非酒精性脂肪性肝病与原发性肝癌
国际肝病网2014-06-20
首都医科大学附属北京天坛医院消化内科杨硕徐有青
是全球范围内仅次于肺癌及胃癌的第三大致死性癌症，且发病率仍在不断攀升，其中一个重要的原因在于的发病率逐渐增加。NAFLD作为导致原发性肝癌发生的病因之一，其发病机制、危险因素及影像学特征性表现正处于不断研究中，本文主要对以上三方面作一综述。
概述
原发性肝癌包括肝细胞肝癌（hepatocellular carcinoma，HCC）及胆管细胞癌，其中前者占绝大多数，后者不足5%。非酒精性脂肪性肝病（non-alcoholic fatty liver disease，NAFLD）是一种以肝细胞脂肪变性为主要病理特征，且无过量饮酒史的慢性肝病，其疾病谱包括非酒精性单纯性脂肪肝、非酒精性脂肪性肝炎（non-alcoholic steatohepatitis，NASH）及其相关肝纤维化、肝硬化和HCC。HCC作为NAFLD进展的终末阶段，其发病主要源于胰岛素抵抗（insulin resistance，IR），并受肥胖、糖尿病、铁沉积等多种因素影响，而且影像学上有其特征性表现。
发病机制
IR是导致NAFLD的重要原因之一，这一观点目前已基本达成共识。但是，关于IR在NAFLD进展至HCC中的作用仍在不断研究中。Starley等总结发现IR可通过增加肝脏脂肪变及炎症反应、增强肝细胞氧化应激、上调胰岛素样生长因子-1（insulin like growth factor，IGF-1）、激活胰岛素受体底物-1（insulin receptor substrate，IRS-1）等多种途径导致HCC （图1）。
图1.IR导致HCC的机制（引自：Starley等.Hepatology，2010;51:1820-1832.）
IR→肝脏脂肪变及炎症反应→HCC
IR使脂肪细胞游离脂肪酸释放量增加，导致肝脏脂质堆积，促进肝脏脂肪变。另一方面，IR通过上调TNF-α、IL-6、瘦素、抵抗素及NF-κB，下调脂联素等途径促进肝脏炎症反应发生。肝脏脂肪变的不断进展及炎症反应的不断刺激导致肝纤维化及肝硬化，从而引起HCC。同时，肝细胞脂肪堆积及炎症反应使活性氧自由基的产生增加，导致肝细胞氧化应激损伤，也可引起HCC，详见下文。
IR→氧化应激→HCC
IR肥胖小鼠模型证实肝细胞脂肪浸润后其线粒体产生的活性氧自由基增加。氧化应激主要通过增加肝脏脂肪变及炎症反应、促进肝细胞增生两条途径发挥致癌作用。前一条途径在前文已阐述，故在此主要阐述氧化应激促进肝细胞增生途径。
首先，氧化应激过程中脂质过氧化产物反式-4羟基-2-壬烯醛可导致抑癌基因p53突变，而p53基因突变与50%以上的癌症发生有关，HCC是其中之一。其次，氧化应激可以降低核呼吸因子-1（Nrf-1）的表达，而Nrf-1是参与抗氧化酶基因表达的重要转录因子，Nrf-1低表达引起抗氧化酶表达不足，最终导致肝细胞氧化损伤。动物模型同样发现缺少nrf1基因的肝细胞对氧化应激的敏感性增高。第三，近年来研究发现c-jun氨基末端激酶1（JNK-1）的激活与HCC的发生密切相关。游离脂肪酸、TNF-α及氧化应激均可激活JNK-1。50%以上的HCC标本存在JNK-1的过度激活，而JNK-1的持续过度激活可导致多种肝细胞增殖相关基因的异常增加，同时，JNK-1的激活可以使IRS-1磷酸化，从而激活IRS-1，加重胰岛素抵抗。
IR→IGF-1上调及IRS-1激活→HCC
IR导致高胰岛素血症，后者诱发IGF-1表达上调，IGF-1可通过刺激肝细胞增殖并抑制肝细胞凋亡诱发HCC。同时，高胰岛素血症也可以激活IRS-1，研究证实HCC患者中IRS-1呈明显激活状态。激活状态的IRS-1主要参与细胞因子信号通路，其中肥胖患者发生IR的信号通路被认为是其参与的重要通路之一。可见，由IR到IRS-1激活再到IR，形成了恶性循环，周而复始地促进HCC的发生。
危险因素
现存证据显示年龄、晚期肝纤维化、肝硬化、肥胖、糖尿病及铁沉积等均为导致HCC 的重要危险因素，其中肥胖、糖尿病及铁沉积与NAFLD相关HCC的发生密切相关。
肥胖
目前，肥胖已经被确定为HCC的重要危险因素。其不仅可以通过增加氧自由基及氮自由基、促进肝细胞增殖、刺激NAFLD逐渐向肝纤维化及肝硬化进展三条途径增加HCC的发生风险，而且多项研究显示其可以增加HCC患者的死亡风险，但具体机制尚不清楚。
欧洲、美国及亚洲的一项包含11个队列研究的荟萃分析显示：超重可增加HCC的发生风险（RR：1.07，95%CI：1.01~1.15），肥胖患者HCC的发生风险更高（RR：1.85，95%CI：1.44~2.37）。超重及肥胖患者HCC发生率较正常人分别提高17%和89%。而超重及肥胖患者HCC发生率在性别上无明显差别，男性与女性分别为28%及27%。但是肥胖患者肝癌死亡相对危险度在男性及女性之间却存在显著差异，一项由美国癌症协会承办的旨在研究人体质量与肝癌死亡率之间关系的前瞻性研究发现：与BMI正常的肝癌患者相比，BMI>35 kg/m2的HCC患者的死亡相对危险度在男性升高4.52倍，而在女性升高1.68倍，可见男性肥胖HCC患者死亡风险明显高于女性。
糖尿病
糖尿病发生的一个主要原因是IR，同时IR也是导致NAFLD的重要原因，可见，糖尿病与NAFLD存在共同的发病基础。此外，IR可通过多条途径促进NAFLD进展为HCC，如上文发病机制中所述。故糖尿病无可置疑地成为NAFLD相关HCC发生的重要危险因素之一。
一项来自丹麦、瑞典及希腊的大样本人群研究发现：糖尿病可使HCC的发生风险增加1.86~4倍。另一项对173 643例糖尿病患者和650 620例非糖尿病患者随访10~15年的大型纵向研究显示：糖尿病组HCC发生率是非糖尿病组的2倍，并且证明糖尿病为HCC的独立危险因素。
糖尿病所致的HCC发生风险的升高可通过服用他汀类药物缓解。一项涵盖1303例糖尿病患者及5212例健康对照者的病例对照研究显示：服用他汀类药物可使糖尿病患者发生HCC风险下降25%~40%。据目前研究，其具体机制可能源于他汀类药物的抗炎作用，另一方面，有研究发现他汀类药物可能通过减少JNK表达以降低HCC的发生风险。进一步研究他汀类药物与JNK之间的关系可能有助于NAFLD相关HCC的治疗。
