水蛭素简介
摘要：
水蛭素是从医用水蛭唾液腺中分离出来的一种单链多肽，是中药水蛭中的重要活性成分，水蛭作为活血化瘀类动物药材的代表药，具有破血、逐瘀、通经的功效，为迄今发现的作用最强的凝血酶抑制剂，始载于《神农本草经》。药用水蛭为水蛭科动物日本医蛭Hirudonipponica( Whitman)和宽体金线蛭whitmania pigra( Whitman)的全体。水蛭素是凝血酶的直接抑制剂，可从多个环节影响血液凝固和促进纤溶，具有极强的抑制凝血作用和抗血栓形成作用，效果明显优于肝素而副作用少，水蛭素在临床治疗和预防各种血栓形成方面有着广阔的应用前景。
关键词：
水蛭素;化学成分;生理学效应，临床应用研究
1 水蛭素发展历史
1884 年 Haycraft 首先发现医用水蛭的提取物中含有抗凝血物质，1904 年 Jacoby 将其定名为水蛭素( Hirudin) ，1955 年Markwardt 从医用水蛭咽周腺体中成功地分离出水蛭素纯品。1986 年 Harvey 分离出水蛭素编码纯系cDNA，从此利用基因工程技术制备重组水蛭素成为现实。
2 水蛭素的化学成分
水蛭属于高度特化的环节动物，始载于《神农本草经》，俗称蚂蝗，是我国传统的中药，味咸、苦，性平。《中华人民共和国药典》载具有破血、逐瘀、通经之疗效，主要用于治疗瘤症、痞块、血瘀、闭经和跌打损伤。1884 年， Haycraft 首次在欧洲医用水蛭的唾液腺里发现了一种生物活性物质水蛭素; 1927 年，Shionoya 最先把它作为抗血栓的有效药物来进行研究; 1955 Markwardt 指出其为蛋白物质，并命名为水蛭素。天然水蛭素是从医用水蛭中提取的一种抗凝血蛋白质，是由 65个或66个氨基酸残基组成的单链多肽，相对分子质量为 7 000 Dalton。水蛭素的 N 末端有3对二硫键，使N末端肽链绕叠成密集的环肽结构，对蛋白结构起稳定作用。其N 末端含活性中心，能识别底物即凝血酶碱性氨基酸富集位点，并与之结合。C 末端富含酸性氨基酸残基，最后9个氨基酸中有6个为酸
性氨基酸。水蛭素肽链中部有一个由 Pro － Lys － Pro 组成的特殊序列，不被一般蛋白酶降解，这一结构有 2 个方面的作用: ①维持水蛭素分子的稳定性; ②引导水蛭素分子以正确的方向与凝血酶分子结合。
3 生理学效应
3.1 抗凝
在对水蛭素与肝素比较的研究中发现，与普通肝素和低分子肝素相比，水蛭素对凝血酶的抑制作用特异性强，且不依赖凝血酶Ⅲ，有较好量－效相关性，不诱导血小板减少，未见肝酶一过性升高，且不与内皮结合，不会增加血管通透性。水蛭素对凝血酶的抑制作用相对独立，无需其他凝血因子或血浆成分参与，与凝血酶和纤维蛋白原以 14∶ 14∶ 1 的比例结合成复合物，通过对凝血酶的选择性和特异性直接抑制作用阻断其凝血功能。
3.2 抗血栓
凝血酶诱发的血液凝固是血管血栓形成的主要触发机制，它可使纤维蛋白凝固，激活血小板产生血小板凝聚，进而产生更多的凝血酶。Alibeik 等研究发现水蛭素直接靶向凝血酶，能有效地防止纤维蛋白和血细胞结合形成血凝块，并且抑制游离的和凝血块上的凝血酶，因此可防止各类血栓的形成及延伸。水蛭素能降低凝血过程中血纤维蛋白肽 A 的减少，这种作用呈剂量相关性，反映水蛭素具有抑制凝血酶水解纤维蛋白原形成纤维蛋白的作用。Agnelli 等利用兔颈静脉模型证实水蛭素的防栓作用比肝素强 50% 以上，原因是水蛭素能够抑制血栓中的凝血酶活性，而肝素没有这种作用。水蛭素与溶栓药一起使用，有协同作用。Mruk 等报道，水蛭素和肝素都能加快重组组织纤溶酶原激活物( rt － PA) 溶解富含血小板血栓，但是只有联合使用水蛭素能清除血管壁上残留的血栓。
3.3 抗炎
Livaog.lu 等通过观察水蛭素对大鼠随意皮瓣成活效果的研究表明，水蛭素与凝血酶以等摩尔比形成非共价键紧密结合的稳定复合物，并使之失活，从而有效地抑制炎症作用。郭应信等研究表明水蛭素能够提高瘀血皮瓣局部超氧化物歧化酶水平、减少瘀血皮瓣局部丙二醛水平，减轻局部炎症反应。
4 水蛭素的临床应用研究
4.1 水蛭素用于治疗急性心肌梗塞
动脉粥样斑块破裂导致血栓形成, 是引起 AMI 等多种急性冠脉综合症的直接发病原因, 同时 AMI 病人在溶栓治疗过程中, 又有血栓形成 ,会严重降低溶栓治疗的效果。因此 ,溶栓药物(rt-PA 、rSK)与抗血小板活性药物(aspirin)和抑制凝血酶活性的药物(heparin 、hirudin)联合用药 ,可以提高治疗效果。与肝素相比 ,水蛭素抗凝作用有独特的优越性 , 水蛭素与 r-tPA 联合用药, 改善溶栓治疗效果的临床Ⅱ期试验,确定和优化了水蛭素所需的剂量 ,并对其安全性作了评价。
4.2 水蛭素用于治疗不稳定型心绞痛
具有不稳定型心绞痛和不典型的非 Q 波心肌梗塞的患者发生急性心梗致死的危险性较大。而用 aspirin 、肝素或两者联合用药 ,都能大大降低心肌梗塞的发生率。水蛭素作为凝血酶的直接抑制剂, 可以代替肝素用于治疗不稳定型心绞痛
4.3 水蛭素用于预防深静脉血栓
深静脉血栓是外科手术后最严重和最常见的并发症 ,最新的报道认为, 髋关节和膝关节置换手术后 ,使用肝素或低分子肝素抗凝 ,深静脉血栓的发病率仍为 20%～ 45%。目前,用水蛭素预防深静脉血栓的临床Ⅱ期试验获得了初步的结果。选择10位髋关节置换术的患者, 每12h皮下注射水蛭素0.1 mg/kg，连续10d ,首次剂量在手术后3h 给药,双下肢静脉造影和通气后的肺部扫描显示,深静脉血栓、肺栓塞和出血都未出现。
4.4 水蛭素用于治疗肝素相关性血小板减少症
