美国FDA清洗验证检查指南
Ⅰ. 简介
对于清洗程序的验证的讨论，已经在FDA原料药检查指南和生物制品检查指南中有了简要地解释。这些官方文件明确表达了清洗验证的期望。
本指南通过讨论一些可接受（或不可接受）的实例来建立检查的连贯性和一致性。同时我们必须意识到清洗验证同其他过程的验证一样，都有不止一种的方法进行验证。最后验证证明，是否有科学数据表明系统确实如预期稳定，并满足预设规定的结果。
这个指南仅涉及对设备化学残留物的清洗。
Ⅱ. 背景
FDA对于设备使用前的清洗没有什么新要求，1963GMP规范中（133.4部分）有以下陈述“设备***应保持清洁和有序的状态***”。在1978cGMP规范的设备清洁中有非常类似的章节。当然，设备清洗的主要目的是为了防止药品的污染和混淆。历史上，FDA 检查员发现由于设备的清洗和维护的不充分及不良的灰尘控制系统带来总体上的不卫生。历史上来说，FDA更关注非青霉素类受青霉素类的污染和高活性的类固醇或激素对药物的交叉污染。过去的几十年里，许多产品由于实际存在或潜在的青霉素交叉污染而召回。
1998年消胆胺树脂USP制剂的召回事件使FDA对由于不充分的清洗程序造成的潜在交叉污染更为重视。产品生产中用到的化学原料药有低量的中间体和农业杀虫剂的降解物污染。那个事件中交叉污染被认为来自回收溶剂的套用过程。回收溶剂的污染是由于缺少对溶剂罐重复使用的控制。杀虫剂生产过程中存放回收溶剂的罐子随后用于存放树脂生产过程中的回收溶剂。公司对这些溶剂罐未严格管理，对存放的溶剂未充分检测，对罐子的清洗程序未验证。
杀虫剂污染了的原料药运到另一个地方提供给第二个工厂最后加工。这对后一个工厂流化床干燥器上用到的捕尘袋造成杀虫剂污染。这反过来导致在这里生产的多个批次交叉污染，而这里正常情况下没有杀虫剂生产。
FDA在1992年对外国原料药厂家发出进口警告，针对的是用普通设备生产高活性的类固醇和非类固醇类产品的厂家。这个公司是一个生产多种原料药的厂家。FDA考虑到潜在交叉污染的严重性，可能对公众造成严重的健康危害。这个公司仅仅在最近检查的时候开始清洗验证程序，而它被FDA认为是不合适的。认为他们做得不合适的理由之一是公司仅寻找无前期成份的化合物的证据。这个公司通过冲洗液的TLC测试证明存在反应副产物的残留和前面过程的降解物。
Ⅲ. 常规要求
FDA专家希望公司有SOP来详细叙述设备不同部分的清洗过程。如果公司用一个清洗程序清洗不同批次的同一产品，用不同程序清洗不同的产品，应在SOP中予以说明。同样的，如果公司有除去水溶性残留物的程序和除去非水溶性残留物的另一种程序，SOP 中应强调说明使其在执行时明确。原料药厂可能采用特定设备用于一些特定的化学生产过程，这些化学过程能产生难以从设备上除去的焦油状或胶质的残留物。流化床干燥器
的捕尘袋是设备的另一个例子，它们难以清洗并经常用于一种特定产品。清洁过程本身带来的任何残留物（洗涤剂，溶剂等）也必须从设备上除去。
FDA希望公司有一个总的关于如何进行清洗验证的书面计划。
总验证计划能明确谁负责执行和批准验证研究、可接受标准、再验证周期等。
FDA希望公司对每一个生产系统或设备预先准备专门的验证方案，以明确取样程序，运用的分析方法及其灵敏性等。
FDA希望公司按验证方案进行验证，并将验证结果进行归档。
FDA希望由经理批准的最终验证报告，阐明清洗程序是否有效。数据应能充分支持残留物减少到可接受水平的结论。
Ⅳ. 清洗验证评价
第一步关注验证过程的客观性，我们发现一些公司难以做到这点。常见厂商按照清洗程序大范围的抽样和检测而没有真正地评价设备清洗步骤的有效性。在评价清洗程序时需要强调几个问题。例如，怎样才能说一台设备或系统是干净的？必须用手擦洗吗？手洗比仅用溶剂清洗在什么方面有效？批与批之间，产品与产品之间手工清洗有何区别？由于要确定过程的总体效果，这些问题的答案对于检查和评价清洗程序明显是很重要的。这些问题的答案也能明确可去除的步骤，以提高效率、节省公司资源。
确定每一台设备清洗程序的数目。理想的情况下，一台设备或一套系统有一个清洗程序，但是这将取决于生产的产品和清洗是否在同产品不同批之间（相对于一个较长的生产周期）或不同产品之间。当清洗程序仅用于相同产品不同批（或原料药过程中相同中间体的不同批）之间时，公司仅需要满足设备“目测干净”的标准。这种在批之间的清洗程序不需要验证。
1. 设备设计
检查设备的设计，尤其在那些运用半自动或全自动的在线清洗系统及关键的大型系统中。例如，可以使用无球阀的洁净管线。当使用非卫生球阀时，清洗很困难，这在原料药企业中很普遍。检查时如发现使用后一种设备，应了解操作者在清洗时是否知道这一设备的问题，针对这一系统及球阀是否进行专门培训以及培训的水平，是否有清洗经验等是非常重要的。也要检查书面和验证过的清洗程序，以确定这类系统是否被专门说明和验证。
在大型系统中，如那些使用长管线的设备，要核对流程图和管线图以确定阀门和清洁SOP。管道和阀门应被标记，易被清洗操作员辨认。有时，由于图上及现场阀门标识不清楚，不易识别，易导致不正确的清洁操作。
要现场核对清洗程序文件中的一个重要问题，确定和控制操作结束和每个清洁步骤之间相距的时间。这对于外用药、混悬剂、原料药的操作尤其重要。残留物干燥将直接影响清洗的效果。
无论在线清洗系统是否用在过程设备的清洁，都应该考虑到设备清洗的微生物检测。这包括大量的预防措施而不是在发生污染后再去清除。应该有一些证据证明日常清洁和设备贮存不会让微生物繁殖。例如，设备应在贮存前干燥，清洗操作后不允许设备有淤水。
当设备用作无菌工艺，或非无菌工艺，所生产的产品易滋生微生物时，设备清洁过程后须经灭菌或消毒程序。而这样的灭菌或消毒程序超出这个指南范围，必须指出，设备通过适当的清洗和贮存以控制生物负载，对于确保灭菌或消毒程序能取得必要的无菌保证是很重要的。从无菌工艺控制热原的观点来说，这尤其重要，因为设备灭菌程序可
能未明显的灭活或除去热原。
2．清洗SOP的撰写
程序和文件
对于验证过的清洗过程，应检查程序的细节、特殊性及必备文件的数量。我们已经看过总的SOPs，并看过其它一些用于执行每一步骤所需的专门文件类型，如批生产记录及日志。执行不同清洗步骤或程序所必需的文件数量，取决于系统和清洗过程的复杂性、操作者的能力和培训程度。
当需要较复杂的清洗程序时，制定关键的清洗步骤（像原料药的合成过程）是重要的。在这方面，关于设备本身具体的文件包括谁清洁和何时清洁是必要的。但是，对于相对简单的清洁操作，执行总的清洗程序的文件就够了。
其他因素如清洗历史、清洗后残留物水平和测试结果的可变性都会决定要求的文件数量。例如，在执行认为是可接受的清洗程序后残留物检测数据变化，则必须进一步建立更有效的程序且使操作者可执行。适当评价是需要的，当操作者操作存在问题时，要求有更多的文件（指南）和培训。
3. 分析方法