铁沉积
铁沉积被视为酒精性肝病、NAFLD、慢性丙型肝炎及终末肝病的重要征象。临床研究显示肝脏铁超载是血色病、酒精性肝病、肝移植术后进展为HCC的危险因素。肝脏铁沉积导致NASH的发生率增加，并加速NAFLD向HCC进展。最近，Sorrentino等进行了一项回顾性研究，显示铁沉积是NASH相关肝硬化患者发展为HCC的危险因素。51例NASH-肝硬化相关HCC患者和102例年龄、性别相匹配的NASH-肝硬化非HCC患者被纳入此项研究，除外血色病、酒精性肝病、病毒性肝炎及其他慢性肝病病因。研究者经多因素分析发现，HCC患者肝脏铁沉积与对照组相比明显增加。
影像学特点
NAFLD相关肝癌的CT及MRI表现有三个主要特点：①多为孤立、较大的占位；②包膜多光滑完整；③高血供。以下通过两个实际病例及其影像学检查帮助读者了解NAFLD相关肝癌的影像学特点。
病例1为55岁男性HCC患者，超重且伴有糖尿病。临床表现为腹痛。其CT表现见图2，平扫见肝右叶孤立大块状占位，由于出血灶存在故呈稍高密度，中央可见低密度坏死灶，增强肝动脉期肝癌不均匀强化，门静脉期肝癌呈持续不均匀强化。
图2. 一位55岁男性超重且伴有糖尿病的HCC患者CT表现（引自：Iannaccone等.Radiology，2007; 243: 422-430.）（a）平扫显示肝右叶大块状占位（白色箭头示），呈稍高密度，中央可见低密度坏死灶（黑箭头示）；（b）增强肝动脉期显示肿瘤不均匀强化（白箭头示），中央为坏死灶；（c）增强门静脉期显示与邻近肝实质相比肿瘤呈持续不均匀高密度（白箭头示）。
病例2为44岁男性HCC患者，肥胖且伴有糖尿病。临床表现为肝功能异常。其MRI 表现见图3，T2加权像显示肝左叶孤立大块状不均匀高信号区，表面规则，边缘整齐，T1加权像呈稍低信号，增强T1加权像肝动脉期肝癌呈不均匀强化，门静脉期肝癌大部分区域呈稍高信号，但少部分区域呈低信号。
世界胃肠病学组织全球指南 非酒精性脂肪性肝病及非酒精性脂肪性肝炎 2012年6月 陈小丽 译 戴宁 审校 浙江大学医学院附属邵逸夫医院消化科（310016） 审阅小组 Douglas LaBrecque (chair)USA Zaigham Abbas Pakistan Frank Anania USA Peter Ferenci Austria Aamir Ghafoor Khan Pakistan Khean-Lee Goh Malaysia Saeed S.Hamid Pakistan Vasily Isakov Russia Maribel Lizarzabal Venezuela Manuel Mojica Pernaranda Colombia Juan Francisco Rivera Ramos Mexico Shiv Sarin India Davor?timac Croatia Alan B.R.Thomson Canada Muhammed Umar Pakistan Justus Krabshuis France Anton LeMair Netherlands ?世界胃肠病学组织, 2012
内容 1 简介 3 2 流行病学 4 3 致病机制及危险因素 7 4 诊断 12 5 治疗 18 6 总结 21 参考文献 22 表格目录 表1NAFLD/NASH的死亡率3 表2代谢综合征的临床识别 4 表3地区肥胖/超重的数据 (典型例子) 5 表4超重与肥胖—各地区发生率概况 (2004) 6 表 5NAFLD 和 NASH 的患病率估计7 表 6危险因素及相关的疾病9 表7胰岛素抵抗计算9 表8肥胖症的NASH计分系统 10 表9和单纯脂肪变性及酒精性脂肪性肝炎(ASH)相比NASH 的生存率 11表10从 NAFLD 到 NASH 到肝硬化/肝衰竭及HCC的疾病进程 11 表11NASH临床研究网络组织学评分系统 13 表12脂肪肝的诊断检查 14 表13充裕的、中等的、有限资源的分级诊断 17 表14随访检查及时间 19 表15分级治疗——医疗资源充裕、中等、有限 20 图目录 图. 1年龄大于15岁的男性和女性肥胖发生率的估计 (BMI > 25) (2010) 6 图. 2非酒精性脂肪肝炎(NASH)的“多重打击”学说8 的处理流程15 图. 3 NAFLD 图. 4疑似NAFLD病人肝脏活检的流程16 的诊断方法16 图. 5NAFLD
非酒精性脂肪性肝病诊断标准* 中华医学会肝脏病学分会脂肪肝和酒精性肝病学组 【关键词】脂肪肝；诊断；标准 Diagnostic criteria of nonalcoholic fatty liver disease. Fatty Liver and Alcoholic Liver Disease Study Group of Chinese Liver Disease Association. 【Key words】Fatty liver; Diagnosis; Criteria 非酒精性脂肪性肝病是一种病变主体在肝小叶以肝细胞脂肪变性和脂肪贮积为病理特征但无过量饮酒史的临床综合征，包括单纯性脂肪肝、脂肪性肝炎、脂肪性肝硬化三种主要类型。患者常伴有体重过重或肥胖、糖耐量异常或2型糖尿病、以及血脂紊乱等易患因素。 一、临床诊断标准 凡具备下列第1～4项和第5或第6项中任一项者即可诊断为非酒精性脂肪性肝病。 1. 无饮酒史或饮酒折含乙醇量每周<40g； 2. 除外病毒性肝炎、全胃肠外营养等可导致脂肪肝的特定疾病； 3. 除原发病临床表现外，可出现乏力、腹胀、肝区隐痛等症状，可伴肝脾肿大； 4. 血清转氨酶可升高，并以丙氨酸氨基转移酶增加为主，常伴有γ－谷胺酰转肽酶、三酰甘油等水平增高； 5. 肝脏影像学表现符合弥漫性脂肪肝的影像学诊断标准； 6. 肝脏组织学改变符合脂肪性肝病的病理学诊断标准。 二、临床分型标准 符合非酒精性脂肪性肝病临床诊断标准者，其临床分型如下。 (一)非酒精性单纯性脂肪肝 凡具备下列第1～2项和第3或第4项任一项者即可诊断。 1. 具备临床诊断标准1～3项； 2. 肝功能检查基本正常； 3. 影像学表现符合脂肪肝诊断标准； 4. 肝脏组织学表现符合单纯性脂肪肝诊断标准。 (二)非酒精性脂肪性肝炎 凡具备下列第1～2项和第3或第4项任一项者即可诊断。 1. 具备临床诊断标准1～3项； 2. 血清ALT水平高于正常值上限的2倍，持续时间大于4周； 3. 影像学表现符合脂肪肝诊断标准； 4. 肝脏组织学表现符合脂肪性肝炎诊断标准。 (三)非酒精性脂肪性肝硬化 凡具备下列第1项和第2或第3项任一项者即可诊断。 1. 具备临床诊断标准1～3项； 2. 影像学提示脂肪肝伴肝硬化； 3. 肝脏组织学改变符合脂肪性肝硬化诊断标准。 三、影像学诊断 1. 脂肪肝：B超诊断依据为：(1)肝区近场弥漫性点状高回声，回声强度高于脾脏和肾脏，少数表现为灶性高回声；(2)远场回声衰减，光点稀疏；(3)肝内管道结构显示不清；(4)肝脏轻度或中毒重大，肝前缘变钝。CT诊断依据为肝脏密度普遍低于脾脏或肝/脾CT比值≤1。肝脏密度降低，CT值稍低于脾脏，肝/脾CT比值≤1.0者为轻度；肝/脾CT比值≤0.7，肝内血管显示不清
非酒精性脂肪肝(nonalcoholic fatty liver disease，NAFLD)是一种无过量饮酒史，以肝细胞脂肪变性和脂质贮积为特征的临床病理综合征，包括单纯性脂肪肝、脂肪性肝炎、脂肪性肝纤维化和脂肪性肝硬化4个病理过程。目前，NAFLD是导致无症状性转氨酶升高的首要病因，而且有部分患者会进展至终末期肝病，有些与肝肿瘤有关〔1〕。随着生活水平的提高，NAFLD的发病率逐年上升。本文就NAFLD的最新研究进展作一综述。 1 流行病学特点 1.1 危险因素肥胖、2型糖尿病和高脂血症被认为是NAFLD的重要危险因素。肥胖患者NAFLD的患病率比体重正常的人要高出4～6倍〔2〕，而2型糖尿病患者无论其体重指数如何，其患NAFLD的可能性及病情严重程度都明显增加〔3〕。在高脂血症患者中，高甘油三酯血症患者较高胆固醇血症患者患NAFLD的危险性更大〔4～6〕。 1.2 患病率NAFLD在各国的一般人群中的患病率为10%～24%，女性的患病率要明显高于男性〔5〕，儿童患病率为 2.6%，在肥胖儿童中的患病率为52.8%〔2〕，不同人种的患病率也存在较大差异〔7〕，对于排除了其他肝病原因的无症状性转氨酶升高，90%以上都是由于NAFLD引起的。 2 发病机制 现今虽然有很多关于NAFLD发病机制的理论，但还都停留在假说阶段。关于NAFLD 发病机制的解释目前占主导地位的观点是Day提出的“二次打击假说”〔8〕：大多数情况下，由于肥胖或是糖尿病等其他因素（诸如遗传、药物等原因）会导致体内胰岛素过多引发胰岛素抵抗（IR）作为首次打击，引发脂肪变性。脂肪变性的肝细胞活力下降，这时增多的氧化代谢产物引发了氧化应激作为二次打击，使得脂肪变性的肝细胞发生炎症、坏死甚至纤维化。在这一过程中IR可能不仅参与首次打击还参与了二次打击之中。有些患者仅仅是单纯的脂肪变性而有些患者却会发展为脂肪性肝炎和进行性肝脏疾病，身体脂肪的分布和抗氧化系统不同、每个人的遗传背景不同可能是产生以上现象的原因。 2.1 IR NAFLD通常原发于与IR相关的超重、肥胖、2型糖尿病和高脂血症等代谢紊乱，是胰岛素抵抗综合征（代谢综合征）的组成部分，IR是现在已知的在NAFLD发病中最重要的一个环节〔9〕。IR的分子机制是多方面的：（1）Rad（一种糖尿病相关的基因），它可以调节基本的细胞功能，如生长，分化，膜泡运输和信号转导等；（2）PC1（一种有胰岛素抵抗作用的膜蛋白），它可以降低胰岛素激活酪氨酸激酶的效果；（3）leptin（瘦素），它可以诱导胰岛素受体底物1脱磷酸；（4）脂肪酸，它可以抑制胰岛素刺激的外周葡萄糖摄取；（5）肿瘤坏死因子α(TNFα)，可以下调胰岛素诱导的胰岛素受体底物1的磷酸化，从而减少胰岛素依糖转运分子Glut4的表达〔10〕。 胰岛素抵抗与肝脏脂肪堆积有关，IR可减弱胰岛素对脂肪代谢的调节作用，使脂肪组织分解释放游离脂肪酸增多，脂肪酸可直接经门静脉排至肝脏，在肝细胞内堆积，增多的脂肪酸又可通过抑制胰岛素的信号转导和减少胰岛素的清除，加重IR〔11〕。 2.2 脂质代谢紊乱在NAFLD患者中，脂质代谢紊乱比较常见，研究表明，脂质代谢紊乱的患者约50%伴有脂肪肝。严重的高甘油三酯血症和混合性高脂血症的患者脂肪肝
【关键词】非酒精性脂肪肝 非酒精性脂肪肝nafld(nonalcoholic fatty liver disease,nafld是一种无过量饮酒史的以肝实质细胞脂肪变性和脂肪贮积为特征的临床病理综合征,疾病谱随病程的进展而表现不一,包括单纯性脂肪肝、脂肪性肝炎、脂肪性肝纤维化和肝硬化[1]。在1986年schaffner 和thaler等人考虑到这类疾病的病变谱包括单纯性脂肪肝、脂肪性肝炎、肝纤维化和肝硬化,建议称之为nafld后被人们广泛接受[2]。早期研究认为,nafld预后良好,进展缓慢,或不进展。近来研究显示,约20%的nash患者可进展为肝硬化,其中30%~40%患者死于肝相关疾病,部分发生亚急性肝衰竭和肝细胞肝癌[3]。dixon等[4]对105例严重肥胖患者行临床生化和组织学检查,结果显示26例(25%患者有nash,其中11例(42%发生严重的肝纤维化。这些患者的患病危险性与中等量饮酒者相似,说明nafl在严重肥胖患者中很常见,并可进展为肝硬化和肝功能衰竭。致病因子通过以下机制诱发nafl[5]:(1游离脂肪酸(ffa输送入肝过多,进而肝细胞对ffa的摄取及用于合成甘油三酯tg相继增多,最终造成肝内脂肪蓄积。(2肝细胞合成ffa增加或从碳水化合物转化为tg增多,当肝细胞合成tg能力超过其分泌能力时,则诱致nafl。(3脂肪酸在肝细胞线粒体内氧化利用减少,肝细胞通过加速合成以防细胞内脂肪酸蓄积中毒,诱发nafl。(4低密度脂蛋白(vldl合成或分泌障碍,引起tg排泄减少,从而导致肝细胞脂肪蓄积形成nafl。1988年,nafld的“2次打击”假说被提出。当时“第1次打击”是指脂肪储积;“第2次打击”是指氧应激和异常的细胞因子,导致肝脏的坏死性炎症和纤维化。而近年来研究发现,随着胰岛素抵抗发病率的增高和胰岛素抵抗药物对肝脏脂肪储积的改善,表明胰岛素抵抗可能才是真正的“第1次打击”[6]。 1 胰岛素抵抗与非酒精性脂肪性肝病的关系胰岛素抵抗是指外周组织对胰岛素的敏感性及反应性降低,胰岛素的生物学效应下降。samuel等通过建立高脂大鼠模型研究发现胰岛素抵抗和糖代谢紊乱是大鼠非酒精性脂肪肝病发生过程中的始动和重要因素,并且也与非酒精性脂肪肝病的预后有关,提示胰岛素抵抗不仅是首次打击也是二次打击[7]。胰岛素抵抗与非酒精性脂肪性肝病相关,这不仅在动物实验中得到了验证,最近的几个临床研究亦发现几乎所有的nafld病人都既存在外周胰岛素抵