HAT 是最常见的药物引起的血小板减少症 , 也是肝素治疗过程中最严重的不良反应。HAT 有 2 种类型, 病因截然不同。HATⅠ型是有肝素通过非免疫途径直接激活血小板,引起血小板聚集和减少,10 %接受肝素治疗的病人,在用药后第 1～2天,血小板计数降低到100 000/μl;但通常会自行恢复,无需治疗。
HAT Ⅱ型是由复杂的免疫机制所引起, 患者会产生肝素和血小板因子4复合物的抗体, 而这种免疫复合物引起血管内血小板和内皮细胞的激活,进一步造成血小板微粒和凝血酶的大量产生, 血管内
血凝块中血小板的消耗, 最终导致血栓栓塞综合症。0.5 %～ 5 %的接受肝素全疗程的患者在用药5天以上会发生HAT Type Ⅱ,但接受低剂量肝素治疗或小分子肝素治疗的病人一般不出现。HAT Type Ⅱ要比Type Ⅰ严重的多,血小板计数在40000/μl ～ 60000/μl 之间。持续使用肝素,不会自行恢复。与其它免疫性血小板减少症不同的是 , HAT Type Ⅱ很少并发出血 ,反而并发动脉或静脉血栓。最近调查显示 85 位 HAT Type Ⅱ患者并发血管栓塞后, 有 20 %的患者作了截肢手术, 30 %死亡。因此,一旦怀疑有HAT Type Ⅱ，肝素治疗必须停止。如果患者无需继续静脉注射抗凝药物,则可用抗血小板药物 ,如 aspirin 等替代肝素,预防动脉血栓。但是在通常情况下, 对于这些患者 ,抗凝治疗是无法停止的,并且也没有合适的药物。使用华法令可能引起肢体坏疽;体外试验证明小分子肝素与普通肝素对于抗血小板因子4和抗肝素抗体有78 % ～ 88 %交叉反应,使用不当, 可能加重HAT Type Ⅱ,引起致死性的并发症。水蛭素与肝素的分子结构完全不同,作用机理也不一致, 两者之间不存在交叉反应。Schiele F等通过临床研究发现水蛭素是治疗HAT的抗凝药物。
4.5 水蛭素用于血液透析
抗凝的研究血液透析过程中, 大面积的体外人工系统极易激活凝血系统, 因此,有效的抗凝、防栓是必要的。研究发现,利用肝素抗凝,存在较多副作用，而水蛭素用量小,疗效高,不良反应少而轻,不会引起过敏反应，故著名医院多采用水蛭素，而不是肝素。
5 展望
水蛭素为直接作用的凝血酶抑制剂，与肝素相比其更加安全，国外长效水蛭素已进入临床实验阶段。水蛭素与其他药物的联合应用进一步拓宽了其临床应用范围, 也成为水蛭素研究另一个热点。
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水蛭素治疗脑血管疾病研究进展_新洷康天然水蛭素 【关键词】水蛭素类脑血管障碍凝血 水蛭又名蚂蟥,为水蛭科动物蚂蟥、水蛭及柳叶蚂蟥的干燥体,味苦、咸、平，有小毒，为破血逐瘀之品.近年来国内外对水蛭的化学成分、药理作用及临床应用进行了大量的研究,取得了重大的进展,开发了龙生蛭胶囊、水蛭注射液及水蛭地龙注射液（舒血通）等新药.本文对水蛭治疗脑血管疾病的临床与实验研究进展进行了综述. 1 实验研究 1.1 有效成分水蛭含17种氨基酸,其中谷氨酸、天门冬氨酸及赖氨酸等的含量较高, 它的唾液含有水蛭素，并含有蛋白质、肝素、抗凝血酶及多种微量元素，主要从新鲜活日本医蛭(Hirudonipponicawhitman)中提取.水蛭素是由65个氨基酸组成的多肽，分子质量约为 7ku，对凝血酶有高亲和性，可与凝血酶形成极稳定的复合物，在低浓度下即有抑制凝血酶活性的作用，是天然的凝血酶特效抑制剂；水蛭素亦具有类似肝素样作用，但与肝素不同，它不需抗凝血酶Ⅲ作为辅助因子，不被肝素蛋白灭活，可使脑血块内或内皮下的凝血酶灭活，抑制凝血酶对血小板的作用［1］.不同种类的水蛭的活性成分不尽相同，从各种水蛭中被分离出的作用于凝血 纤溶系统的活性成分大致可分为以下几类:1)FXa抑制剂，如antistasin,ghilanten，therosasin;2)凝血酶抑制剂，如水蛭素， haemendin,bufrudin,haemadin,granulin，theromin;3)胶原诱导血小板聚集抑制剂，如calin，LAPP，血小板GPⅡb/Ⅲ a抑制剂，如decorsin，ornatin;4)纤维蛋白(原)溶解剂，如hementin，hementerin;5)FⅫa抑制剂，如tridegin［2，3］. 1.2 药理作用 1.2.1 抗凝血及抗血栓水蛭素可延长或抑制凝血过程.据报道，水蛭素可明显抑制实验性大鼠血栓形成,并对已形成的血栓具有溶栓作用,而凝血酶诱发的血液凝固是血管血栓形成的主要机理［4］.由于水蛭素直接靶向凝血酶，可有效地防止纤维蛋白和血细胞结合形成血凝块，因此可防止各类血栓的形成及延伸. 1.2.2 对血小板的作用水蛭素可降低血小板表面活性，抑制血小板聚集，降低血小板黏附性［5］.血管内皮细胞损伤和功能衰退引发血小板的激活，血小板通过其糖蛋白上的Ⅰβ和Ⅰa/Ⅱa受体与胶原组织结合，形成血小板黏附.凝血酶是作用最强的促进血小板激活的物质，水蛭素与之结合可抑制凝血酶与血小板的结合及血小板受凝血酶刺激后的释放，使两者解离，从而减弱凝血酶激活血小板的作用，抑制血小板聚集. 1.2.3 对血液流变学的影响水蛭煎剂可降低血液黏稠度，减少血浆中纤维蛋白原的含量. 1.2.4 降低血脂灌胃给予实验动物水蛭水煎剂可降低大鼠血液中甘油三酯及脂蛋白的含量,亦可降低食饵高脂血症家兔血液中胆固醇及甘油三酯的含量，使实验动物的主动脉及冠状动脉粥样硬化斑块消失,胆固醇结晶减少. 1.2.5 对脑组织的作用水蛭素可增加脑血流量,促进大鼠实验性脑血肿的吸收,减轻血肿周围炎性反应性水肿,缓解颅内高压,改善局部血液循环,保护脑组织［6］.据报道，水蛭提取液对实验性脑出血血肿周围组织的保护作用机制可能与HSP70及TGFB 1表达增强有关［7］.t pA，PAI 1是纤溶系统的重要调节因子，在纤溶平衡中起重要作用，二者主要来自血管内皮细胞，PAI 1还可来自活化的血小板a颗粒及增生的血管平滑肌细胞.t pA可激活血栓中纤溶酶原使血栓溶解，PAI 1可与t pA结合使其失活.急性脑梗死，尤其在发病早期患者血浆t pA活性明显下降，PAI 1活性明显升高.水蛭地龙注射液可明显降低急性脑梗死
