharmaceutical drugs. 本指南中所述的分析方法验证的原则适用于各种类型的分析方法。但是，本指南中特定的建议可能不适用于有些产品所用的特殊分析方法，如生物药，生物技术药，植物药或放射性药物等。 For example, many bioassays are based on animal challenge models, 39 immunogenicity assessments, or other immunoassays that have unique features that should be considered when submitting analytical procedure and methods validation information. 比如说，许多生物分析是建立在动物挑战模式，免疫原性评估或其它有着独特特性的免疫分析基础上的，在递交分析方法和分析方法验证资料时需考虑这些独特的性质。Furthermore, specific recommendations for biological and immunochemical tests that may be necessary for characterization and quality control of many drug substances and drug products are beyond the scope of this guidance document. 而且，许多原料药和制剂的界定和质量控制所需的生物和免疫化学检测并不在本指南的范围之内。 Although this guidance does not specifically address the submission of analytical procedures and validation data for raw materials, intermediates, excipients, container closure components, and other materials used in the production of drug
GUIDELINE ON GENERAL PRINCIPLES OF PROCESS VALIDATION May, 1987 Prepared by: Center for Drugs and Biologics and Center for Devices and Radiological Health Food and Drug Administration Maintained by: Division of Manufacturing and Product Quality (HFN-320) Office of Compliance Center for Drugs and Biologics Food and Drug Administration 5600 Fishers Lane Rockville, Maryland 20857 General Principles of Process Validation May 1987 GENERAL PRINCIPLES OF PROCESS VALIDATION I. PURPOSE This guideline outlines general principles that FDA considers to be acceptable elements of process validation for the preparation of human and animal drug products and medical devices. II. SCOPE This guideline is issued under Section 10.90 (21 CFR 10.90) and is applicable to the manufacture of pharmaceuticals and medical devices. It states principles and practices of general applicability that are not legal requirements but are acceptable to the FDA. A person may rely upon this guideline with the assurance of its acceptability to FDA, or may follow different procedures. When different procedures are used, a person may, but is not
201507 FDA行业指南：分析方法验证（中英文）（下） VII. STATISTICAL ANALYSIS AND MODELS 统计学分析和模型 A. Statistics 统计学 Statistical analysis of validation data can be used to evaluate validation characteristics against predetermined acceptance criteria. All statistical procedures and parameters used in the analysis of the data should be based on sound principles and appropriate for the intended evaluation. Several statistical methods are useful for assessing validation characteristics, for example, an analysis of variance (ANOVA) to assess regression analysis R (correlation coefficient) and R squared (coefficient of determination) or linear regression to measure linearity. Many statistical methods used for assessing validation characteristics rely on population normality, and it is important to determine whether or not to reject this assumption. There are many techniques, such as histograms, normality tests, and probability plots that can be used to evaluate the observed distribution. It may be appropriate to transform the data to better fit the normal distribution or apply distribution-free (nonparametric) approaches when the observed data are