非酒精性脂肪性肝病的诊治原则 白文元 ·专家笔谈· 作者单位院０５００００河北医科大学第二医院消化内科 随着人们生活水平的提高和饮食结构的变化,脂肪肝在我国的发病率明显上升。据了解我国城镇居民中,每１０个人就有一人患有脂肪肝,在３０~４０岁的中青年男性中,有１／４被确诊患有脂肪肝。脂肪肝在临床上分为酒精性脂肪肝(ＡＦＬ)和非酒精性脂肪肝(ＮＡＦＬ)。本文主要介绍近年来ＮＡＦＬＤ的诊断与治疗进展。 ＮＡＦＬＤ是指除外酒精和其他明确的损肝因素所致的,以弥漫性肝细胞大泡性脂肪变为主要特征的临床病理综合征,包括单纯性脂肪肝以及由其演变的脂肪性肝炎(ＮＡＳＨ)和肝硬化,胰岛素抵抗和遗传易感牲与其发病关系密切。由于我国近年来膳食结构改变、某些人群缺乏运动等,肥胖和糖尿病的发病率不断升高,ＮＡＦＬＤ现已成为我国常见的慢性肝病之一。 ＮＡＦＬＤ是在１９８０年由Ｌｕｄｗｉｇ等从病理学角度提出的,系指在病理学上和酒精性肝炎相似,但无过量饮酒史的病理状态。因ＮＡＳＨ最常见的相关因素为肥胖、血脂紊乱、２型糖尿病,与高血压病、动脉粥样硬化、冠心病等均属于代谢综合征的范畴,故有人提出用“代谢性脂肪性肝炎”代替ＮＡＳＨ。近２０余年来,随着对ＮＡＳＨ研究的不断深入,越来越多的学者认为,ＮＡＳＨ不再是良性肝脏病变,它可以发展为肝纤维化、肝硬化而导致一系列严重并发症,是隐源性肝硬化的重要病因之一。２０世纪９０年代开始,ＮＡＳＨ成为西方国家最常见的肝脏疾病之一。最新资料显示,在一般人群中ＮＡＦＬＤ的发病率平均为２０％,ＮＡＳＨ的发病率为２％~３％。Ｗａｎｌｅｓｓ和Ｌｅｎｔｚ发现,尸检资料中肥胖和非肥胖者脂肪肝检出率分别为７０％和３５％,ＮＡＳＨ检出率分别是１８．５％和２．７％。肥胖病人中６０％患单纯性脂肪肝,２０％~２５％存在ＮＡＳＨ,２％~３％出现肝硬化。 我国关于ＮＡＦＬＤ的流行病学研究开始于２０世纪９０年代,Ｂ超普查脂肪肝的检出率为３．６％~１２．９％,国内关于ＮＡＳＨ的大规模流行病学资料较 少。有关儿童ＮＡＦＬＤ的报道不断增多。在肝源性转氨酶升高的青少年患者中,６０％与肥胖和超重有关, 据估计１％~２％的青少年存在ＮＡＦＬＤ。万燕萍等研究发现,在４０例平均９岁的肥胖儿童中,脂肪肝患病率高达３８％。为进一步规范ＮＡＦＬＤ的诊断、治疗和疗效评估,中华医学会肝病学分会脂肪肝和酒精性肝病学组组织国内有关专家,在参考国内外最新研究成果的基础上,按照循证医学的原则,制定了 《非酒精性脂肪性肝病诊疗指南》［１］。 一尧ＮＡＦＬＤ的诊断１．影像学诊断 腹痛、肝功能异常或疑似恶性肿瘤患者的影像学检查可能是发现脂肪肝的第一线索。超声诊断脂肪肝的敏感性高(８５％~９５％),特别是存在弥漫性肝脂肪变时。ＮＡＦＬＤ的超声特征包括肝回声增强和血管模糊,但是这些发现也见于其他类型的慢性肝病,故其诊断脂肪肝的特异性仅为６２％。而且当肝脂肪变程度减少到３０％以下时,超声检出脂肪肝的能力大大降低。ＣＴ诊断肝脂肪变的特异性强于Ｂ超,并对肝脏硬化结节的发现有其优势,但ＣＴ诊断的敏感性低(小于７６％),肝脂肪变程度较轻时尤其明显。此外,超声和ＣＴ都不能区分ＮＡＳＨ和其他形式的ＮＡＦＬＤ,对肝硬化特征的阳性预测值均较低。因此,尽管影像学对诊断肝脂肪变十分有效,但不能替代肝活检来明确ＮＡＳＨ及其纤维化程度。新的影像学技术(ＤＥＸＡ、ＭＲＩ)对明确体脂分布非常有价值,总的体脂可以通过ＤＥＸＡ准确测量。考虑到ＣＴ和ＭＲＩ等对于诊断的准确度提高有限,而且花费较大,目前超声仍然是诊断脂肪肝的最常用方法。 ２．肝活检 到目前为止,肝活检仍然是诊断ＮＡＦＬＤ的金标准,组织学评估可以区分单纯性脂肪肝与脂肪性肝炎,并可准确评价肝纤维化的程度和范围;但组织病理学研究忽略了这样一个事实,即并非所有肥胖和(或)糖尿病个体发生转氨酶升高的患者均为脂肪性肝病所致,如糖尿病患者中存在的肝糖原累积病
综述二：非酒精性脂肪性肝病的中医研究进展 非酒精性脂肪性肝病（NAFLD)是西医学名词，着重从解剖定位、组织病理学角度描述，病名本病是现代医学针对该病病因、病位及病理改变综合定义而命名。中医学多从症状、病因病机等方面命名，将其归属于胁痛、痞满、肝胀、肝痞、肝癖、肝着、积聚、痰证、痰浊、湿阻、瘀证、肥气、积证等范畴[1-4]。中国古代医学家很早就对该病进行过观察和记载，《难经》中载有：“肝之积，名曰肥气，在左胁下，如覆杯，有头足”。《黄帝内经》记载到：“湿气不行，凝血蕴里而不散，津液涩渗，著而不去，而积皆成矣”、“邪在肝，两胁中痛，塞中，恶血在内”。《古今医鉴》提出：“胁痛或痰，积流注于血，与血相搏留为病”。孟胜喜[5]等学者通过查阅中医学古籍文献，从病名、病因、病机、病证等不同角度，发现与该病相关的中医学病名可达 44个。“十一五”国家中医药管理局中医肝病协作组将NAFLD 的中医病名确定为“肝癖”。2009 年发布的《非酒精性脂肪性肝病中医诊疗共识意见》[6]将NAFLD的病名定为“肝癖” “胁痛” “积聚”。如《诸病源候论?癖病诸候》提出：“癖者，谓僻侧在于两胁之间，有时而痛是也”。中医学对NAFLD的命名主要是依据其症状、体征特点结合病因病机。该命名不仅可以相对全面和准确地概括其病位、病机特点，而且充分体现了中医学特色。 1. 对病因的认识 1. 1饮食失节 饮食是人体生存、生长发育和保持健康的基本条件。人体通过饮食，从食物中吸收各种营养物质，化生为精、气、津液等，以充养五脏六腑、四肢百骸。只有做到饮食规律，搭配合理，五味均衡，使脾胃健运，气血生化充足，才能维持机体的健康状态。如果饮食失节，饥饱失常，或暴饮暴食，或饮食口味的偏好均可形成饮食失宜。