水蛭素开发利用与专利技术大全 【册数】: 16开精装全一卷（附光盘） 【日期】: 2010年12 【作者】: 国家专利局组织编写 【出版社】: 中国知识出版社 【定价】: 580 【现价】: 380 详细目录介绍 1 CN01141415.4 高效表达重组水蛭素及其生产方法 2 CN03113566.8 菲牛蛭的养殖方法及水蛭素的提取技术 3 CN01121593.3 水蛭素口服缓(控)释剂型 4 CN01133773.7 重组水蛭素口服肠溶缓释制剂 5 CN94194897.8 水蛭素与亲脂化合物的水蛭素结合物 6 CN96101995.6 用水蛭素和乙酰水杨酸治疗未溶栓的急性心肌梗塞病人的方法 7 CN91101687.2 含水蛭素衍生物的分泌物 8 CN91103025.5 水蛭素的重组体制备方法 9 CN92114142.4 具有改善稳定性的新的合成的异水蛭素 10 CN92107076.4 医用天然水蛭素的提取方法
11 CN92111829.5 重组水蛭素及其复合物用于制备预防和治疗血栓病药物 12 CN94190578.0 高分子量的脱硫水蛭素 13 CN95117701.X 用亲合色谱法提纯水蛭素的方法 14 CN96193457.3 基于水蛭素氨基酸序列的凝血酶抑制剂 15 CN97114426.5 水蛭素 16 CN01113526.3 新型分泌表达载体及其在重组水蛭素表达技术中的应用 17 CN01105798.X 一种新型双功能水蛭素及其制备方法和应用 18 CN00129747.3 水蛭素基因hv2－47k及其合成与表达 19 CN00812955.X 用于由大肠杆菌向培养基中分泌来制备Leu－水蛭素的信号序列 20 CN01107807.3 用酵母分泌表达重组水蛭素 21 CN03132224.7 重组水蛭素的新用途 22 CN03109244.6 水蛭素突变体的一种编码基因与高效表达菌株 23 CN03125104.8 酶性止血剂拮抗水蛭素出血作用的用途 24 CN200410034671.6 用于由大肠杆菌向培养基中分泌来制备Leu-水蛭素的信号序列 25 CN200410037695.7 一种水蛭素冻干粉针制剂及其制备方法
第20卷第9期 2012年9月 Vol.20 No.9 Sep，2012 中国医学工程 China Medical Engineering ? ? 187 综 述 ? ?低分子肝素及水蛭素在抗凝治疗中的应用分析 王艳春 （航空总医院，北京 100012） 中图分类号:R 973.2 文献标识码:A 抗凝疗法是使用抗凝剂对血栓栓塞性疾病进行治疗或者是预防的一种方法，其起效的主要原理是通过使用抗凝剂对纤维蛋白原的转化起到阻止的效果，避免其向纤维蛋白转化，从而防治了血栓的最终形成与发展。目前较为常用的抗凝剂为香豆类和肝素等口服抗凝剂，两者都有着较长的使用历史，并且已经有了相对成熟的经验。本文将另述两类相对较新的抗凝药物，极为水蛭素（HRD）和低分子肝素(LMMH\LMWH)。 1 低分子肝素（LMMH/LMWH） 低分子肝素又可称之为未组分肝素，其是一种经过化学处理或者是酶解法处理后得到了分子量相对较小的一种组分制品。低分子肝素的分子量平均为5000道尔顿。目前我国已有多种低分子肝素在市场上出现，但是由于不同的制备方法，导致不同厂家所生产的低分子肝素的分子量的分布、药代动力学以、平均分子量以及药效的动力学互相之间都有着一定的差异[1]。目前国内上市的低分子肝素主要有速避宁、法安明等[2]。 1.1作用机理与特点 低分子肝素通过皮下注射后，其生物利用度可以达到90%以上，比普通的肝素要高出15%左右，所以前者多采用皮下注射的方式给药。低分子肝素的半衰期较长，每天注射2次便可发挥抗凝作用，其还具有促进释放内源性的纤溶酶活化物、促进TFPI释放、增加前尿激酶和t-PA的活性等。 1.2用途与适应症 低分子肝素最早于高危患者的血栓预防中使用，取得了较好的效果，有效的降低了血栓形成的发病率，治疗效果明显比普通的肝素预防方法优秀。近年来根据相关文献报道，对于长期进行抗凝治疗的患者来说，若其难以耐受香豆素类抗凝剂的口服或者是难以耐受其所带来的明显的出血的并发症，便可以选择低分子肝素进行替代。随着低分子肝素在血栓预防方面的成功，人们逐渐的将低分子肝素用于治疗血栓栓塞性疾病方面，并且获得了较好的结果[3]。 1.3用法与用量 目前对于低分子肝素的使用并没有一个国际统一的标准，因此计量常难以进行标准的规划。目前常采取皮下注射的方式使用低分子肝素，注射次数为每日1-2次即可。目前国内治疗和预防血栓栓塞性的疾病用量为:法安明的预防用量为2500-5000u术前于皮下注射，其后每天药量同上，连续一周；治疗为每千克200U，每日皮下注射一次。速避宁预防时40-60U/(kg.d)的用量，通常治疗时的用量比预防用量多[4]。 2 水蛭素（HRD） 水蛭素是一种抗凝蛋白肽类的物质，其是由医用的水蛭中所提取出来的[5]。水蛭我国属于一味历史悠久的中药，但是水蛭中所提取之物也是直至1884才被HAYCRAFT确定有抗凝血的作用。其于1995年被MARKWARDT确定其为一种蛋白物质，并命其明为水蛭素。在一些品种水蛭的口器中可以提取出天然的水蛭素，并且此中水蛭素的产量较为有效，通常只可于研究中使用，难以在临床中被满足应用。但是由于分子生物学的不断发展，逐渐的开始有人克隆出了水蛭素的基因，并且于1986年将r-HRD制备出来[6]。 