FDA清洗验证检查指南 I．引言 自FDA各种文件（包括化学原料药检查指南、生物技术检查指南）首次提出这个问题之后，清洗过程的验证已经引发了很多讨论。FDA的文件明确指出要求对清洗过程进行验证。 本指南讨论了各种可接受（或不可接受）的验证方法，从而使FDA的检查具有一致性。但必须清楚地认识到：与其他工艺验证一样，清洗验证方法也不止一种。所有过程验证的检查标准是：检查其科学数据能否证明系统稳定一致地达到预期目的，系统结果稳定地符合预先制定的标准。 本指南仅适用于设备化学残留物的清洗验证。 II．背景 对于FDA而言，使用设备前进行清洗不是什么新要求。1963年GMP法（133.4）规定“设备应处于清洁、有序的状态”。1978年的cGMP中规定了设备清洗的章节（211.67）。要求清洗设备的主要目的还是防止污染或混料。由于设备清洗维护不当或防尘管理不当，FDA检查官曾十分注意检查卫生状况。过去FDA总是更注意检查青霉素类与非青霉素类药物之间的交叉污染、药品与甾类物质或激素之间的交叉污染问题。在过去二十年间，因实际或潜在的青霉素交叉污染问题已从市场上撤回了大量的药品。 另一个事件使FDA对交叉污染问题日益重视，即1988年从市场上撤回了消胆胺成品制剂，原因是规程不当。生产该制剂的原料药受到了农业杀虫剂生产中少量中间体和降解物质的污染。造成交叉污染的主要原因使用了回收溶媒。而回收溶媒受到了污染，原因是对溶媒桶的重复使用缺少监控。贮存杀虫剂产生的回收溶媒桶又重复地用于贮存该药品生产中的回收溶媒。而工厂没有对这些溶媒桶进行有效的监控，没有对其中的溶媒进行有效的检验，也没有对桶的清洗规程进行验证。 被杀虫剂污染的部份化学原料药运到了另一地点的第二家工厂生产制剂，使该工厂的流化床干燥器中物料袋受到了杀虫剂的污染，料造成各批产品受到污染，而该工厂根本就没有生产杀虫剂。
Validation of Cleaning Processes (7/93) 清洁工艺验证 清洁工艺验证检查指南 注：此指南是FDA检查官和其工作人员的参考资料。此文件不约束FDA，也不赋予任 何人任何权利，特权，利益或豁免权。 介绍 自从FDA 的各文件，包括化学原料药检查指南和生物技术检查指南简单地提出了清洁验证这个话题之后，关于清洁工艺的验证已经引发了相当多的讨论。这些官方的文件， 都清楚地确定了对于清洁工艺需要被验证的期望。 通过讨论那些已被认为可接受的（或者不可接受的）实际情况，此指南是为了建立检查 的连贯一致性。同时，必须意识到，与其他工艺验证一样，清洁验证的方法也不止一种。最后，所有过程验证的检查标准是，检查其科学数据能否证明该系统始终如一地达到预 期目的，结果稳定地符合预先制定的标准。 本指南仅适用于设备的化学残留物的清洁验证。 背景 1963 年GMP 法规（133.4 节）要求如下“设备需要被维持在一个清洁、有序的状态”。还有一个很相似的关于设备清洁的章节是在1978 年GMP 法规（211.67 节）。同这些法规相比，FDA对于设备在使用前应被清洁的要求并不是什么新要求。当然，对于设备 清洁的总的原则是为了防止产品污染或掺杂其它物质。从历史事件看来，FDA检查官发 现了一些明显的不卫生是由于设备的清洁和维护不到位，或防尘控制系统不当。过去 FDA 更多的关注于非青霉素类产品和青霉素类产品，或药品与甾类产品和激素类产品之 间的交叉污染问题。在过去的十年中，有大量的产品召回事件都是由于实际的或潜在的 青霉素交叉污染。 1988 年的召回消胆胺树脂事件，使FDA 对于潜在交叉污染的问题日益重视。那次召回 的原因是用于生产制剂的原料药被农业杀虫剂生产中低剂量的中间体和降解物给污染 了。造成这次交叉污染的原因是由于重复使用了回收溶剂引起的。而回收溶剂被污染的 原因是由于对重复使用的溶剂桶缺乏控制。这些桶之前是用于贮存杀虫剂生产线产生的 回收溶剂，之后又被重复地用于树脂生产线使用的回收溶剂贮存。该公司对于这些溶剂 桶缺乏有效的控制，对于贮存的溶剂缺少适当的检测，对于溶剂桶的清洁过程也没有进 行验证。 一部分被杀虫剂污染的原料药被供给了在另一地址的厂进行最后的制剂生产，这就导致 2
美国FDA分析方法验证指南中英文对照 美国FDA分析方法验证指南中英文对 照 I. INTRODUCTION This guidance provides recommendations to applicants on submitting analytical procedures, validation data, and samples to support the documentation of the identity, strength, quality, purity, and potency of drug substances and drug products. 1. 绪论 本指南旨在为申请者提供建议，以帮助其提交分析方法，方法验证资料和样品用 于支持原料药和制剂的认定，剂量，质量，纯度和效力方面的文件。 This guidance is intended to assist applicants in assembling information, submitting samples, and presenting data to support analytical methodologies. The recommendations apply to drug substances and drug products covered in new drug applications (NDAs), abbreviated new drug applications (ANDAs), biologics license applications (BLAs), product license applications (PLAs), and supplements to these applications. 本指南旨在帮助申请者收集资料，递交样品并资料以支持分析方法。这些建议适 用于NDA，ANDA，BLA，PLA及其它们的补充中所涉及的原料药和制剂。 The principles also apply to drug substances and drug products covered in Type II drug master files (DMFs). If a different approach is chosen, the applicant is encouraged to discuss the matter in advance with