非酒精性脂肪肝的基本诊治策略 文/ 随着大家物质生活的提高，脂肪肝，特别是非酒精性脂肪肝的发病率越来越高。现已取代病毒性肝炎成为我国第一大肝病，对大众的健康和社会发展构成严重危害。其在世界范围内的患病率为6%～33%，平均患病率为24.4%，在我国NAFLD的患病率可达15%～30%以上。 病例回顾 患者，男，40岁，身高171CM，公司职员。因体检发现转氨酶升高就诊。患者近半年反复出现上腹不适，伴乏力。近期单位例行体检，肝功能提示：丙氨酸氨基转氨酶ALT 125 U/L，γ-谷氨酰转移酶 GGT 109 （正常值10-60 U/L），余肝功能相关指标正常值范围内。腹部彩超提示：脂肪肝。 既往史：无乙肝、丙肝等病毒性肝炎、无糖尿病、高血压等病史，无药物、中药等服用。 体重90KG，体重指数（BMI）30.8，属于肥胖。平时生活习惯少动，喜碳水饮料，无饮酒史，自去年起出现肝功能转氨酶升高，ALT为1～2倍正常值上限（ULN），今年ALT为215U/L （正常值<40U/L），GGT 124U/L（正常值<60U/L）。门诊肝脏彩超提示：肝脏超声衰减，诊断脂肪肝。 查体： T 36.8℃， P 70次/分， R 18次/分，BP 100/80 mmHg，神志清楚，查体合作，未见肝掌、蜘蛛痣，心肺（-），腹软，无腹壁静脉曲张，肝脾触及，移动性浊音（-），全腹软，无压痛，未扪及包块。 诊断标准： 凡具备下列第1一5项和第6或第7项中任何一项者即可诊断为非酒精性脂肪肝病。 1.无饮酒史或饮酒折合乙醇量男性每周<140g，女性每周<70g。 2.除外病毒性肝炎、药物性肝病、全胃肠外营养、肝豆状核变性等可导致脂肪肝的特定疾病。 3.除原发疾病临床表现外，可有乏力、消化不良、肝区隐痛、肝脾肿大等非特异性症状及体征。 4.可有体重超重和（或）内脏性肥胖、空腹血糖增高、血脂紊乱、高血压等代谢综合征相关组分。 5.血清转氨酶和Y一谷氨酞转肤酶水平可有轻至中度增高（小于5倍正常值上限），通常以丙氨酸氨基转移酶（ALT）增高为主。 6.肝脏影像学表现符合弥漫性脂肪肝的影像学诊断标准。
非酒精性脂肪肝的中医药治疗 摘要：非酒精性脂肪肝是我国常见的慢性肝病之一，近年来我国及亚太地区的患病率呈逐年上升趋势，严重危害人民健康。中医药治疗非酒精性脂肪肝有明显效果，对其进行综述，为临床提供参考。 关键词：非酒精性脂肪肝；中医药治疗；综述 非酒精性脂肪肝是以肝细胞脂肪变性和脂肪蓄积为特征，但无过量饮酒史的临床病理综合征，包括单纯性脂肪肝以及由此演变的脂肪性肝炎及脂肪性肝硬化，现代医学研究认为胰岛素抵抗和遗传易感性与其发病关系密切。随着肥胖和糖尿病的高发趋势，非酒精性脂肪肝现已成为我国常见的慢性肝病之一，并呈逐年上升趋势，严重危害人民健康[1]。中医药治疗非酒精性脂肪肝有明显疗效，现将其综述如下。 1 病因病机 非酒精性脂肪肝在中医古代文献中并没有记载，根据其症状及临床特点，可把其归属于祖国医学的“胁痛”、“痰痞”、“瘀血”、“积聚”、“痞满”等范畴。最早记载见于《难经》：“肝之积，名曰肥气”，故也称之肥气病，是指体内肥脂之气过多地蓄积于肝脏；《素问·痹论》：“饮食自倍，肠胃乃伤”和吴鞠通“肝气之郁，痰瘀阻络”及《金匮翼·积聚统论》：“积聚之病，非独痰食气血，即风寒外感亦能成之”，揭示该病成因与情志、饮食、痰湿及瘀血有关。近代医家则立足于临床，紧扣中医理论，充分结合现代医学探究此病病机，胡义扬教授[1]认为，在病因病机认识方面，主要有肝失疏泄，肝血瘀滞；脾失健运，湿邪内生，痰浊内蕴，以及肾精亏损，痰浊不化等，病机基础与痰、湿、瘀、积等有关，与肝、脾、肾三脏功能关系密切。何东仪等[2]认为本病多责之于饮食不节、情志郁结、病后失于调养等，导致脾虚肝郁，痰湿阻滞，瘀血内结，相互搏结于肝而致，痰、湿、瘀是主要病理因素；林鹤和[3]认为脾虚失运为本病发病的内在基础，湿热中阻、痰瘀互结为脂肪肝的主要病机。 2 治则治法 本病为本虚标实。本虚为脾气虚弱、肝肾亏损；标实为痰湿内蕴、气滞血瘀。随着疾病的发展，虚实夹杂，互为因果。故于治疗中应遵循《素问·至真要大论》所谓“坚者消之”、“结者散之”、“逸者行之”、“衰者补之”法则，虚则补之、实则泻之，临证时于辨证基础上结合具体情况灵活运用，其中行气疏肝、活血化瘀、化痰利湿、健脾补肾为基本治法。 3 辨证分型 目前为止非酒精性脂肪肝尚未有统一的中医证型、分型标准以及治法方药。
肝癖（非酒精性脂肪性肝炎）诊疗方案2011制订 临沂市中医院肝病科 酒癖是因素体脾虚，过量饮酒, 湿热毒邪蕴结体内,损伤肝脾，肝失疏泄，脾失健运，迁延日久,气血痰湿相互搏结,停于胁下,形成积块，后期病及于肾,肝脾肾同病,气滞、血瘀、水停,正虚交织错杂于腹中,形成腹大膨隆之酒臌之证。病理因素以湿、毒、痰、瘀、虚为主。以乏力、胁胀或痛，右胁下肿块为主要临床表现。随着病情加重，可有神经精神症状、蜘蛛痣、肝掌等体征。酒癖相当于现代医学的酒精性肝病。 一、诊断 参照2010年1月中华医学会肝脏病学分会脂肪肝和酒精性肝病学组制定的《酒精性肝病诊疗指南》。 二.中医治疗方案 1、临床应用中疗效肯定的诊疗方案 我们对酒精性肝病的研究起步较早。特别是近20余年酒精性肝病发病与就诊的病人逐年增多，依据祖国医学理论解释酒精性肝病形成的病因病机、临床证候特点，探索用药规律等，是我们主要临床研究方向之一，形成了理法方药相对固定的治疗方法与组方，提出①素体脾虚运化无力是酒精性肝病发生的根本的内在基础，过度饮酒是酒精性肝病形成的主要病因，②肝郁脾虚、痰瘀湿毒互结是本病的基本病机，③其发生与发展是一个由虚至实、由脾及肝、由气及血的病理过程，④健脾行气、化湿解毒、软坚散结是基本治疗方法。该治疗法在我院用于临床二十余年，证实其疗效确切、可重复性强。