2.1r-HRD作用机理 r-HRD与天然水蛭素的分子结构极为相似，其抗凝血的作用机理是通过和凝血酶结合后形成的复合物具有不可逆的特性，使得凝血酶失去了作用。其是一种凝血酶特异性的抑制剂，目前在临床中处于观察阶段，且体内的半衰期与肝素相比较短[7]。 2.2适应症和用途 临床中常使用r-HRD治疗血栓栓塞性疾病，.其中主要包括对急性心机梗塞，血栓形成、不稳定性心绞痛等的治疗，同时还可用于血液透析、体外循环以及血管成形术中。在对术后血栓形成的方面，有学者将其和普通肝素的治疗效果进行比较，结果显示r-HRD在降低DVT方面明显比固定的低剂量肝素疗效好[8]。 2.3用法和用量 r-HRD可采取皮下注射和静脉注射两种方式进行，其剂量在10-30mg之间每天[9]。 2.4副作用 r-HRD可引起的主要并发症状便是出血，但是对其所引起的并发症的发生率报道不同，因此与其剂量无关。r-HRD 虽然是一种蛋白质物质，但是由于其分子量相对较小，其免疫原性则相对较弱，所以难以产生抗体，但是随着其在临床中的广泛应用，仍要密切观察其副作用[10]。 r-HRD在临床中的应用时间相对较短，其在各种用途中的效果都在早期的观察之中。r-HRD对凝血酶所起到的有效的特异抑制作用是极为重要的，但是其在预防和治疗血栓栓塞性的疾病方面的地位目前却难以确定。 参 考 文 献 [1] 薛玉文,王均玲,杜以明,等.肝素与低分子肝素对急性肺动脉 栓塞症抗凝治疗的作用比较[J].新医学,2005,36(3):149-150. [2] 焦华波,乔治,谭向龙,等.低分子肝素对急性胰腺炎患者预后 的改善作用[J].中国危重病急救医学,2004,16(12):712-714. [3] 姚娓,刘勇,张红,等.水蛭素对肝癌H22荷瘤小鼠的抑瘤作 用及对C-met表达的影响[J].中国肿瘤临床,2011,38(23):1427-1429. [4] 陈华友,黄静,蒋芝君,等.抗凝良药水蛭素的研究进展[J].生 物学通报,2003,38(3):3-5. [5] 秦海娜,修志龙,张代佳,等.水蛭素聚乙二醇化及其体外抗凝 活力分析[J].中国化学工程学报(英文版),2007,15(4):586-590. [6] 池小凤,许平辉,张晓莺.单剂量低分子肝素在血液灌流中抗 凝问题的探讨[J].护士进修杂志,2007,22(15):1412-1413. [7] 赵志权,磨红,蒙洁英,等.阿加曲班与低分子肝素在 连续性血液净化治疗抗凝中的对比研究[J].实用医学杂 收稿日期:2012-08-11
#综述# 水蛭素的分子改造与结构修饰研究进展 王 航,许 静,谭树华* (中国药科大学分子生物学教研室,江苏南京210009) 摘要:目的 为更好地开发利用重组水蛭素,综述国内外水蛭素结构修饰研究状况。方法 依据近年来国内外文献,进行分析、归纳和总结。结果与结论 笔者通过对水蛭素进行各种分子改造或者结构修饰来产生新的类似物蛋白,从而解决水蛭素在临床应用中出现的种种问题,有的也可能会出现新的功能。关键词:水蛭素;不良反应;结构修饰do i:10.3969/j.issn.1004-2407.2011.05.032 中图分类号:R914 文献标志码:A 文章编号:1004-2407(2011)05-0385-03 Advances in the study of structural modifications of hirudin WA N G H ang ,X U Jing ,T A N Shuhua *(M olecular Biolog y Depa rtment,School of L ife Science &T echno log y,China P har maceut-i cal U niversity,Jiang su N anjing 210009,China) Abstract:Objective T o study the structural mo dificatio ns of hir udin.M etho ds Based on lit eratures,the research pr og ress in hirudin st ruct ur al analo gues was analy zed and summar ized.Result and Co nclusion H ir udin has been mo dified w ith mo lecular transfor ma -t ion and structural modificatio ns.T he obtained pr oteins can allev iate adv erse r eact ion in clinical,or br ing new functions,such as thrombolysis,inhibiting the platelet agg reg atio n,and tar geting specifically.Key words:hirudin;adv erse reactio ns;st ructur al modificat ions 基金项目:国家自然科学基金项目(编号:30873191)作者简介:王航,女,在读硕士研究生* 通信作者:谭树华,男,教授 自1986年起,基因工程技术的发展使人们获得了建立在多种载体上的重组水蛭素。它在临床治疗和预防各种血栓形成中有着显著的作用,国内外医药界学者将水蛭素作为治疗心血管疾病的有效药物进行研究[1]。但是,临床应用水蛭素还存在一定出血的危险;而且,作为抗凝血酶药物,重组水蛭素预防动脉血栓的效果并不理想。本文将就近年来重组水蛭素临床出现的一些问题,以及近年来国内外重组水蛭素结构修饰类似物研究的最新进展进行综述。