Cleaning Validation for the 21st Century: Overview of New ISPE Cleaning Guide 21世纪的清洁验证：新版ISPE清洁指南概述 By Andrew Walsh 本文为正在起草中的ISPE清洁指南概述。该指南将为实施清洁工艺与验证提供一种基于科学与风险的方法。 介绍 ISPE和制药界的代表一起合作开发出一种基于科学和风险的方法来避免交叉污染，并通过 各种案例来确定进行清洁验证的范围和程度。 本ISPE指南“基于科学和风险的清洁工艺开发和验证”将会使用基于科学和风险的方法，依照ICH Q7-Q10、FDA的21世纪cGMPs、FDA的PAT倡议、FDA的工艺验证指南，以及 统计学方法“六西格玛”和“卓越运营”中的新原理，来描述如何实施清洁程序。本指南也将描述如何实施符合FDA、EMEA和MHLW监管期望的清洁程序。参与编写本指南的全 球化团队包括参与原料药，临床用药品，药品和生物制品生产的清洁、清洁验证、质量保证、毒理学以及六西格玛的专业人士，以及FDA的代表。 背景 清洁验证是药品、生物制品、保健品以及医疗器械等行业所必须进行的工作。不论是从监 管还是行业的立场来看，清洁验证都被认为是一项能够使产品交叉污染受到控制，保证患 者安全性和产品质量的重要工作。 在众多cGxP合规要求的大环境下，清洁验证已经成为一项必须要投入大量资源和时间来 持续进行的活动。就拿一项简单的项目管理分析来说，一个生产多种产品，拥有多套设备，使用多套清洁规程的车间进行清洁验证很可能将需要数年时间来完成。考虑到生产企业不可能每一天都安排和实施清洁验证的事实，以及各种支持性工作诸如方法开发、方案撰写、实验室分析以及完成报告的需要，清洁验证将消耗企业相当可观的时间与资源。
药品及生物制品的分析方法和方法验证指导原则 目录 1.介绍...................... (1) 2.背景..................... .. (2) 3.分析方法开发. ..................... . (3) 4.分析程序内容.............................................. ......... ..................................... .. 3 A.原则/范围 (4) B.仪器/设备............................................. . (4) C.操作参数.............................................. .. (4) D.试剂/标准............................................. . (4) E.样品制备.............................................. .. (4) F.标准对照品溶液的制备............................................ .. (5) G.步骤......... ....................................... (5) H.系统适应性..... (5) I.计算 (5) J.数据报告 (5) 5.参考标准和教材............................................ (6) 6分析方法验证用于新药，仿制药，生物制品和DMF (6) A.非药典分析方法............................................. (6) B.验证特征 (7) C.药典分析方法............................................. .. (8) 7.统计分析和模型 (8) A.统计 (8) B.模型 (8) 8.生命周期管理分析程序 (9) A.重新验证 (9) B.分析方法的可比性研究............................................ . (10) 1.另一种分析方法............................................... .. (10) 2.分析方法转移的研究 (11) C.报告上市后变更已批准的新药，仿制药，或生物制品 (11) 9.美国FDA方法验证............................................... . (12) 10.参考文献
Contains Nonbinding Recommendations Draft Guidance on Paclitaxel This draft guidance, once finalized, will represent the Food and Drug Administration's (FDA's) current thinking on this topic. It does not create or confer any rights for or on any person and does not operate to bind FDA or the public. You can use an alternative approach if the approach satisfies the requirements of the applicable statutes and regulations. If you want to discuss an alternative approach, contact the Office of Generic Drugs. Active Ingredient: Paclitaxel Form/Route: Suspension/Injectable Recommended Studies: 2 studies 1. Type of study: Bioequivalence study with pharmacokinetic (PK) endpoints Design: Single-dose, two-way crossover, fasting, in vivo Strength: 100 mg/vial (260 mg/m2 dose administered in 30 minutes) Subjects: Breast cancer patients after failure of combination chemotherapy for metastatic disease or relapse within 6 months of adjuvant chemotherapy Additional comments: a.Submission of a Bio Investigational New Drug Application (Bio-IND) is required prior to the conduct of a bioequivalence in vivo study for a cytotoxic drug product such as paclitaxel (see 21 CFR § 320.31). b.The pivotal bioequivalence study should be conducted using test product manufactured on the