基本治法：健脾行气、化湿解毒、软坚散结 基本方剂： 黄连9g 炒枳实9g 云苓24g 陈皮9g 半夏6g 白蔻9g 海蛤粉30g 丹参24g 竹茹9g 茵陈24g 姜黄9g 僵蚕9g 甘草3g。 辨证加减： 痰湿盛者：基本方加苍术15g。 湿热盛者：基本方加黄芩15g、败酱草20g。 气虚明显者：基本方加黄芪15－30g。 瘀血重者：基本方加赤芍24g。 津液不足者：基本方去陈皮、半夏，加沙参15g、山药15g。不同病理环节病证结合治疗方案 （1）合并糖代谢紊乱 偏于湿热者，川连加量至15g。 偏于脾虚者，黄芪加量至30～45g。 偏于气阴两虚者，加沙参、炒山药。 （2）合并脂代谢紊乱 加用冬瓜仁、苡米、浙贝等化痰散结药物。 （3）合并高血压者 痰浊上扰者，加半夏、白术、天麻。 痰瘀阻络者，加川牛膝、泽泻。 肝阳上亢者，加夏枯草、钩藤、菊花。 肝肾阴虚者，加旱莲草、炒白芍、生龙骨。 （4）酒精性肝硬化,治以健脾化痰软坚散结 水红花子汤合三仁汤加减： 水红花子15-30g 黄芪24-30g 泽兰30g 内金15g
非酒精性脂肪性肝病诊疗指南（2010年修订版） 发表时间：2010-08-08发表者：倪卫兵(访问人次：346) 非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）是一种与胰岛素抵抗（insulin resistance, IR）和遗传易感密切相关的代谢应激性肝脏损伤，其病理学改变与酒精性肝病（ALD）相似，但患者无过量饮酒史，疾病谱包括非酒精性单纯性脂肪肝（nonalcoholic 南通市中医院心血管内科倪卫兵simple fatty liver, NAFL）、非酒精性脂肪性肝炎（NASH）及其相关肝硬化和肝细胞癌[1-2]。NAFLD是21世纪全球重要的公共健康问题之一，亦是我国愈来愈重视的慢性肝病问题[3]。为进一步规范NAFLD的诊断和治疗，中华医学会肝病学分会脂肪肝和酒精性肝病学组组织有关专家，在参考国内外最新研究成果和相关诊疗共识的基础上[4-9]，按照循证医学的原则，对2006年制定的《非酒精性脂肪性肝病诊疗指南》[10]进行更新。 其中推荐的意见所依据的证据等级共分为3个级别5个等次[11]文中以括号内罗马数字表示，见表1。 表1 推荐意见的证据分级 证据等级定义 Ⅰ随机对照试验 Ⅱ-1 非随机对照试验 Ⅱ-2 分组或病例对照分析研究 Ⅱ-3 多时间系列，明显非对照试验 Ⅲ专家、权威的意见和经验，流行病学描述 本《指南》只是帮助医师对NAFLD的诊断和治疗作出正确决策，不是强制性标准，也不可能包括或解决NAFLD诊断和治疗中的所有问题。临床医师在针对某一具体患者时，应充分了解本病的最佳临床证据和现有医疗资源，并在全面考虑患者具体病情及其意愿的基础上，根据自己的知识和经验，制定合理的诊疗方案。由于NAFLD的研究进展迅速，本《指南》仍将根据学科进展和临床需要不断更新和完善。 一、流行病学 NAFLD是欧美等西方发达国家肝功能酶学异常和慢性肝病最常见的原因，普通成人NAFLD患病率为20%～33%，其中NASH和肝硬化分别占10%～20%和2%～3%[1-2，12]。肥胖症患者NAFL患病率为60%～90%、NASH为20%～25％、肝硬化为2%～8％，2型糖尿病和高脂血症患者NAFLD患病率分别为28%～55%和27%～92%[1-2，12-13]。随着肥胖症和代谢综合征在全球的流行，近20年亚洲国家NAFLD增长迅速且呈低龄化发病趋势，中国的上海、广州和香港等发达地区成人NAFLD患病率在15%左右[3]。NAFLD的危险因素包括：高脂肪高热量膳食结构、多坐少动的生活方式，IR、代谢综合征及其组分（肥胖、高血压、血脂紊乱和2型糖尿病）[3，12-13]。尽管酒精滥用和丙型肝炎病毒（HCV）感染与肝脂肪变关系密切，但是全球脂肪肝的流行主要与肥胖症患病率迅速增长密切相关[3，12，14]。即使应用世界卫生组织西太平洋地区标准诊断肥胖症，体质量指数（body mass index, BMI）和(或)腰围正常的NAFLD患者在亚太地区仍不少见[3，12-13]。近期体质量和腰围的增加与NAFLD发病有关，腰围比BMI更能准确预测脂肪肝[3，12-13]。在非基因3型HCV感染者及乙型肝炎病毒（HBV）感染患者肝脂肪变主要与IR和
NAFLD入选标准 1.1入选标准 (l)据2006年2月中华医学会肝脏病学分会脂肪肝和酒精性肝病学组修订的《非酒精性脂肪性肝病诊疗指南》明确诊断为非酒精性脂肪性肝病的患者,健康志愿者要求常规体检排除躯体疾病可能; (2)男性或者女性; (3)年龄18--- 70岁; (4)近一月内无药物服用史; (5)近两周内无大量饮酒及暴饮暴食。 1.2排除标准: (l)长期饮酒史,一般超过5年,折合乙醇量男性40g/日, 女性20g/日;或2周内有大量饮酒史,折合乙醇量>80g/d; (2)病毒性肝炎; (3)自身免疫性肝病和遗传性疾病史; (4)药物性肝病史; (5)全胃肠外营养史; (6)以往有糖尿病或甲亢病史; (7)使用任何影响胰岛素分泌及胰岛素敏感性的药物; (8)恶性肿瘤及其他进展性致命性疾病。 1.3非酒精性脂肪性肝病的诊断标准
非酒精性脂肪性肝病的诊断依据2006年2月中华医学会肝脏病学分会脂肪肝和酒精性肝病学组修订的《非酒精性脂肪性肝病诊疗指南》1.3.1临床诊断标准 凡具备下列第1---5项和第6或第7项中任何一项者即可诊断为NAFLD: (l)无饮酒史或饮酒折合乙醇量男性每周<1409,女性每周<709; (2)除外病毒性肝炎、药物性肝病、全胃肠外营养、肝豆状核变性等可导致脂肪肝的特定疾病; (3)除原发疾病临床表现外,可有乏力、消化不良、肝区隐痛、肝脾肿大等非特异性症状及体征; (4)可有体重超重和(或)内脏性肥胖、空腹血糖增高、血脂紊乱、高血压等代谢综合征相关组分; (5)血清转氨酶和Y---谷氨酞转移酶(GGT)水平可有轻至中度增高(小于5倍正常值上限),通常以丙氨酸氨基转移酶(ALT)增高为主; (6)肝脏影像学表现符合弥漫性脂肪肝的影像学诊断标准; (7)肝活体组织检查组织学改变符合脂肪性肝病的病理学诊断标准。 1.3.2B超诊断依据 (l)肝区近场回声弥漫性增强(强于脾脏和肾脏),远场回声逐渐衰减; (2)肝内管道结构显示不清; (3)肝脏轻至中度肿大,边缘角圆钝; (4)彩色多普勒血流显像提示肝内彩色血流信号减少或不易显示,但肝内血管走向正常;