1 水蛭素及其结构类似物的不良反应 水蛭素是一种小分子多肽,进入体内后,被体内的蛋白酶切割而失活;而且,水蛭素不经肝脏代谢,以原形或其衍生物的形式经肾脏排泄,肾功能不全的病人因其排泄功能严重受损,存在很大的风险。 作为一种兼有抗血小板和抗凝的药物,其主要问题是出血并发症,可引起一定程度的脏器出血,导致轻度的贫血;高剂量给药除以上类似变化外,转氨酶升高,主要是因为重组水蛭素抑制凝血酶药理活性放大。目前水蛭素引起的出血反应尚无有效药物治疗。停止给药可缓解症状,但是有的情况这种措施并不十分奏效 [2] 。 生物技术药物均有一定程度的免疫原性,水蛭素的免疫原性比较弱。文献报道[3],临床上连续给药重组水蛭素5d 以上可使74%的患者产生抗水蛭素抗体(AH A b)。重组水蛭 素可能会产生严重的变态反应。2003年,Gr einacher 等发现进行重复给药的毒性实验和临床研究中有9例严重变态反应。其中4例在首次给药时,并无不良反应。2 水蛭素结构修饰物及类似物 目前的新药研究领域,开发一个全新的药物十分困难,研究热点大都集中在对现有药物的分子改造或是结构修饰上,同时设法降低毒副作用。针对在临床应用中所出现的问题,将重组水蛭素类多肽药物进行各种类型的结构修饰,以期降低不良反应。 2.1 水蛭素融合蛋白 研究表明,许多抗凝溶栓药物具有协同和互补作用,利用蛋白融合技术连接,产生的融合蛋白较单一使用有更好的活性,有的甚至产生新的活性[4]。 2.1.1 葡激酶-重组水蛭素融合蛋白 溶栓和抗凝药物的联合治疗,是当前临床治疗血栓相关性疾病的重要给药方案。葡激酶与纤溶酶原结合后能激活纤溶酶原,使之成为有活性的纤溶酶,产生的级联反应能激活更多的纤溶酶原,发挥溶栓作用。重组融合蛋白是葡激酶和水蛭素通过1个X a 因子连接起来的蛋白多肽。L ian 等[5]通过1个螺旋结构序列将葡激酶和水蛭素构建成1个Y 形异源二聚体,使两者都具有游离的N 末端而不影响各自的功能。融合蛋白不仅保持了原有的抗凝和溶栓活性,还对富含纤维蛋白的血栓具有一定的靶向性,因而有着广阔的应用前景。 2.1.2 纤维蛋白抗体-重组水蛭素融合蛋白 纤维蛋白抗体与水蛭素通过化学偶联,能够有效抑制纤维蛋白的沉积。牛晋阳等[6]利用特异存在于凝血部位的活性凝血因子FXa 的活性和水蛭素N 末端延伸会使水蛭素丧失抗凝血活性的特性,将水蛭素的N 末端与含凝血因子FXa 识别位点的短肽相融合,使得融合蛋白在非血栓部位不表现出抗凝血活性。在血栓部位,由于人体血液中无活性的凝血因子F X 在凝血部位被活化成活性形式的凝血因子F Xa,后者再将水蛭素从融合蛋白上切割下来,使其发挥抗凝血作用,从而在不减少水蛭素抗凝血活性的同时,最大程度地降低了出血。这在临床上具有非常重要的意义。 2.2 RGD -重组双功能水蛭素 R GD 肽是一类含有精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸序列的短肽,是整合素与其配体蛋白相互作
水蛭素、蚂蝗素生产创新工艺流程与制备新方法新技术应用手册 主编：专利编写组 出版社：国家专利局内部发行资料2011年 规格：全一卷16开精装+1张CD光盘 定价：680元优惠价：550元 详细目录 1、2010.08.25 / 靶向血小板的水蛭素聚离子胶束组合物 2、2010.08.25 / 水蛭素的聚离子胶束组合物 3、2010.08.18 / 一次性软连接并联多管水蛭素抗凝采血连接器 4、2010.08.18 / 一次性硬连接并联多管水蛭素抗凝采血连接器 5、2010.07.28 / 一次性软连接水蛭素抗凝横式真空采血套件 6、2010.07.28 / 一次性硬连接水蛭素抗凝横式真空采血套件 7、2010.07.28 / 一次性水蛭素化瘀热敷贴及其应用 8、2010.07.21 / 水蛭素真空采血管 9、2010.06.30 / 一种水蛭素的双水相-反胶束提取法 10、2010.06.30 / 水蛭素的生理盐水-聚乙二醇双水相提取法 11、2009.11.25 / 一种水蛭素口服微球制剂及其制备方法 12、2008.10.08 / 一种利用阴离子交换柱辅助聚乙二醇修饰水蛭素的方法
13、2008.08.27 / 一种重组水蛭素编码基因与应用 14、2008.07.30 / 一种以菲牛蛭唾液为原材料的水蛭素生产工艺 15、2008.07.30 / 一种以菲牛蛭冷冻新鲜体为原材料的水蛭素生产工艺 16、2008.05.14 / 一种重组双功能水蛭素口服制剂及其制备方法 17、2008.04.16 / 一种测定人血浆和/或血清中重组双功能水蛭素的方法 18、2008.04.09 / 一种有利于减少水蛭素降解的重组毕赤酵母菌株及其构建方法 19、2008.04.02 / 重组水蛭素的药物组合 20、2008.01.23 / 一种天然水蛭素有效成分的提取方法 21、2007.09.19 / 水蛭素的制取方法 22、2007.03.14 / 以油体蛋白作载体在转基因大豆中生产重组水蛭素的方法 23、2007.01.03 / 水蛭素抗血栓气雾剂制造技术 24、2006.12.27 / 一种以吸血水蛭为原料制备水蛭素的方法与应用 25、2006.12.06 / 水蛭素鼻腔给药制剂及其用途 26、2006.10.04 / 天然水蛭素舌下含片 27、2006.10.04 / 天然水蛭素软膏 28、2006.08.09 / 水蛭素干粉吸入剂及其制备方法 29、2005.03.16 / 天然水蛭素复方药用保健品 30、2005.01.26 / 一种水蛭素冻干粉针制剂及其制备方法