proposed commercial scale. c.If the patient’s health status prevents fasting, the sponsor may provide a non- high-fat diet during the proposed study provided that both study periods are conducted under same conditions. d.If the patient’s health status necessitates a dose reduction or any change in the recommended 260 mg/m2 dose administered in 30 minutes, they are to be withdrawn from the study. e.Patients must have baseline neutrophil counts ≥ 1500 cells/mm3; Patients who experience a severe hypersensitivity reaction to ABRAXANE should not be rechallenged with the drug; Frequent peripheral blood counts are to be performed; Prior therapy should have included an anthracycline unless clinically contraindicated; Female patients should be nonpregnant and non- lactating; Women of childbearing potential should be advised to avoid becoming pregnant while receiving paclitaxel injectable suspension, and men should be advised not to father a child while receiving paclitaxel injectable suspension. f.The use of antiemetic prophylaxis is acceptable provided that the patient receives the same prophylaxis in both periods of the study. Analytes to measure: unbound and total paclitaxel in plasma Bioequivalence based on (90% CI): AUC and Cmax for unbound and total paclitaxel ________________________________________________________________________ Recommended Sep 20121
1 II. 背景 (2) III. 分析方法的类型 (3) A. 法定分析方法 (3) B. 可选择分析方法 (3) 3 C. 稳定性指示分析 (3) IV. 对照品…………………………………………………………………………… 4 A. 对照品的类型 (4) B. 分析报告单 (4) C. 对照品的界定 (4) V. IND 中的分析方法验证 (6) VI. NDA, ANDA, BLA 和PLA 中分析方法验证的内容和格式 (6) A. 原则 (6) B. 取样 (7) C. 仪器和仪器参数 (7) D. 试剂 (7) E. 系统适应性实验 (7) F. 对照品的制备 (7) G. 样品的制备 (8) H. 分析方法 (8) L. 计算 (8) J. 结果报告 (8) VII. NDA，ANDA,BLA 和PLA 中的分析方法验证 (9) A．非法定分析方法 (9) 1．验证项目 (9) 2. 其它分析方法验证信息 (10) a. 耐用性 (11) b. 强降解实验 (11) c. 仪器输出/原始资料 (11) 3．各类检测的建议验证项目 (13) B．法定分析方法 (15) VIII. 统计分析………………………………………………………………………… 15 A. 总则 (15)
C. 统计 (16) IX. 再验证 (16) X. 分析方法验证技术包：内容和过程…………………………………………… 17 A. 分析方法验证技术包 (17) B. 样品的选择和运输 (18) C. 各方责任 (19) XI. 方法……………………………………………………………………………… 20 A. 高效液相色谱(HPLC) (20) B. 气相色谱(GC) (22) C. 分光光度法，光谱学，光谱法和相关的物理方法 (23) D. 毛细管电泳 (23) E. 旋光度 (24) F. 粒径相关的分析方法 (25) G. 溶出度 (26) H. 其它仪器分析方法 (27) 附件A：NDA，ANDA，BLA 和PLA 申请的内容 (28) 附件B：分析方法验证的问题和延误 (29) 参考文献…………………………………………………………………………………… 30 术语表……………………………………………………………………………………… 32 This guidance provides recommendations to applicants on submitting analytical procedures, validation data, and samples to support the documentation of the identity, strength, quality, purity, and potency of drug substances and drug products. 1. 绪论 本指南旨在为申请者提供建议，以帮助其提交分析方法，方法验证资料和样品用于支持 原料药和制剂的认定，剂量，质量，纯度和效力方面的文件。 This guidance is intended to assist applicants in assembling information, submitting samples, and presenting data to support analytical methodologies. The recommendations apply to drug substances and drug products covered in new drug applications (NDAs), abbreviated new drug applications (ANDAs), biologics license applications (BLAs), product license applications (PLAs), and supplements to these applications.