通讯作者:范建高,上海交通大学医学院附属新华医院消化内科200092,E2mail:fanjiangao@g https://www.doczj.com/doc/c810490931.html, 专题 非酒精性脂肪性肝病诊疗指南(2010年修订版)中华医学会肝病学分会脂肪肝和酒精性肝病学组 【关键词】 脂肪肝;诊断;治疗;指南[文献类型];代谢综合征Gu i deli n es for manage m en t of nona lcoholi c fa tty li ver d isea se:an upda ted and rev ised ed iti on The Chinese Nati onalWork2shop on Fatty L iver and A lcoholic L iver D isease f or the Chinese L iver D isease A ss ociati on. 【Key words】 Fatty liver;D iagnosis/therapy;Guidebooks[Pub2 licati on type];M etabolic syndr ome 非酒精性脂肪性肝病(NAF LD)是一种与胰岛素抵抗(insulin resistance,I R)和遗传易感密切相关的代谢应激性肝脏损伤,其病理学改变与酒精性肝病(ALD)相似,但患者无过量饮酒史,疾病谱包括非酒精性单纯性脂肪肝(nonalcoholic si m p le fatty liver, NAF L)、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)及其相关肝硬化和肝细胞癌[1,2]。NAF LD是21世纪全球重要的公共健康问题之一,亦是我国愈来愈重视的慢性肝病问题[3]。为进一步规范NAF LD的诊断和治疗,中华医学会肝病学分会脂肪肝和酒精性肝病学组组织有关专家,在参考国内外最新研究成果和相关诊疗共识的基础上[429],按照循证医学的原则,对2006年制定的《非酒精性脂肪性肝病诊疗指南》[10]进行更新。其中推荐的意见所依据的证据等级共分为3个级别5个等次[11],文中以括号内罗马数字表示,见表1。 表1 推荐意见的证据分级 证据等级定义 Ⅰ随机对照试验 Ⅱ21非随机对照试验 Ⅱ22分组或病例对照分析研究 Ⅱ23多时间系列,明显非对照试验 Ⅲ专家、权威的意见和经验,流行病学描述 本《指南》只是帮助医师对NAF LD的诊断和治疗作出正确决策,不是强制性标准,也不可能包括或解决NAF LD诊断和治疗中的所有问题。临床医师在针对某一具体患者时,应充分了解本病的最佳临床证据和现有医疗资源,并在全面考虑患者具体病情及其意愿的基础上,根据自己的知识和经验,制定合理的诊疗方案。由于NAF LD的研究进展迅速,本《指南》仍将根据学科进展和临床需要不断更新和完善。1 流行病学 NAF LD是欧美等西方发达国家肝功能酶学异常和慢性肝病最常见的原因,普通成人NAF LD患病率为20%～33%,其中NASH和肝硬化分别占10%～20%和2%～3%[1,2,12]。肥胖症患者NAF L患病率为60%～90%、NASH为20%～25%、肝硬化为2%～8%,2型糖尿病和高脂血症患者NAF LD患病率分别为28%～55%和27%～92%[1,2,12,13]。随着肥胖症和代谢综合征在全球的流行,近20年亚洲国家NAF LD增长迅速且呈低龄化发病趋势,中国的上海、广州和香港等发达地区成人NAF LD患病率在15%左右[3]。 NAF LD的危险因素包括:高脂肪高热量膳食结构、多坐少动的生活方式,I R、代谢综合征及其组分(肥胖、高血压、血脂紊乱和2型糖尿病)[3,12,13]。尽管酒精滥用和丙型肝炎病毒(HCV)感染与肝脂肪变关系密切,但是全球脂肪肝的流行主要与肥胖症患病率迅速增长密切相关[3,12,14]。即使应用世界卫生组织西太平洋地区标准诊断肥胖症,体质量指数(body mass index,BM I)和(或)腰围正常的NAF LD患者在亚太地区仍不少见[3,12,13]。近期体质量和腰围的增加与NAF LD发病有关,腰围比BM I更能准确预测脂肪肝[3,12,13]。在非基因3型HCV感染者及乙型肝炎病毒(HBV)感染患者肝脂肪变主要与I R和代谢紊乱有关;NAF LD是血清HBV DNA低载量的慢性HBV感染者血清转氨酶增高的常见原因[3,4,16]。 2 自然转归 NAF LD患者肝病进展速度主要取决于初次肝活组织检查(简称肝活检)组织学类型。NAF L进展很慢,随访10～20年肝硬化发生率低(016%～3%),而NASH患者10～15年内肝硬化发生率高达15%～25%[1,2]。年龄>50岁、肥胖(特别是内脏性肥胖)、高血压、2型糖尿病、ALT增高、AST与ALT比值>1以及血小板计数减少等指标是NASH和进展性肝纤维化的危险因素[1,2,9,17]。在NAF LD漫长病程中,NASH为NAF L发生肝硬化的必经阶段[1,2]。与慢性丙型肝炎和酒精性肝炎相比,NASH患者肝纤维化进展相对缓慢,失代偿期肝硬化和肝细胞癌通常发生于老年人[1,2,13,17]。对于I R个体,NAF L是发生NASH和肝硬化的前提条件;脂肪变的肝脏对肝毒物质、缺血/缺氧耐受性下降,NAF L作为供肝用于移植易发生原发性移植肝无功能[13,16]。此外,在其他慢性肝病患者中,