应确定用来测定残留或污染的分析方法的专属性和灵敏性。随着分析技术的进展，生产和清洁过程的残留物能在很低的水平检测出来。如果污染或残留物的水平不能检出，这并不意味着清洁后没有残留污染。这仅意味着样品中污染水平比分析方式的灵敏度或检测限低。公司应在取样确实能覆盖设备表面污染的情况下做挑战分析，例如在50%回收率，90%回收率的水平分析。这在得出结论前是必要的。一种不好的取样技术也可以导致反面的结果。（见下文）
4. 取样
通常有两种取样方法可被接受。最可取的是从设备表面直接取样。另一种方法用冲洗溶液法。
a. 直接表面取样-确定使用的取样材料类型和对测试结果的影响。如用于刷条的粘合剂被发现能干扰样品的分析。因此，在早期验证时，要确保取样媒介和溶剂（溶媒中提取用）是适当的及易使用的。
直接取样的优点是能评价最难清洗和易接近的区域，从而建立每个给定表面区域上的污染物或残留物的水平。此外，“干燥的”或不溶性的残留物能通过这种物理方式取样。
b. 冲洗溶液取样-使用冲洗溶液取样的两个优点是能在更大表面取样，不易进入的系统或不能常规拆卸取样的系统可以被取样和评价。
冲洗取样的缺点是残留物或污染不能被溶解或可能在设备里结垢时不能被评价。相似的情况也发生在“死角”。死角清洗的评价中，尤其对于有干燥残留物，不能通过冲洗水去判断是否干净，而是应该用目测。
检查发现当清洗验证时直接测冲洗水残留物和污染情况。仅测试冲洗水的水质（在简要测试中确实遇到）而不测试其中潜在的污染是不可接受的。
c. 常规生产过程控制
监测-间接取样，当清洗程序被验证过，这对常规检测是有价值的，如电导率测试。对原料药厂家尤其如此，其中反应器、离心机和大型设备间的管线只能冲洗液取样。任何间接测试方法必须与设备情况相关。在验证中，公司应对间接测试中不洁净设备测试得出的不合格结果进行归档。
V. 限度的建立
FDA不会去设定可接受的标准或方法来决定一个清洗程序是否被验证。因为整个原料药和制剂工业中使用的设备和产品具有广泛的多样性，这样做尤其不现实。公司建立残留物限度的标准应建立在厂商对涉及物料了解的逻辑基础上，而且是实际的，可行的，可证实的。为了制定合理的限度，定义分析方法的灵敏性是重要的。工业界已在文献提出一些限度要求，包括分析检测水平如10ppm，生物活性水平如1/1000的普通治疗剂量和感官水平如无可见残留物。
核对建立限度的方式。不像制剂的化学残留鉴定是已知的（如活性物质，非活性物质，降解物质），原料药过程有部分反应物和多余的副产物可能无法用化学鉴定。在建立残留限度中，仅关注主要的反应物是不够的，因为其他各种化学成分可能更难去除。除化学分析以外有些情况需要薄层扫描。在原料药的生产工艺中，尤其是高活性的化学品如一些类固醇，如果设备不专用就要考虑副产物。检查的目的是确保任何限度的基础是科学公正的。
VI．其他问题
a. 安慰剂产品
为了评价和验证清洗程序，一些厂家在设备中生产一批安慰剂产品，基本上是按照原药物同样的操作参数生产。安慰剂批次的取样就为了测试残留的污染物。但是，我们记录几个重要的问题，当使用安慰剂产品验证清洗程序时这些是需要指出的。
不能保证污染物在整个系统中分散的一致。例如，如果出口阀或搅拌机的桨被污染了，污染物可能不会均匀分散在安慰剂中，它最可能集中在批次的最开始排出的部分。此外，如果污染物或残留物是大颗粒的，它可能不能均匀分散在安慰剂中。
一些公司假设残留污染物在设备表面均匀的逐渐减少，这也是错误的结论。最终，检测效果也随着污染物的稀释极大的降低。因为这样的问题，冲洗和擦拭取样应与安慰剂的方法相结合进行。
b. 清洁剂
如果清洁中使用清洁剂或肥皂试检测残留物时，判断和分析将变得很困难。在清洁剂的使用中最常见问题是它的成分。许多清洁剂的供应商不能提供具体成分，这使用户难以判断残留物。对于产品残留，生产商评价清洗程序去除残留的效果是重要的，也是能做到的。但是，不同于产品残留，我们希望清洁后没有清洁剂存在（或者严格分析方法-很低）。清洁剂不是生产过程的一个部分，仅在清洗过程中添加到清洁设备中。因此，它们应该容易被去除。否则，就要选择另外一种不同的清洁剂。
c. 测试到清洁
应检查和评价测试水平与再测试结果，因为测试到清洁被一些厂商作为概念使用。他们测试，再取样，再测试设备或系统直至达到可接受的残留物水平。对于已做过清洗程序的系统或设备，不应该再取样，这仅在很少的情况下被接受。连续的再测试和再取样是能表明清洗程序没有被验证，因为这些再测试实际记录了无效的清洗程序、不可接受的残留物和污染物的存在。
1.目的PURPOSE 1.1.提供指导方针，以规范清洁验证需要进行的活动及程序。 2.范围SCOPE 2.1.适用于本公司在GMP生产过程中，所有存在潜在污染风险阶段的清洗验证。 3.职责RESPONSIBILITY 3.1.QA：质量保证负责验证文件的制定，负责组织清洁验证活动。 3.2.QC：负责审核验证文件，检验方法的验证，以及验证过程中的取样与分析。 3.3.PD：负责审核验证文件，并对清洗工艺及相关的提供技术支持。 3.4.Quality VP：质量副总负责所有确认和验证文件的批准。 4.术语DEFINITION 4.1.Cleaning清洗 清洗可定义为除去产品或非产品污染，包括除去表面的残留以有效地降低总污染和与下一个产品的交叉污染。清洗可使用清洗剂，如表面活性剂或消毒剂。清洗的目的是除去产品和非产品污染物料，以有效地降低微生物的滋生、总污染和与下一种物料潜在的交叉污染。 5.PROCEDURE程序 5.1.Cleaning Validation Project Plan (VPP) 清洗验证项目计划 5.1.1.工厂的生产设施/公用系统/设备都要制定一个清洗验证项目计划以规定验证的范围和 进度。 5.1.2.成立清洗验证项目组，项目组一般由QA、QC、生产、设备人员组成。清洗验证项目 组负责清洗验证项目计划的建立。 5.1.3.清洗验证计划至少3年修订一次，或者根据需要随时修订。清洗验证项目小组负责验 证清洗验证项目计划的更新。