水蛭疗法 生活环境生活在稻田、沟渠、浅水污秽坑塘等处，嗜吸人畜血液，行动非常敏捷，会波浪式游，也能作尺蠖式移行。每到春暖即行活跃，6～10月均为其产卵期，到冬季往往蛰伏在近岸湿泥中，不食不动，生存能力强。 生活习性水蛭属冷血软体动物，在中国南北方均可生长繁殖，它主要生活在淡水中的水库、沟渠、水田、湖沼中，以有机质丰富的池塘或无污染的小河中最多。生长适温为 10-40℃，北方地区低于3℃时在泥土中进入蛰伏冬眠期，次年3-4月份高于8℃左右出蜇活动。水蛭为杂食性动物，以吸食动物的血液或体液为主要生活方式，常以水中浮游生物、昆虫、软体动物为主饵，人工条件下以各种动物内脏、熟蛋黄、配合饲料、植物残渣，淡水螺贝类、杂鱼类、蚯蚓等作饵。 采制夏、秋捕捉。捕得后洗净，先用石灰或酒闷死，然后晒干或焙干。日本医蛭通常用线穿于体的中段，挂起晒干；茶色蛭除用线穿起外，并将体的一端拉长，故成狭窄的条状。由于加工后外形不同，药材中以日本医蛭的干燥品称为'水蛭'，以宽体金线蛭的干燥品称为“宽水蛭”，以茶色蛭的干燥品称为“长条水蛭”。 ⒈宽水蛭：以夏秋二季为盛产期，湖泊中产者体大，水田里
产者体小，捞出后置阳光下晒干，或放在锅内焙干。 ⒉长条水蛭：采收方法同上，惟捞出后用线穿起，体的一端拉长，挂在阳光处晒干。 ⒊水蛭：采收期同蚂蟥，捞出后用线穿起，穿时常从体的中段穿上，持于阳光处晒干。 蚂蝗治疗麦可森说，水蛭“减痛”的关键在于它的唾液，因为它的唾液里面含有几种消炎的成分，这种成分可以深入人的关节组织。加拿大多伦多大学细菌学教授戴瑟说，水蛭开口咬人的时候，会释放出一系列的化学物质，而在这些化学物质中，有些具有减少发炎的作用，相当于消炎剂。治疗用途古代医书中记载有利用蚂蟥治疗多种疾病，谓其“主逐恶血、瘀血、月闭、破血消积聚……”。医圣张仲景用其祛邪扶正，治疗“瘀血”、“水结”之症，显示了其独特的疗效。 后世张锡纯赞此药：“存瘀血而不伤新血，纯系水之精华生成，于气分丝毫无损，而血瘀默然于无形，真良药也”。 公元1500年前，埃及人首创医蛭放血疗法，到上世纪初，欧洲人更迷信医蛭能吮去人体内的病血，不论头痛脑热概用医蛭进行吮血治疗。后来随着医学的发展，这种带有迷信色彩的治疗方法才逐渐被放弃了。然而近年来，医蛭在医学上的新用途正受到人们广泛的关注。 整形外科医生利用医蛭消除手术后血管闭塞区的瘀血，减少
水蛭素 作者：南宁JBC 水蛭素对凝血酶有极强的抑制作用，是“迄今为止所发现最强的凝血酶天然特异抑制剂”，被医学界认为是专克心血管病这个”第一杀手“的”第一高手“。对付冠心病、心肌梗塞、脑血栓、脑中风、高血压、高血粘、高血脂等，水蛭素具有独到的非凡疗效。 专家提醒： 生命本质在于人体血液循环平衡，如果血液循环平衡被破坏了，那 生命健康就会得到威胁，心脑血管疾病和“三高”都是因为人体的血液循环已经被破坏。所以治疗疾病的根本原因还是从日常饮食、运功上面注意，如果有条件的可以服用新洷康天然水蛭素，天然水蛭素是对付心脑血管病的“全能高手”，不仅能直接扩张血管，降低血液粘稠度，而且能加快血流速度，抗凝血、溶血栓、降低血小板聚集性，对人类心脑血管疾病尤其是血栓性疾病等有独特的功效。这种资源遵循的是平衡血液的循环，而非西药有破坏人体自身修复系统功能。 水蛭素能与凝血酶的催化中心及纤维蛋白原结合中心发生不可逆转的结合，使凝血酶失活，因而能够有效的防治血栓的形成，促进伤口愈合，同时具有降血压、降血脂、扩张外周血管、加速血液循环的作用。目前水蛭素主要用于各种血栓疾病，如脑血栓、静脉血栓、弥散性血管内凝血及冠状动脉血栓等的预防和治疗，也用于外科手术后预防动脉血栓的形成，预防溶解血栓后或血管形成后再栓塞，及改善体外血液循环和血液透析过程。 综合来说，水蛭素为最明显的五个作用： 1、溶解血栓； 2、消除血液垃圾； 3、减低血液粘度； 4、改善血液循环； 5、促进新陈代谢。 相对于目前临床上用于治疗心血管病最常用抗凝药物——肝素，天然水蛭素有一下优点： （1）天然水蛭素抑制凝血酶的反应不需要抗凝血酶II作为辅助因子，使其抗凝作用与量效关系更吻合；（2）肝素不能灭活结合与血栓上的凝血酶，而天然水蛭素则对血液中和结合于血栓的凝血酶都可抑制;（3）肝素用于抗血栓治疗，出血
水蛭的妙用---慢性肾功能不全 转自中医于春廷慢性肾功能不全 自1980年开始，笔者在益肾汤中加用水蛭治疗慢性肾功能不全，并设置益肾汤组为对照组，收到了一定的效果，对照组14例用益肾汤，治疗组18例用益肾汤加水蛭粉内服，4周为一个疗程，每周复查各项指标，4个疗程后总结疗效。 益肾汤：生黄芪50g、附子10g、大黄10g、山茱萸10g、枸杞30g、桑葚15g、金银花15g、白花蛇舌草15g、车前草30g、益母草30g、丹参30g，每天1剂，水煎分3次服。 尿毒症严重的患者或呕吐不能进食者，用生大黄、半支莲各30g，生牡蛎50g，水煎取药汁100ml，保留灌肠20min，每天1到2次，以每天排便3到4次为宜，其它对症处理如纠酸、利尿、降血压等。 水蛭组在对照组的基础上重用生水蛭30克，研粉末每日分3次用益肾汤冲服,装胶囊更好，可避免恶心呕吐。 结果：
1.从尿素氮和肌酐比较，两组有显著差异；从症状比较，有非常显著差异。 2.从尿量比较，水蛭组有8例用药2周后尿量显著增加，水肿消退，对照组不明显。 3.副作用方面：水蛭组治疗后9例由便结转为稀便，没天2到3次，6例便稀者未见次数增加，无明显副作用。 原按：水蛭治疗本病有三个要点：时间要早、剂量要大、疗程要长。 所谓时间早指不论是代偿期，或者原发病急慢性期，不必悉具瘀血证均投之。这对于治疗原发病，延缓病情发展大有裨益。所谓剂量大指水蛭用量要大，常用到30克，量小则难以奏效，并且要生用，忌炙用或入煎，否则疗效大减。所谓长指治疗有效后可以长时间服用乃至数年，不仅延长存活期，还可以逆转肾功能。水蛭组病情稳定后继续服用水蛭，平均存活37.4个月，最长达8年，现在已经恢复工作，对照组仅29个月。 水蛭组有效病例，治疗前肾功能为中度损害，而对重度