FDA工艺验证指南新旧版透彻比较解读 【整理者提醒】 1-左侧文本为2011年1月最新修订版本，右侧文本为2008年11月草案版本。 2-蓝色文本为修订后文本或者新增加文本。 3-下划线文本是比旧版本增加的部分内容。 4-删除线文本表示该部分存在于旧版本中，在新版本中删除。 5-注释前面加【注释】2字注明。 6-Zhulikou431关于FDA2008年11月草案彻底解读版本可以在丁香园论坛搜索到，欢迎下载阅读、讨论。 7-不得用于商业用途，转载请注明丁香园信息。 8-增加了新旧版本的中文译文。 9-欢迎各位朋友提出宝贵建议，联系邮箱zhulikou431@https://www.doczj.com/doc/d114529990.html,. Guidance for Industry Process Validation: General Principles and Practices Final Version January 2011 Draft 2008 I. INTRODUCTION I. INTRODUCTION 简介
This guidance outlines the general principles and approaches that FDA considers appropriate elements of process validation for the manufacture of human and animal drug and biological products, including active pharmaceutical ingredients (APIs or drug substances), collectively referred to in this guidance as drugs or products. This guidance incorporates principles and approaches that all manufacturers can use to validate manufacturing processes. 本指南概括了一般的原则与方法，这些原则与方法是FDA 认为进行工艺验证的恰当要素，这些工艺被用于生产人用药、动物用药以及生物制品，包括活性药物成分(API 或药用物质)，在本指南中以上统称为药品或产品。本指南整合了一般的原则和方法，所有的生产企业都可以将这些原则和方法应用于生产工艺的验证。 This guidance outlines the general principles and approaches that FDA considers to be appropriate elements of process validation for the manufacture of human and animal drug and biological products, including active pharmaceutical ingredients (API or drug substance), collectively referred to in this guidance as drugs or products. This guidance incorporates principles and approaches that all manufacturers can use in validating a manufacturing process. 本指南概括了一般的原则与方法，这些原则与方法是FDA 认为进行工艺验证的恰当要素，这些工艺被用于生产人用药、动物用药以及生物制品，包括活性药物成分(API 或药用物质)，在本指南中以上统称为药品或产品。本指南整合了一般的原则和方法，所有的生产企业都可以将这些原则和方法应用于生产工艺的验证。 This guidance aligns process validation activities with a product lifecycle concept and with existing FDA guidance, including the FDA/International Conference on Harmonisation (ICH) guidances for industry, Q8(R2) Pharmaceutical Development, Q9 Quality Risk Management, and Q10 Pharmaceutical Quality System.2 Although this guidance does not repeat the concepts and principles explained in those guidances, FDA encourages the use of modern pharmaceutical development concepts, quality risk man- agement, and quality systems at all stages of the manufacturing process lifecycle. 本指南将工艺验证活动与产品生命周期概念以及现有FDA 相关指南进行了协调；这些存在的FDA指南包括FDA/ICH指南，Q8(R2)药品研发指南、Q9质量风险管理指南和Q10制药质量体系指南。