5.2.清洁验证的一般要求 5.2.1.清洁程序通常应当进行验证，以证明清洁程序的有效性和重现性。一般来说，清洁验 证应当针对污染及物料易夹带给原料药质量带来最大风险的状况及步骤。 5.2.2.对于专用生产线或设备（指用于同一品种的生产），要求至少作连续3次的清洁验证。 对于专用生产线或一台非专用设备（指用于多品种生产），每种产品都必须做验证，且 要求至少作3次的清洁验证。 5.2.3.设备使用完后应及时清洗，若使用放置一段时间才清洗，应对清洗效果进行评估或验 证。因为放置时间不同，对于同一清洗方法，清洗效果可能会不同。 5.2.4.当设备用于同一中间体或API生产时，连续使用一段时间后（一个生产周期），为了防 止污染物、残留物及降解物聚结对后续产品造成污染，必须规定连续生产的最多批数 （或时间），并验证。 5.2.5.设备清洗后，在使用前会存放一定时间，在存放期内，设备可能会受到污染，因此， 需要对清洗后设备的存放时间/效期进行验证。 5.3.清洁残留验证 对于非专用生产线或非专用设备（指用于多品种生产），每种产品都必须做验证，且要求至少作3次的清洁验证。在进行清洗残留验证时，应对以下项目进行研究和确认： 5.3.1.确认清洗验证目标物/参照物 ?当清洁程序清洁的不只是一种物料时，即多个原料药或中间体都在同一设备内生产，而该设备用同一个程序清洗，那么就要选择代表性的中间体或原料药来作为清洗验证 的参照物。应根据溶解性、清洗难度及依据效价、毒性和稳定性计算出来的残留物的 限量来做选择。 对于原料药合成过程中使用到的试剂和溶剂也应进行研究确认； 5.3.2.清洁剂的选择：清洁剂选择一般应遵循以下几个原则： ?清洁剂不得对设备的材质产生影响 ?清洁剂本身易于清除 ?安全、无毒：参照ICHQ3C：残留溶剂指南； ?经济实惠 5.3.3.取样方法的确定和分析方法验证 ?取样方法确定：取样方法一般采用棉签擦拭取样、淋洗液取样、或者棉签擦拭和淋洗液相结合；也可采用其他可供选择方法，如萃取法； 擦拭工具确定：常用的擦拭工具为药签，在一定长度的尼龙或塑料棒的一端缠有不掉纤维的织物，药签应耐一般有机溶剂的溶解，不棉签容易脱落纤维，能被擦拭溶剂良 好地润湿；有一定的机械强度和韧性，足以对设备表面施加一定的压力和摩擦力；能 同擦拭和萃取溶剂相兼容，不对检测产生干扰； 擦拭溶剂确定：溶剂用于擦拭时溶解残留物并将吸附在擦拭工具上的残留物萃取出来以便检测。用于擦拭和清洗过程使用的溶剂可以相同也可不同。一般为水、有机溶剂 或两者的混合物，也可含有表面活性剂等以帮助残留物质溶解。溶剂不得在设备上遗 留有毒物质；应使擦拭取样有较高的回收率。 ?取样方法验证：清洁验证所用的取样方法应经过验证，以证明其适用性。一般通过百分回收率来研究确定所用溶剂是否能达到对残留物的萃取回收能力，通常对回收率要 求不低于70%。如果达不到此标准，应选用溶解度更大的其他溶剂来提高此方法的回 收率。 擦拭法回收率测定：将一定量产品（5倍限度量）均匀涂抹在模拟的一定面积的某种
f d a清洗验证指南中文 内部编号：（YUUT-TBBY-MMUT-URRUY-UOOY-DBUYI-0128）
FDA清洗验证检查指南 I．引言 自FDA各种文件（包括化学原料药检查指南、生物技术检查指南）首次提出这个问题之后，清洗过程的验证已经引发了很多讨论。FDA的文件明确指出要求对清洗过程进行验证。 本指南讨论了各种可接受（或不可接受）的验证方法，从而使FDA的检查具有一致性。但必须清楚地认识到：与其他工艺验证一样，清洗验证方法也不止一种。所有过程验证的检查标准是：检查其科学数据能否证明系统稳定一致地达到预期目的，系统结果稳定地符合预先制定的标准。 本指南仅适用于设备化学残留物的清洗验证。 II．背景 对于FDA而言，使用设备前进行清洗不是什么新要求。1963年GMP法（133.4）规定“设备应处于清洁、有序的状态”。1978年的cGMP中规定了设备清洗的章节（211.67）。要求清洗设备的主要目的还是防止污染或混料。由于设备清洗维护不当或防尘管理不当，FDA检查官曾十分注意检查卫生状况。过去FDA总是更注意检查青霉素类与非青霉素类药物之间的交叉污染、药品与甾类物质或激素之间的交叉污染问题。在过去二十年间，因实际或潜在的青霉素交叉污染问题已从市场上撤回了大量的药品。 另一个事件使FDA对交叉污染问题日益重视，即1988年从市场上撤回了消胆胺成品制剂，原因是规程不当。生产该制剂的原料药受到了农业杀虫剂生产中少量中间体和降解物质的污染。造成交叉污染的主要原因使用了回收溶媒。而回收溶媒受到了污染，原因是对溶媒桶的重复使用缺少监控。贮存杀虫剂产生的回收溶媒桶又重复地用于贮存该药品生产中的回收溶媒。而工厂没有对这些溶媒桶进行有效的监控，没有对其中的溶媒进行有效的检验，也没有对桶的清洗规程进行验证。 被杀虫剂污染的部份化学原料药运到了另一地点的第二家工厂生产制剂，使该工厂的流化床干燥器中物料袋受到了杀虫剂的污染，料造成各批产品受到污染，而该工厂根本就没有生产杀虫剂。 1992年，FDA对一家海外原料药生产厂发出了进口警告，该工厂使用同一设备生产强力甾类物质和非甾类物质。该工厂是多品种原料药生产厂。FDA认
清洗消毒器(机)清洗效果监测标准操作规程 一、监测时机与频率 1．日常监测：每班次记录清洗温度、时间与每个操作流程，并使用放大镜或肉眼检测器械清洁效 果，做好记录，如残留物类别与器械清洗合格率。 2．定期监测：清洗消毒器在新装、大修、更换清洗剂、改变消毒方法、改变装载方式、改变装载 物品、改变清洗程序时，进行清洗质量监测。 二、监测材料 1．监测物品：测试物在一个标准方式下进行污染。测试物可选择普通外科器械(使用含接合处的外 科器械，剪刀与止血钳的使用比率为1：1)和微创外科器械(代替钢性内镜的模拟物品由下列不锈钢管 构成，每个壁厚约为1 mm，长度为150 1T11TI，内径为8 mm或长度为300 mm，内径为4 mm和6 mm)。 2．测试指示物和T()SI(test object surgical instruments)：去纤维蛋白的羊血或粗粒小麦粉 和T()SI等符合国际或国家标准的清洗效果测试指示物(卡)。选择测试指示物种类应符合被测试设备要 求。 3．蛋白质残留测试：蛋白质残留由茚三酮(Ninhydrin)进行染色、邻苯二甲醛(oPA)测试法、双缩 脲(biuret)法。 三、评价标准 1．监测物品结果：至少要有95％的器械看上去是清洁的；余下的5％必须是看上去算是清洁的。 2．测试指示物：根据使用说明书判断是否合格。 3．蛋白质残留检测：器械上的蛋白质数量应低于制造商规定的要求或在限值范围内。 四、测试方法 (一)试验器械接种污染物 1．普通外科器械： (1)让血液在室温下平衡，将试验器械彻底清洁干燥，在室温下用刷子把试 验污染物涂抹在器械表 面的接合处和皱褶处。注意，血液要在10 min内(完全凝固前)使用，试验污染物的总用量应为清洗消 毒器清洁阶段总用水量的o．05％(例如：20 L水使用10 m1的血液)。 (2)每个托盘放置20个接种了污染物的试验器械，按水平位置任意摆放。所 有器械应在30 min内 准备好并放置在托盘上。 (3)将器械置于托盘中，在室内环境温度和湿度下干燥约30 min。取出器械，