水蛭素对脑血栓的作用 作者：南宁JBC 由国家工信部、国家卫生部、国家食品药品监督管理局三个部委联合发布《关于加快医药行业结构调整的指导意见》鲜明指出我国中药产业发展方向及目标，即“明确优先发展具有中医药治疗优势、疗效确切、前景好的中成药的二次研究与开发，将培育50个以上疗效确切、物质基础清楚、作用机理明确、安全性高、剂型先进、质量稳定可控的现代中药”这个文件指明了中药产业的发展方向的同时，也告诉我们什么样的脑梗塞中药最好。那么中药为什么要二次与开发呢？大家都知道，中药在治疗心脑血管等慢性疾病方面比西药效果独到、无耐药性、副作用低等优势，但中药的缺点也比较明显，由于中药的生长条件、原料产地的不同，使中药有疗效不够的稳定缺点，一个生产批次有效果显著，一个生产批次可能就效果不那么理想，主要原因还是有效成分含量不稳定导致，为了使中药的效果疗效更确切，有效含量就要更稳定才可以，而中成药的有效成分成百上千种，加工工艺的不同又会产生不同的有效成分，所以中药二次研发的难度非常之大，需要动用的人力物力都十分巨大，因此国家批准二次研发也很慎重，而获得批准而又二次研发成功的二次研发中药更是凤毛麟角，目前在脑血栓（包括脑血栓、脑栓塞，也叫缺血性脑中风或缺血性脑卒中）领域。 生命本质在于人体血液循环平衡，如果血液循环平衡被破坏了，那生命健康就会得到威胁，心脑血管疾病和“三高”都是因为人体的血液循环已经被破坏。所以治疗疾病的根本原因还是从日常饮食、运功上面注意，如果有条件的可以服用新洷康天然水蛭素，天然水蛭素是对付心脑血管病的“全能高手”，不仅能直接扩张血管，降低血液粘稠度，而且能加快血流速度，抗凝血、血栓、降低血小板聚集性，对人类心脑血管疾病尤其是血栓性疾病等有独特的功效。这种资源遵循的是平衡血液的循环，而非西药有破坏人体自身修复系统功能。 水蛭素对凝血酶有极强的抑制作用，是“迄今为止所发现最强的凝血酶天然特异抑制剂”，被医学界认为是专克心血管病这个”第一杀手“的”第一高手“。对付冠心病、心肌梗塞、脑血栓、脑中风、高血压、高血粘、高血脂等，水蛭素
水蛭的功效与作用 水蛭的功效： 破血，逐瘀，通经。 水蛭 治蓄血，癥瘕，积聚，妇女经闭，干血成痨，跌扑损伤，目亦痛，云翳。 ①《本经》：主逐恶血、瘀血、月闭，破血瘕积聚，无子，利水道。 ②《别录》：堕胎。 ③《本草拾遗》：人患赤白游疹及痈肿毒肿，取十余枚令啖病处，取皮皱肉白，无不差也。 ④《本草衍义》：治伤折。 水蛭的作用： 1、杭血凝作用水蛭素有防止血液凝固的作用，因此有抗血栓形成的作用 2、溶栓作用水蛭素有抗血小板聚集和溶解凝血酶所致的血栓的作用。水蛭素是甲醇提取物，在体外和体内均有活化纤溶系统的作用；水蛭的唾液腺分泌物给大鼠静脉注射后有较强的抗栓作用。 3、杭血小板作用水蛭素能抑制凝血酶同血小板结合，促进凝血酶与血小板解离，抑制血小板受凝血酶刺激的释放和由凝血酶诱导的反应。 4、对血液流变学的影响给动物灌服水蛭提取物0 . 45 克／千克，可使血液粘度降低，红细胞电泳时间缩短。水蛭煎剂灌胃，也能使血液流变异常大鼠的全血比粘度、血浆比粘度、血细胞比容及纤维蛋白原含量降低。 5、降血脂作用对食饵性高脂血症家兔，每日灌服水蛭粉1 克／只，无论是预防和治疗用药，均能使血中胆固醇和甘油三酯含量降低，同时使主动脉与冠状动脉病变较对照组轻，斑块消退明显，可见胶原纤维增生，胆固醇结晶减少。 6、对心血管功能影响水蛭素30克／千克腹腔注射，能明显增加小鼠心肌摄取86Rb 的能力，表明有增加心肌营养血流量的作用。
7、终止妊娠作用宽体金线蛭对小鼠早、中、晚期妊娠均有终止作用。用水蛭煎剂 2 . 5 ～ 3 克／千克，于妊娠第一、第六或第十日，皮下注射上述剂量2 次，对小鼠有极显著的终止妊娠作用。 8、对实验性脑血肿与皮下血肿的影响水蛭提取液对家兔实验性脑血肿有促进吸收的作用。实验表明：水蛭能促进脑血肿及皮下血肿的吸收，减轻周围炎症反应及水肿，缓解颅内压升高，改善局部血流循环，保护脑组织免遭坏死及促进神经功能的恢复。 9、对实验性肾损害的影响用30 ％水蛭液15 毫升／千克，灌胃2 次，对肌注甘油所致大鼠初发急性肾小管坏死有明显防治作用，使血尿素氮、血肌酐值的升高明显低于对照组。肾组织形态学改变明显改善。其作用机制可能与改善血液流变学和高凝状态，从而改善肾血液循环有关。 10、其他作用水蛭对蜕膜瘤也有抑制作用。低浓度水蛭液对家兔离体子宫有明显收缩作用。水蛭素尚能抑制凝血酶诱导的成纤维细胞增殖及凝血酶对内皮细胞的刺激作用。 水蛭食品营养价值： 水蛭为无脊椎软体动物，无骨架结构，全体均可利用。 水蛭的主要成分是蛋白质、多肽、微量元和脂肪酸素等。 1、蛋白质：水蛭干粉中氨基酸的含量高达62%，是肌肉蛋白质含量%的倍；同时在这17种氨基酸中，以谷氨酸、天门冬氨酸、赖氨酸、亮氨酸的含量较高，它们在水蛭的保健中起着很重要的作用。 在水蛭所含的17种氨基酸中，其中7种为人体必需氨基酸，其含量为1535mg/100g干重，占全部氨基酸总数量的72%。 2、多肽：吸血水蛭中含有由多个氨基酸组成的低分子多肽，它是吸血水蛭发挥药效和保健功能的主要活性成分。 3、微量元素：菲牛蛭体内含有钙、铬、铜、铁、镁、锰、钒、锌8种元素, 其中钒、锰、铜、铁、锌元素是人体内必需的微量元素。锌和铁的含量较高，分别为g 和g。锌元素的含量比大豆中的锌含量高8倍，比猪肝中的含量高2倍。说明菲牛蛭对锌元素具有极强的富集能力。在自然界中锌的含量相对较少，而它是维持人体正常生理活动重要的元素，而人体不能自身生成，只能依靠体外供应。近年的研究还表明，锌元素广泛地参与蛋白质酶、糖类、核酸、脂肪的代谢等基本生化过程, 已知有300多种酶的活性与锌有关。并且锌能提高人体免疫力，具有抗癌功能。人体随着年龄的增长，体内微量元素的含量逐渐减少，锌尤为显著，