尽管本指南没有重复上述指南解释的概念和This guidance aligns process validation activities with the product lifecycle concept and with existing FDA guidance.2 2 See the FDA/International Conference on Harmonisation (ICH) guidances for industry: Q8 Pharmaceutical Development, Q9 Quality Risk Management, and when finalized, Q10 Pharmaceutical Quality System (a notice of availability for the May 2007 ICH draft guidance, Q10 Pharmaceutical Quality System, published in the Federal Register on July 13, 2007 (72 FR 38604)). We update guidance documents periodically. To make sure you have the most recent version of a guidance, check the CDER guidance page at https://www.doczj.com/doc/d114529990.html,/cder/guidance/index.htm, the CBER guidance page at
美国FDA高纯水系统检查指南 注释：这份文件是检查员和其他FDA人员的参考资料。这份文件不约束FDA,不授予任何人任何权力、特权、利益或豁免权。 这份指南主要从微生物方面讨论对用于药物制剂和原料药生产的高纯水系统的检查及评价。它也涉及了对不同类型系统的设计及一些与这些系统相关问题的检查。如同其它指南一样，它并不是包含一切的，但是提供了对高纯水系统的检查和评价的背景及指导。微生物实验室的药物质量控制检查指南（1993， 5月）提供了另外的指导。 1、系统设计 系统设计的一个基本考虑因素是所生产产品的种类。对于注射剂关注的是热原，这就需要使用注射用水。注射用水适用于产品配制，以及成分和生产设备的最终清洗。蒸馏和反渗透膜过滤是USP中列出的生产注射用水的唯一可接受方法。但是，在原料药和生物技术及一些国外公司中，超滤由于可以使内毒 素量减到最少而用于那些针用原料药中。 对于一些眼科药物如眼用冲洗液和一些吸入产品如吸入的无菌水是有热原规定的，我们希望它们的配制使用注射用水。但是对于大多数吸入剂和眼科用 药，它们的配制中使用纯化水。纯化水也适用于外用药、化妆品和口服制剂。 设计的另一个考虑因素是系统温度。我们发现热（65-80℃）系统能自身消毒。虽然公司采用其它系统的花费可能较低，但维护、检测和潜在问题的花费比能源节省的花费要大得多。系统是否循环或单向也是设计中的一个重要考虑因素。明显地，持续流动的水受高水平污染的可能性较低。一个单向水系统基本上是一个死角。最后，可能最重要的考虑因素是风险评估或要求的质量水平。同时也应该认识到不同的产品要求不同质量的水。注射剂要求无内毒素的高纯水。外用和口服制剂要求较低纯度的水，并无内毒素要求。即使对于外用和口服制剂也有许多因素决定了不同质量的水。比如，抗酸剂中的保护剂并不是总是有效的，因此必须制定严格的微生物限度。质量管理部门应该评估使用他们系统的水生产的每一个产品，并确定在微生物最敏感的产品基础上建立的微生物纠偏限度。替代系统中严格的微生物限度，厂家在敏感药物的生产过程中可能增加去除微生物的步骤。 2、系统验证 高纯水系统验证用到的一个基本参考材料是第4号注射剂相关技术报告，题目是“注射用水系统验证的设计理念”。简介提供了指导，提到“验证经常涉及适当挑战性试验，但水系统中引入微生物是不合适的；因此，信心是建立在微生物质量的定期检测和特定检测点的监测设备的安装基础上，以确保整个 系统正常运行及连续履行它的预定功能”。 验证报告的审核或高纯水系统验证中，要考虑的几个方面。文件应该包括与图纸一致的系统说明。图纸需要标注系统中进水直至使用点的所有装备。也应该标注所有取样点和名称。如果一个系统没有图纸，通常是否定的。如果没有图纸，系统如何验证？质量控制经理或微生物检测人员如何知道在哪里取样？在那些没有更新图纸的设施检查过程中，通常会发现几个严重的问题。图纸要每年与实际系统比较以确保它的准确性，去发现系统无报告的变更和确认已报 告的变更。 在所有设备和管道已确认正确安装和按照说明运行时，水系统验证的初始阶段开始了。在这个阶段，要制定操作参数、清洗消毒程序及频率。在纯化过程的每一个步骤后和每个使用点都要每天取样，并持续2到4周。使用点的取样程序应该反映取样过程，例如，如果通常加上一根软管，就应该在软管末端取样。如果SOP要求在那个使用点用水前冲洗管线，那么取样要在冲洗后进行。在2-4周结束时，公司应该进一步完善了水系统操作SOP。 水系统验证的第二阶段是证明当按照SOP操作时，系统能持续地生产符合要求的水质。取样与初始阶段方式、周期相同。这个阶段结束时，数据证明系 统能稳定生产符合要求的水质。 验证的第三阶段是证明当水系统按照SOP运行较长时间，它能稳定生产符合要求质量的水，如原水质量的任何变化将影响运行，并会影响最终水质，这将在这个验证阶段进行考察。要按照日常监控程序和频率进行取样。对于注射用水系统，每天至少对一个使用点进行取样，所有用水点每周都能取样。当公 司获得了全年有价值的数据后，水系统验证完成。 然而以上验证计划并不是系统验证的唯一方法，它仅包含了水系统验证的要点。首先，必须有数据支持SOP。第二，必须有数据证明SOP有效，而且系统能稳定地生产满足要求的水。最后，必须有数据证明原水季节性变化不对系统运行或水质产生负面影响。 验证的最后部分是数据的整理，并在最终报告里得出验证结论。最终验证报告必须由负责水系统运行和质量保证的人签名。 一个典型事例是防止系统污染的操作程序失败，非无菌空气在排水后残留在管道里。在图1表示的系统里，当使用点操作结束冲洗洗涤器或连接管排水时，易发生具代表性的问题。在排水后，阀门关闭。如果在下一次使用时，靠近循环系统的第一个阀门先开启，则在排水后残留在管道里的非无菌空气将污染系统。操作程序的解决方法是在使用第一个阀门冲洗管道前必须先开启第二个阀门。