2020年度WHO清洁验证指南（中文版） 附录3 清洁验证 世界卫生组织药物制剂规范专家委员会第十四次报告。日内瓦，世界卫生组织；2006：附件4（世卫组织技术报告系列第937号） 1.原则 2.范围 3.概述 4.清洁验证方案和报告 5.人员 6.设备 7.清洁剂 8.微生物 9.取样 10.分析方法 11.确定可接受标准 （1）原则 1.1药品质量管理规范（GMP）的目标包括防止可能的污染、药物原料和产品的交叉污染。 1.2药品可能被各物质污染，如与微生物有关的污染物，产品（包括原料药和赋形剂残留）、清洁剂、空气传播的物料，如微尘和颗粒物。润滑剂和辅料材料，如消毒剂、残留降解产物：例如，在清洗的过程中使用强酸和强碱会导致产品残渣分解。洗涤剂、酸和碱的分解产物，可作为清洗工艺的一部分。 1.3适当的清洗程序对防止污染和交叉污染具有重要作用。清洗方法的验证需提供文件证明，经批准的清洗程序将提供与预期用途相适应的清洁设备。 1.4清洁验证的目的是证明设备对产品、洗涤剂和微生物残留物的清洗均能达到可接受水平，以防止可能的微生物污染和交叉污染。 1.5清洁验证对于非关键性的清洗并不一定是必须的，例如批次相同的产品（或散装过程中相同中间体的不同批次）、地板、墙壁、容器外部以及一些中间步骤
之间的清洗。 1.6清洁验证在多产品生产设备清洁中是很重要的，并应在设备、消毒程序和服装洗涤等方面进行验证。 2.范围 2.1指南里描述了清洁验证的一般方面，不包括可能需要的特殊清洁验证或灭活，例如，在生物制造业中去除病毒或支原体污染物。 2.2一般情况下，清洁验证适用于关键清洁，例如，在生产一种产品与另一种产品，与产品、药品和原料药接触的表面的清洗。 3.概述 3.1要有详细的书面标准操作规程（SOP），说明设备和仪器的清洗过程。清洗程序应该经过验证。 3.2制造商应制定清洗策略和一定的清洗验证程序，包括：与产品的接触表面；产品转换后的清洗（当一种药物配方被另一种完全不同的配方替换时）；在批次之间的活动（当同一配方是在一段时间内，在不同的日期生产）；用于清洁验证的产品组。（这种情况经常发生在产品中含有具有类似性质（如溶解度）或具有不同强度的相同物质的地方。一种可接受的策略是首先制造含量较低的剂型（不一定是最低剂量），然后是含量较高的形式。）有时产品的“组”在活性物质或赋形剂方面略有不同。需定期评估和再清洁验证之间生产的批次数。 3.3至少连续三次应用清洁程序，并证明是成功的，以证明该方法是有效的。 4.清洁验证方案和清洁验证报告 4.1清洁验证应在清洁方案中进行描述，该方案应得到正式批准，例由质量控制或质量保证部门批准。 4.2在制定清洁验证方案时，应考虑一下事项： 系统拆卸 预清洗 清洁剂、浓度、溶液体积、水的质量 时间和温度 流速、压力和冲洗 设备复杂性及设备设计
GUIDELINE ON GENERAL PRINCIPLES OF PROCESS VALIDATION May, 1987 Prepared by: Center for Drugs and Biologics and Center for Devices and Radiological Health Food and Drug Administration Maintained by: Division of Manufacturing and Product Quality (HFN-320) Office of Compliance Center for Drugs and Biologics Food and Drug Administration 5600 Fishers Lane Rockville, Maryland 20857 General Principles of Process Validation May 1987 GENERAL PRINCIPLES OF PROCESS VALIDATION I. PURPOSE This guideline outlines general principles that FDA considers to be acceptable elements of process validation for the preparation of human and animal drug products and medical devices. II. SCOPE This guideline is issued under Section 10.90 (21 CFR 10.90) and is applicable to the manufacture of pharmaceuticals and medical devices. It states principles and practices of general applicability that are not legal requirements but are acceptable to the FDA. A person may rely upon this guideline with the assurance of its acceptability to FDA, or may follow different procedures. When different procedures are used, a person may, but is not
共2页，第1页 1、消毒效果验证目的和计划： 1.1证实所使用的消毒剂的表面消毒效果是有效的、可靠的。符合生产工艺要求，以便使所生产 的产品符合预定的质量标准。 1.2按照验证管理规程806001的要求，应成立消毒效果验证委员会，监督实施验证方案。 2、消毒效果验证机构和职责： 2.1 验证委员会组成： 验证委员会主任（总经理）冯长访 验证委员会成员（质量管理部经理）：孙震龙 验证委员会成员（生产部经理）：高海龙 2.2 验证委员会职责： 2.2.1负责验证方案的审批。 2.2.2 负责验证的协调工作，保证验证方案的顺利实施。 2.2.3 负责验证数据及结果的审核。 2.2.4 负责验证报告的审批。 2.2.5 负责验证证书的发放。 2.2.6 负责再验证周期的确认。 2.3质量管理部的职责： 2.3.1负责此次验证实验的具体实施 2.3.2负责此次验证数据的填写、收集、整理。 2.4 生产部职责： 2.4.1负责协助具体验证实施人员做好洁净厂房的清洁工作。 3、消毒效果的验证过程及内容：
共2页，第2页 洁净区墙面、门窗玻璃、设备、台面、照明、顶棚等清洁后，用抹布（消毒）经75%乙醇或 0.1%新洁尔灭溶液润湿后对其擦拭，然后用纯化水擦拭干净。严格按照“洁净生产区清洁规程 （文件编号：805203）”进行操作。 4、消毒效果的验证合格标准： 4.1按规程操作，刚消毒表面用纯化水擦拭干净后用棉球擦拭法应无细菌生长。 4.2消毒周期结束（第二次消毒尚未开始）时，操作面上≤10CFU/cm2。 5、消毒效果的验证的具体实施内容： 5.1 消毒剂表面消毒效果的验证： 消毒结束后可对洁净室内消毒表面或手表面的一定面积（25cm2）用事先经过灭菌的生理盐水湿润的适当大小（直径2cm左右）的灭菌纱布或灭菌脱脂棉充分擦拭，然后放入广口瓶中加一定量（25ml）灭菌生理盐水振摇5分钟，再对浸出液进行细菌培养，以1ml饮用水为阳性对照，若无细菌生长说明消毒效果有效。 5.2消毒剂表面消毒周期的确认： 消毒周期结束（第二次消毒尚未开始）时，对洁净室内消毒表面或手表面的一定面积（25cm2）用事先经过灭菌的生理盐水湿润的适当大小（直径2cm左右）的灭菌纱布或灭菌脱脂棉充分擦拭，然后放入广口瓶中加一定量（25ml）灭菌生理盐水振摇5分钟，再对浸出液进行细菌培养，若细菌培养结果≤10CFU/cm2说明消毒周期设置符合工艺卫生要求。 6、异常情况处理 取样过程必须严格按照无菌操作进行，如果取样检验后发现三次实验的微生物差别较大，应查明原因，不能再次取样直到合格为止。所有异常情况及处理过程均应记录备案。所有检测结果均合格应根据实