虻虫水蛭桃仁虻虫水蛭桃仁的作用分别是什么虻虫水蛭桃仁虻虫水蛭桃仁的作用分别是 什么 用作中药入药的不仅仅只有植物，动物甚至是矿物都可以用作中药来入药，今天就向大家介绍三种中药——虻虫水蛭桃仁，虻虫又称牛蜢，牛虻，牛蚊子，中华虻、白斑虻、灰虻，属虻科昆虫，喜爱舐吸家畜血液，遍布全国各地，水蛭，俗名蚂蟥，在《神农本草经》中已有记载，具有很高的药用价值，在内陆淡水水域内生长繁殖，是中国传统的特种药用水生动物，其干制品泡制后中医入药，具有治疗中风、高血压、清瘀、闭经、跌打损伤等功效，桃仁，中药名，全国各地普遍栽培，具有活血祛瘀，润肠通便，止咳平喘的功效，用于经闭痛经，瘕瘕痞块，肺痈肠痈，跌扑损伤，肠燥便秘，咳嗽气喘，接下来就向大家分别介绍虻虫水蛭桃仁的作用。 虻虫的作用:1、对血凝一纤溶系统的作用:虻虫提取液时内毒素所致实验性DIC 效果甚微，但病理组织学可见其对肝出血性坏死病灶的形成有显著抑制作甲、应用优球蛋白溶解时间法对纤溶系统的作用进行探讨，见其对纤溶系统具有活化作用。 2、镇痛和抗炎作用:对小鼠进行热板法和醋酸扭体法的实验表明，虻虫水浸液可以提高小鼠热板反应痛闹值，降低小鼠醋酸扭体反应次数，其镇痛机制是否是通过改善血液循环而达到“ 通则不痛” 的效果。有待进一步研究，药 理实验亦证明其具有抗炎作用。 水蛭的作用:1、治妇人经水不利下，亦治男子膀胱满急有瘀血者:水蛭三十个，虻虫三十个，桃仁二十个，大黄三两。上四味为末，以水五升，煮取三升，去滓，温服一升。2、治妇人腹内有瘀血，月水不利，或断或来，心腹满急:桃仁三两，虻虫四十枚，水蛭四十枚，川大黄三两。上药捣罗为末，炼蜜和捣百余杵，丸
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水蛭素 作者：南宁JBC 水蛭素对凝血酶有极强的抑制作用，是“迄今为止所发现最强的凝血酶天然特异抑制剂”，被医学界认为是专克心血管病这个”第一杀手“的”第一高手“。 对付冠心病、心肌梗塞、脑血栓、脑中风、高血压、高血粘、高血脂等，水蛭素具有独到的非凡疗效。 专家提醒： 生命本质在于人体血液循环平衡，如果血液循环平衡被破坏了，那 生命健康就会得到威胁，心脑血管疾病和“三高”都是因为人体的血液循环已经被破坏。所以治疗疾病的根本原因还是从日常饮食、运功上面注意，如果有条件的可以服用新洷康天然水蛭素，天然水蛭素是对付心脑血管病的“全能高手”，不仅能直接扩张血管，降低血液粘稠度，而且能加快血流速度，抗凝血、 溶血栓、降低血小板聚集性，对人类心脑血管疾病尤其是血栓性疾病等有独特的功效。这种资源遵循的是平衡血液的循环，而非西药有破坏人体自身修复系统功能。 水蛭素能与凝血酶的催化中心及纤维蛋白原结合中心发生不可逆转的结合，使凝血酶失活，因而能够有效的防治血栓的形成，促进伤口愈合，同时具有降血压、降血脂、扩张外周血管、加速血液循环的作用。目前水蛭素主要用于各种血栓疾病，如脑血栓、静脉血栓、弥散性血管内凝血及冠状动脉血栓等的预防和治疗，也用于外科手术后预防动脉血栓的形成，预防溶解血栓后或血管形成后再栓塞，及改善体外血液循环和血液透析过程。 综合来说，水蛭素为最明显的五个作用： 1、溶解血栓； 2、消除血液垃圾； 3、减低血液粘度； 4、改善血液循环； 5、促进新陈代谢。 相对于目前临床上用于治疗心血管病最常用抗凝药物——肝素，天然水蛭素有一下优点：
天然水蛭素与全球抗血栓药物市场现状分析 参考信息：天然水蛭素网 https://www.doczj.com/doc/cc9698147.html, https://www.doczj.com/doc/cc9698147.html, https://www.doczj.com/doc/cc9698147.html, 更新时间：2012-07-14 血栓症，即局部血液凝块形成。其中，动脉血栓可导致如心肌梗塞、中风、急性冠状动脉综合症和外周动脉疾病等；而静脉血栓则可引发肺栓塞。动静脉血栓是引发心血管疾病的发病与死亡的首要原因，同时，它也是癌症患者死亡的首要原因之一。 抗血栓药物包括抗凝血药、抗血小板聚集药和溶血栓药。然而，在这三种不同作用类型的药物中，唯有抗凝血药和抗血小板聚集药物有望成为抗血栓药物市场的佼佼者。在抗凝血药物中，维生素K拮抗剂和肝素主导了半个多世纪并在抗血栓药物中占有一席之地。 血栓的形成及抗凝血剂凝血级联靶向目标 通常情况下，凝血蛋白以非活性状态存在于血液中。当血管损伤，将触发凝血级联反应，最终导致形成一个纤维蛋白凝块，稳定后形成血小板血栓。凝血级联反应是一系列蛋白酶通过外源（组织因子，因子VIIa）和内源（因子XIIa，Xia，Ixa和VIIIa）通路逐步激活的过程。这些级联反应汇集到因子Xa的激活而形成一个共同通路，在此通路中凝血酶对催化纤维蛋白的产生发挥了核心作用。抗凝血剂作用位点用虚线标示。 抗凝血药现状 华法林是维生素K拮抗剂的代表，为最常用的抗凝血药，它能抑制一些维生素K依赖性凝血因子的激活（图1），临床上用于预防包括房颤、静脉血栓、冠状动脉病、某些矫形手术以及先天性或获得性血栓的形成，是唯一被批准用于长期抗血栓治疗的药物。房颤患者使用华法林可降低64%的中风发病率，明显提高患者的生命质量。尽管华法林疗效确切，但因其治疗窗窄、起效慢、需较频繁的血液监测来调整剂量以及与多种食物（包括酒精）或药物间存在相互作用而使其在临床应用中受到限制。2008年，各种通用名的维生素K拮抗剂的全球销售额超过7亿美元，而华法林钠的全球销售额则为5.27亿美元。 肝素能与各种凝血级联反应因子发生相互作用（图1）而被用于短期预防血栓。肝素是注射性的，这限制了其需在住院部使用或用于静脉血栓栓塞的短期预防（不超过2周）。若