Validation of Cleaning Processes (7/93) 清洁工艺验证 清洁工艺验证检查指南 注：此指南是FDA检查官和其工作人员的参考资料。此文件不约束FDA，也不赋予任 何人任何权利，特权，利益或豁免权。 介绍 自从FDA 的各文件，包括化学原料药检查指南和生物技术检查指南简单地提出了清洁验证这个话题之后，关于清洁工艺的验证已经引发了相当多的讨论。这些官方的文件， 都清楚地确定了对于清洁工艺需要被验证的期望。 通过讨论那些已被认为可接受的（或者不可接受的）实际情况，此指南是为了建立检查 的连贯一致性。同时，必须意识到，与其他工艺验证一样，清洁验证的方法也不止一种。最后，所有过程验证的检查标准是，检查其科学数据能否证明该系统始终如一地达到预 期目的，结果稳定地符合预先制定的标准。 本指南仅适用于设备的化学残留物的清洁验证。 背景 1963 年GMP 法规（133.4 节）要求如下“设备需要被维持在一个清洁、有序的状态”。还有一个很相似的关于设备清洁的章节是在1978 年GMP 法规（211.67 节）。同这些法规相比，FDA对于设备在使用前应被清洁的要求并不是什么新要求。当然，对于设备 清洁的总的原则是为了防止产品污染或掺杂其它物质。从历史事件看来，FDA检查官发 现了一些明显的不卫生是由于设备的清洁和维护不到位，或防尘控制系统不当。过去 FDA 更多的关注于非青霉素类产品和青霉素类产品，或药品与甾类产品和激素类产品之 间的交叉污染问题。在过去的十年中，有大量的产品召回事件都是由于实际的或潜在的 青霉素交叉污染。 1988 年的召回消胆胺树脂事件，使FDA 对于潜在交叉污染的问题日益重视。那次召回 的原因是用于生产制剂的原料药被农业杀虫剂生产中低剂量的中间体和降解物给污染 了。造成这次交叉污染的原因是由于重复使用了回收溶剂引起的。而回收溶剂被污染的 原因是由于对重复使用的溶剂桶缺乏控制。这些桶之前是用于贮存杀虫剂生产线产生的 回收溶剂，之后又被重复地用于树脂生产线使用的回收溶剂贮存。该公司对于这些溶剂 桶缺乏有效的控制，对于贮存的溶剂缺少适当的检测，对于溶剂桶的清洁过程也没有进 行验证。 一部分被杀虫剂污染的原料药被供给了在另一地址的厂进行最后的制剂生产，这就导致 2
1．概述：污染药品常见细菌有霉菌、杂菌、致病菌（沙门氏菌、痢疾杆菌、金黄色葡萄球菌）这些细菌来源于制药环境未净化空气，不洁净门、窗、制药设备、工具及进行工艺操作的人等，为减少制药环境中微生物污染，常采用的灭菌方法有物理方法和化学方法。对车间空气进行初、中、高效过滤，阻留细菌进入车间，紫外灭菌等均属物理灭菌法。利用甲醛薰蒸、臭氧来杀灭空气中细菌；以75%乙醇擦拭设备表面；4%来苏儿擦门、窗、墙、地面消毒都属化学灭菌法。选用法定检验方法，用上述多种消毒剂，对人员及车间的空气、门、窗、墙、地面、地漏进行消毒效果的验证，优化选择最佳的清洗消毒剂，确认消毒剂的清洁效果。 2．目的：通过用多种清洗消毒剂对车间人员、空气、门、窗、设备设施进行消毒效果的验证确认，优化选择最佳清洗消毒剂。 3．范围：本方案适用于清洗消毒剂消毒效果的验证。 4．验证内容： 4.1消毒剂种类：
75%乙醇；0.2%新洁尔灭；0.5%洗必泰、70%乙醇和2%甘油混合液、臭氧；媒酚皂；84消毒液。 4. 2消毒对象：洁净区的人员、空气、设备、门、窗、墙、地面、地漏、洁具等。 4. 3消毒效果试验方法：各种清洁对象按相应的清洗消毒规程操作后，用预先湿润的无菌棉签擦抹清洁对象表面任意位置25cm2，将擦拭后的棉签置入加有适量灭菌生理盐水的灭菌广口瓶中，振摇15min，取1ml浸出液照微生物限度检查项下细菌、霉菌（酵母菌）计数方法进行试验（药典法），计算菌落数。 4.4清洗消毒剂消毒效果评价标准： 4.4.1空气清洁效果评价标准： 在臭氧发生器开启60分钟后： ①各洁净区域的臭氧浓度≥12ppm（标准10～15 ppm）。 ②生物指示剂细菌（金黄色葡萄球菌6583株，菌液浓度1×107个/ml） 挑战性试验检查不得有细菌生长。臭氧灭菌消毒效果见《臭氧灭菌效果验证方案》。 4.4.2手清洗消毒剂的杀菌效果评价标准： 菌落数<60CFU/25cm2 4.4.3设备清洗消毒剂杀菌效果评价标准： 菌落数≤50CFU/25cm2 4.4.4车间门、窗、墙清洗消毒评价标准： 菌落数≤50CFU/25cm2 4.4.5地面、地漏清洗消毒评价标准：
FDA清洗验证检查指南 I．引言 自FDA各种文件（包括化学原料药检查指南、生物技术检查指南）首次提出这个问题之后，清洗过程的验证已经引发了很多讨论。FDA的文件明确指出要求对清洗过程进行验证。 本指南讨论了各种可接受（或不可接受）的验证方法，从而使FDA的检查具有一致性。但必须清楚地认识到：与其他工艺验证一样，清洗验证方法也不止一种。所有过程验证的检查标准是：检查其科学数据能否证明系统稳定一致地达到预期目的，系统结果稳定地符合预先制定的标准。 本指南仅适用于设备化学残留物的清洗验证。 II．背景 对于FDA而言，使用设备前进行清洗不是什么新要求。1963年GMP法（133.4）规定“设备应处于清洁、有序的状态”。1978年的cGMP中规定了设备清洗的章节（211.67）。要求清洗设备的主要目的还是防止污染或混料。由于设备清洗维护不当或防尘管理不当，FDA检查官曾十分注意检查卫生状况。过去FDA总是更注意检查青霉素类与非青霉素类药物之间的交叉污染、药品与甾类物质或激素之间的交叉污染问题。在过去二十年间，因实际或潜在的青霉素交叉污染问题已从市场上撤回了大量的药品。 另一个事件使FDA对交叉污染问题日益重视，即1988年从市场上撤回了消胆胺成品制剂，原因是规程不当。生产该制剂的原料药受到了农业杀虫剂生产中少量中间体和降解物质的污染。造成交叉污染的主要原因使用了回收溶媒。而回收溶媒受到了污染，原因是对溶媒桶的重复使用缺少监控。贮存杀虫剂产生的回收溶媒桶又重复地用于贮存该药品生产中的回收溶媒。而工厂没有对这些溶媒桶进行有效的监控，没有对其中的溶媒进行有效的检验，也没有对桶的清洗规程进行验证。 被杀虫剂污染的部份化学原料药运到了另一地点的第二家工厂生产制剂，使该工厂的流化床干燥器中物料袋受到了杀虫剂的污染，料造成各批产品受到污染，而该工厂根本就没有生产杀虫剂。
工作服清洗消毒验证方案 1.验证目的 1.1 洁净区操作人员所穿洁净工作服应选择长纤维、无静电的布料，洁净工作服应能有效遮盖内衣、头发,防止皮肤屑，头皮屑掉落，服装的设计还应考虑清洗，穿着方便。洁净工作服应在规定的区域内穿戴，严禁在洁净区内有穿非洁净工作服人员。洁净工作服要集中定期在相应级别的洁净环境中清洗，晾干，不允许职工带回家，不允许露天晾晒。同时还考虑水质对洁净服清洗效果的影响，对于水质差，水质不稳定，含食盐、机械杂质、微生物较高的水，不能直接用于清洗洁净工作服，应用纯化水清洗洁净工作服，工人下班后工作服应每天用紫外灯消毒一次,且不能与日常服装物品同存一处。 1.2 本方案目的在于评价洁净工作服清洗效果，选择最佳清洗周期。 2.方案验证小组成员 质控部检验员：负责验证工作的具体采样试验。 质控部经理：负责组织验证方案的起草编制并出具验证报告。 生产部：负责组织验证方案的实施。 3.验证项目: 工作服表面含菌数≤10cfu/cm2。 4.验证依据 GB15980—1995 一次性使用医疗用品卫生标准 5.试验方法： 5.1 采样数量
随机抽取15 件工作服，并作好编号。 5.2 试验范围设定 5.2.1 工作服清洗完毕未消毒前工作服含菌数； 5.2.2 工作服清洗完毕紫外灯消毒30 分钟后含菌数； 5.2.3 工作服穿一天后,紫外灯杀菌30 分钟后含菌数； 5.2.4 工作服穿二天后,紫外灯杀菌30 分钟后含菌数； 5.2.5 工作服穿三天后,紫外灯杀菌30 分钟后含菌数； 5.2.6 工作服穿四天后,紫外灯杀菌30 分钟后含菌数。 5.3 试验前准备 5.3.1 器具灭菌 将所有与试验接触的器具置压力蒸汽灭菌器内121℃灭菌30min备用。 5.3.2 试剂与培养基制备 取试管15 支,加入10ml0.9%氯化钠注射液置压力蒸气灭菌器内116℃灭菌30min 备用。 5.3.3 按比例将卵磷脂吐温琼脂加水后加热溶解，分装于三角烧瓶中，于压力蒸汽灭菌器内116℃灭菌30min 备用。 5.4 采样方法 将浸有灭菌生理盐水的棉拭子在工作服的门衣襟、袖上来回涂抹10 次(往返为一次)采样面积为5cm×5cm，然后将棉试子放入10ml 灭菌生理盐水的试管内。 5.5 检验方法与结果计算
Cleaning Validation for the 21st Century: Overview of New ISPE Cleaning Guide 21世纪的清洁验证：新版ISPE清洁指南概述 By Andrew Walsh 本文为正在起草中的ISPE清洁指南概述。该指南将为实施清洁工艺与验证提供一种基于科学与风险的方法。 介绍 ISPE和制药界的代表一起合作开发出一种基于科学和风险的方法来避免交叉污染，并通过 各种案例来确定进行清洁验证的范围和程度。 本ISPE指南“基于科学和风险的清洁工艺开发和验证”将会使用基于科学和风险的方法，依照ICH Q7-Q10、FDA的21世纪cGMPs、FDA的PAT倡议、FDA的工艺验证指南，以及 统计学方法“六西格玛”和“卓越运营”中的新原理，来描述如何实施清洁程序。本指南也将描述如何实施符合FDA、EMEA和MHLW监管期望的清洁程序。参与编写本指南的全 球化团队包括参与原料药，临床用药品，药品和生物制品生产的清洁、清洁验证、质量保证、毒理学以及六西格玛的专业人士，以及FDA的代表。 背景 清洁验证是药品、生物制品、保健品以及医疗器械等行业所必须进行的工作。不论是从监 管还是行业的立场来看，清洁验证都被认为是一项能够使产品交叉污染受到控制，保证患 者安全性和产品质量的重要工作。 在众多cGxP合规要求的大环境下，清洁验证已经成为一项必须要投入大量资源和时间来 持续进行的活动。就拿一项简单的项目管理分析来说，一个生产多种产品，拥有多套设备，使用多套清洁规程的车间进行清洁验证很可能将需要数年时间来完成。考虑到生产企业不可能每一天都安排和实施清洁验证的事实，以及各种支持性工作诸如方法开发、方案撰写、实验室分析以及完成报告的需要，清洁验证将消耗企业相当可观的时间与资源。
手清洗、消毒效果验证 方案
手清洗、消毒效果验证方案 (XXXXX车间) XXXXXXX公司
目录 一、概述 二、验证小组成员与职责 三、文件资料及培训确认 四、编制依据 五、验证日期 六、验证目的 七、验证范围 八、验证内容 九、验证结果的分析与评价 十、验证周期
一、概述 对药品生产来说，人员是一大污染源。根据洁净区卫生管理、人员进出洁净区更衣及清洁要求，进入洁净区的人员均应进行手部清洁，指甲修剪整齐并保持清洁，洁净区人员应保持双手卫生，避免裸手直接接触暴露的药品及与药品相接触的生产设备表面、包装材料。 人员进入洁净区前应用消毒液消毒双手。为确认清洁、消毒效果，对进入洁净区人员的手清洗、消毒效果验证，证明按《人员进出C级区更衣及清洁规程》洗手、消毒的有效性。 进入C级区的人员采用手部清洗烘干后戴一层橡胶手套。风险点在于手部一旦清洗不彻底，会污染手套，若手套的消毒效果不佳，会影响环境，进而对药品质量带来不良影响。故本方案重点验证手部清洗效果和戴上手套消毒后的微生物数量。 二、验证小组成员与职责 1、验证小组成员 2、职责
确认小组：准备、检查和实施验证方案；设计、组织和协调验证试验；收集整理验证数据，偏差处理，编写验证报告；再验证周期的确定。 验证小组组长：组织编写验证方案；领导协调验证项目的实施；协调验证小组的工作；对验证过程的技术负责；参加验证方案、偏差、验证报告的审核。 …… 三、文件资料及培训确认 1、文件资料确认 2、培训确认 四、编制依据 《药品生产质量管理规范》、《无菌药品附录》（2010年修订） 《中国药典》2010年版二部 《药品生产验证指南》（2003） 《药品GMP指南》无菌药品 五、验证日期 年月日至年月日 六、验证目的 通过对清洗后的手检查以及清洗、消毒后的手微生物检查来证明按《人员进出C级区更衣及清洁规程》对手清洗消毒后，符合规定的清洁要求，不会对洁净区及药品质量带来不良影响。 七、验证范围 本方案适用于XXXXX公司XXXX车间洁净区手清洗、消毒效果验证。
医疗器械产品清洗过程确认检查要点指南（征求意见稿） 医疗器械产品由于生产环境、生产过程、原材料、人员等原因，往往不可避免的带有一些污染物，有必要对产品进行清洗。对于使用前需要灭菌或消毒的产品，清洗就是利用液体溶剂按照一定的程序除去产品上的污染物，减少产品灭菌前的初始污染，以保证产品最终灭菌或消毒效果。 产品清洗过程确认就是通过适宜的方法采集足够的数据，以证明按规定方法清洗后的产品，能始终如一地达到预定的清洗效果。为了避免产品清洗后再污染，减少灭菌前初始污染菌，还应当考虑并确认清洗后产品的干燥、初包装封口等环节，本检查指南未包含该部分容。 本检查指南旨在帮助北京市医疗器械监管人员增强对医疗器械产品清洗过程及工艺确认的了解，提高全市医疗器械监管人员对产品清洗过程确认监督检查水平。同时，为医疗器械生产企业开展产品清洗过程确认提供参考。 当相关法规、标准、检查要求发生变化时，应当重新讨论以确保本检查指南持续符合要求。 一、适用围 本检查指南可作为北京市食品药品监督管理局组织、实施的医疗器械注册质量管理体系现场核查、《医疗器械生产许可证》现场核查、医疗器械生产监督检查等涉及产品清洗过程确认检查的参考资料。 本检查指南适用于使用前需灭菌或消毒产品清洗过程确认，给出
了产品清洗工艺应当考虑的因素、过程确认的流程及要求。 二、检查要点 （一）清洗过程及过程确认应当考虑的因素 对于确定的产品，清洗效果取决于清洗的过程。企业应当根据产品的生产工艺及污染情况，选择适宜的清洗工艺，必要时可分阶段清洗，但应当确认各阶段的清洗工艺。 企业在选择产品清洗工艺及过程确认时应当考虑以下方面： 1.产品的污染 应当结合生产工艺分析评价各阶段的污染源，并评价由此可能带来的污染及污染程度。应当针对不同的污染采取适当的方式，使其污染程度减少到可接受水平。 2.清洗方法的选择 清洗方法的选择一般应当考虑产品的材料、结构及清洗需要达到的效果等方面。 医疗器械产品常见的清洗方法有手工清洗、自动化清洗，以及两种方法的结合。这两种清洗方法在实际生产中应用很广。手工清洗方法主要是手工持清洗工具，按预定的要求清洗产品。常用的清洗工具一般有能喷洒清洗剂和淋洗水的喷枪，刷子、尼龙清洁块等。自动清洗方法是由自动化的专门设备按一定的程序自动完成整个清洗过程的方式。常见的有超声波清洗、高压喷淋清洗等。由于手工清洗时，不同人员间存在一定的个体差异，而导致清洗工艺存在一定的不可控性，因此条件允许时应当尽量采取自动清洗方式。手工清洗时，应当
创作编号： GB8878185555334563BT9125XW 创作者：凤呜大王* 手清洗消毒效果验证方案
手清洗消毒效果验证编号：QC-AV-002 辅助验证方案版本号：00页码：2/29 版本历史 版本修订日期主要变更内容及原因起草人00 首次验证赵梓彤
手清洗消毒效果验证编号：QC-AV-002 辅助验证方案版本号：00页码：3/29 目录 1. 介绍 (4) 2. 目的 (4) 3. 范围 (4) 4. 职责 (4) 5. 缩略语 (5) 6. 法规和指南 (6) 7. 参考文件 (6) 8. 文件管理规范 (7) 9. 系统描述 (8) 10. 测试项目列表 (9) 11. 消毒剂效力验证测试 (10) 11.1 先决条件确认 (10) 11.2 人员确认 (10) 11.3 仪器设备确认 (10) 11.4 文件确认 (11) 11.5 培养基确认 (11) 11.6 手部清洁剂和消毒剂制备与确认 (12) 11.7 手清洁消毒效果确认 (12) 11.8 手清洁消毒有效期确认 (14) 12. 偏差报告 (14) 13. 变更控制 (14) 14. 最终评价 (14) 15. 再确认周期 (15) 16. 附录清单 (15)
手清洗消毒效果验证编号：QC-AV-002 辅助验证方案版本号：00页码：4/29 1. 介绍 松花江药业生物制药有限公司（以下简称“松花江药业”）隶属于松花江药业 集团，是经国家卫生部门和国家食品药品监督管理局立项、批准而成立的集 科研、生产、销售、服务于一体的现代化生物医药高新技术企业。公司位于 沈阳市沈北新区财落工业园，占地面积23万平方米，建筑面积5.4万平方米。 公司创建于1994年，原名辽宁生物技术公司，2005年03月改为现名，主要 产品有冻干人用狂犬病疫苗（Vero细胞）。松花江药业为提高市场竞争 力，按照中国GMP2010版的要求新建了冻干人用狂犬病疫苗（以下简称“狂犬 疫苗”）生产项目，并计划于2014年10月通过GMP认证检查。新建项目位于 工厂原址的西侧，包括了疫苗原液和制剂制备生产车间以及仓库等辅助设 施。人是洁净区最大的污染源，手可能直接接触药品，控制更加严格，此验 证通过微生物挑战试验，采集不同操作人员清洗消毒前后手指微生物培养数 据，证明手清洗消毒程序的有效性和可重现性。 2. 目的 本验证通过微生物挑战试验证明手部清洗消毒程序的有效性和可重现性。 3. 范围 本验证方案适用于洁净 区手部清洗消毒程序。 4. 职责 4.1 QA 验证人员下发 确认方案编码及执 行计划；负责协 助起草、审核本验 证方案和报告； 负责组织确认的开展，报告的汇 总整理、装订、归档；负责协 调解决本方案确认过程中出现的
第四节设备的清洁验证 关于清洁验证的原理及方法将在第三篇第二章详细介绍，制剂生产验证各章亦对相应设备的清洗验证要点进行介绍，可以参阅这些章节的内容。 考虑到制药设备验证的完整性，应包括设备的确认，变动控制程序、仪器仪表的校准和清洗验证。在此对设备的清洁验证从方法上作简单介绍。 设备清洗有自动清洗和人工清洗两种方法，或者两种方法的结合。 所谓清洗是从工艺设备或贮存设备中清除污染物的工艺过程，以保证设备能够安全地进行下一步的产品生产，它包括清洗、消毒和贮存。 设备清洁验证的目的是通过测试证明该设备的自动清洗程序(CIP)或人工清洗程 序能够清除设备部件上的活性药物残留物，并达到可接受的合格标准，并证明此清洁程序具有稳定性和重演性。 一、设备清洁验证中常用的术语 ①人体接触剂量限度(SEL，Subject E×posure Limit)。指一个没有药理学和毒理 学经验的人可以接触的某一药物的暴露剂量。 ②允许残留浓度(ARL，Allowable Residual Limit)．指某一设备经清洗后，其表面残留的药物(或清洁剂)的最大允许量。 ③活性成分(API，Active Pharmaceutical lngredient；或ADS，Active Drug Substance)：指在某一药物中代表效用的物质。这种物质在制造、工艺或包装过程中就变成了一种活性成分或者药物的最终成型形式。活性成分在疾病诊断、治疗、缓解、处理或预防方面提供药理上的活力或其他直接的作用，以致影响人体或动物的组织和功能。 API 在工艺制造过程中产生，如：①化学合成；②发酵；③重组DNA 或其他 生物工艺；④从自然资源上分离或取得；⑤ 其他工艺的任何组合等。对设备清洁验证来说，API 包括中间体及成品。 一般来说，SEL、ARL 的允许值应从药物安全评价部门获取。 二、验证设计 在验证取样测试时，若发现洗过的设备明显不干净，应立即停止验证，有明显的残留物存在表明现有的清洁程序是不合适的，因此必须在验证开始前重新评价清洁程序。从某种意义上来说，清洁验证就是对清洗标准操作规程的验证。 清洁验证主要是通过擦拭取样法和冲洗取样法对活性成分APl 进行测试。另外可根据日常使用的需要，增加一些其他项目的测试，如清洁剂、酸液、溶剂、消毒剂等残留量的测试。 大部分企业在设备清洗中使用的清洁剂是水(包括饮用水、纯化水和注射用水)，原因之 一就是使用化学清洁剂要作清洁剂残留量的测试，从而增加清洗的难度。 制造部门在设备清洁程序中任何关于清洁剂、溶剂、添加剂的改变必须填写变动控制表， 得到批准后执行。并非所有的设备清洁验证需做活性成分APl 的测试。根据APl 是否在特殊的清洁剂或溶剂中溶解而使设备难以清洗的程度来对APl 的浓度作 出评价o APl 允许浓度可根据公式来计 算，如果人体接触剂量限度SEL 太低无法达到时，可用替代基质来覆盖所有的 产品。 (一)验证次数
Contains Nonbinding Recommendations Draft Guidance on Paclitaxel This draft guidance, once finalized, will represent the Food and Drug Administration's (FDA's) current thinking on this topic. It does not create or confer any rights for or on any person and does not operate to bind FDA or the public. You can use an alternative approach if the approach satisfies the requirements of the applicable statutes and regulations. If you want to discuss an alternative approach, contact the Office of Generic Drugs. Active Ingredient: Paclitaxel Form/Route: Suspension/Injectable Recommended Studies: 2 studies 1. Type of study: Bioequivalence study with pharmacokinetic (PK) endpoints Design: Single-dose, two-way crossover, fasting, in vivo Strength: 100 mg/vial (260 mg/m2 dose administered in 30 minutes) Subjects: Breast cancer patients after failure of combination chemotherapy for metastatic disease or relapse within 6 months of adjuvant chemotherapy Additional comments: a.Submission of a Bio Investigational New Drug Application (Bio-IND) is required prior to the conduct of a bioequivalence in vivo study for a cytotoxic drug product such as paclitaxel (see 21 CFR § 320.31). b.The pivotal bioequivalence study should be conducted using test product manufactured on the proposed commercial scale. c.If the patient’s health status prevents fasting, the sponsor may provide a non- high-fat diet during the proposed study provided that both study periods are conducted under same conditions. d.If the patient’s health status necessitates a dose reduction or any change in the recommended 260 mg/m2 dose administered in 30 minutes, they are to be withdrawn from the study. e.Patients must have baseline neutrophil counts ≥ 1500 cells/mm3; Patients who experience a severe hypersensitivity reaction to ABRAXANE should not be rechallenged with the drug; Frequent peripheral blood counts are to be performed; Prior therapy should have included an anthracycline unless clinically contraindicated; Female patients should be nonpregnant and non- lactating; Women of childbearing potential should be advised to avoid becoming pregnant while receiving paclitaxel injectable suspension, and men should be advised not to father a child while receiving paclitaxel injectable suspension. f.The use of antiemetic prophylaxis is acceptable provided that the patient receives the same prophylaxis in both periods of the study. Analytes to measure: unbound and total paclitaxel in plasma Bioequivalence based on (90% CI): AUC and Cmax for unbound and total paclitaxel ________________________________________________________________________ Recommended Sep 20121