临床综述:非酒精性脂肪肝 2015-06-26 07:35来源:丁香园作者:Lynne 字体大小 -|+ 一、概述 非酒精性脂肪肝(nonalcohol fatty liver disease, NAFLD)就是最常见得肝脏疾病,其流行率约为25%-40%,与肥胖与糖尿病呈同步增长。如何识别共病与死亡风险增加得患者非常重要,但对于如此庞大得NAFLD 患者群体进行肝活检并不现实。 关于非酒精性肝病得描述最早见于1980 年,根据组织学将其分为两类:1、非酒精性肝病,包括独立得脂肪变性伴随或者不伴随轻度得非特异性炎症。2、非酒精性脂肪性肝炎,与前者最大得差别在于出现肝细胞损伤甚至纤维化,被认为就是NAFLD 一种进展性得亚型。近期JAMA 发表得一篇系统综述,综合了目前已有得所有证据,对NAFLD 进行了详细总结。 二、病理生理学 非酒精性脂肪肝炎就是由包括代谢、基因、环境与肠道微生态等多种机制调控得复杂疾病,脂肪变性为必须条件,但为何有些患者出现非酒精性脂肪性肝炎,而另外一些患者却仅仅表现为脂肪变性,这些特殊机制尚未阐明。 内脏脂肪组织产生改变脂肪与糖代谢得多种信号,导致肝脏脂肪沉积,产生促炎症环境,从而引起肝脏与其她组织细胞得损伤。一系列得损伤过程如氧化应激、未折叠蛋白反应失调、脂毒性与凋亡途径导致肝脏进行性纤维化,有些患者甚至出现肝硬化与肝细胞肝癌。 三、重症患者得评估、诊断与识别 NAFLD 患者中,绝大多数无症状或仅有非特异性症状如乏力,有些会出现右上肢疼痛。因此NAFLD 得诊断常常在其她不相关症状而进行得影像学检查中偶然发现。查体通常也无特殊发现,但就是向心性肥胖与肝大多见。 一旦发展为肝硬化,肝掌、蜘蛛痣、男性乳房增大或者水母头状态等体征可能出现;失代偿得患者则更加严重,还会出现其她体征如腹水、黄疸、指甲改变(特里或林赛甲)、脾大或者扑翼样震颤。由于缺少可靠得诊断试验与筛查方法,缺少对病情进展风险得评估,导致很多病例在进展为肝硬化时才被发现。因此临床医生需要警惕。 NAFLD 患者中,合并非酒精性肝炎得患者相比单纯性脂肪肝得患者进展为肝硬化得可能性更大。出现代谢综合征表现得患者(主要为向心性肥胖、高血压、胰岛素抵抗、高甘油三酯与低高密度脂蛋白)与非酒精性脂肪肝炎得发生风险正相关。 两个大型队列研究发现,在大于50 岁合并糖尿病或肥胖得患者中,66% 肝活检提示非酒精性脂肪肝炎伴严重得纤维化。虽然代谢因素与疾病严重程度相关,但在非酒精性脂肪肝炎患者中疾病进展率仍差异较大,有些几十年进展较慢,有些则在5 年甚至更短得时间内出现严重纤维化或肝硬化。
非酒精性脂肪性肝病与原发性肝癌 国际肝病网2014-06-20 首都医科大学附属北京天坛医院消化内科杨硕徐有青 是全球范围内仅次于肺癌及胃癌的第三大致死性癌症，且发病率仍在不断攀升，其中一个重要的原因在于的发病率逐渐增加。NAFLD作为导致原发性肝癌发生的病因之一，其发病机制、危险因素及影像学特征性表现正处于不断研究中，本文主要对以上三方面作一综述。 概述 原发性肝癌包括肝细胞肝癌（hepatocellular carcinoma，HCC）及胆管细胞癌，其中前者占绝大多数，后者不足5%。非酒精性脂肪性肝病（non-alcoholic fatty liver disease，NAFLD）是一种以肝细胞脂肪变性为主要病理特征，且无过量饮酒史的慢性肝病，其疾病谱包括非酒精性单纯性脂肪肝、非酒精性脂肪性肝炎（non-alcoholic steatohepatitis，NASH）及其相关肝纤维化、肝硬化和HCC。HCC作为NAFLD进展的终末阶段，其发病主要源于胰岛素抵抗（insulin resistance，IR），并受肥胖、糖尿病、铁沉积等多种因素影响，而且影像学上有其特征性表现。 发病机制 IR是导致NAFLD的重要原因之一，这一观点目前已基本达成共识。但是，关于IR在NAFLD进展至HCC中的作用仍在不断研究中。Starley等总结发现IR可通过增加肝脏脂肪变及炎症反应、增强肝细胞氧化应激、上调胰岛素样生长因子-1（insulin like growth factor，IGF-1）、激活胰岛素受体底物-1（insulin receptor substrate，IRS-1）等多种途径导致HCC （图1）。 图1.IR导致HCC的机制（引自：Starley等.Hepatology，2010;51:1820-1832.）
2020非酒精性脂肪性肝病的诊断与评估 摘要 非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)已成为最常见的肝病之一，包括单纯肝脂肪变性、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、NASH相关肝硬化和极少数肝细胞肝癌。NAFLD诊断和评估近年来有些许进展，肝组织病理学仍是诊断的金标准，无创性诊断和评估是未来发展的方向。NAFLD的诊断和评估包括肝脂肪变性、炎症(气球样变和小叶内炎症)和纤维化的有无及其程度。对肝脂肪变性，影像学检查可采用常规超声、受控衰减参数和磁共振质子密度脂肪分数。目前仍缺乏灵敏度和特异度较高的血清学检测指标用于区分单纯肝脂肪变性、NASH和肝纤维化，瞬时弹性成像和磁共振弹性成像诊断NAFLD肝纤维化有好的应用前景。 目前，非酒精性脂肪性肝病(non-alcoholic fatty liver disease，NAFLD)已成为最常见的慢性肝病之一，其发生与机体的代谢异常有关，近年来建议将其命名为代谢相关脂肪性肝病(metabolic-associated fatty liver disease，MAFLD)。NAFLD疾病谱包括单纯性非洒精性脂肪肝、非酒精性脂肪性肝炎(non-alcoholic steatohepatitis，NASH)、NASH相关肝硬化和极少数肝细胞癌。NASH是NAFLD的进展形式，组织学上以小叶内炎症、肝细胞气球样变为特征，并伴随肝纤维化进展加快[]。影响NAFLD进展的因素很
多，包括年龄、性别、人种、饮食、乙醇、代谢、肠道菌群和遗传易感性等，对不同因素影响下发生的NAFLD的确切诊断和评估尤为重要。 NAFLD病理学诊断和评估 肝脏活组织检查(以下简称活检)目前仍是肝脏疾病诊断和严重程度评估的金标准，然而大量潜在的NASH患者因无法进行肝脏活检而被延误诊治。活检的有创性、取样偏差、观察者间误差和不能动态进行等不足，已不能满足临床诊疗和药物临床评估的需求。 病理学诊断对肝活检的标本和大小有具体要求，应力求用粗针(16G)穿刺，标本长度须在1.0 cm以上(1.5～2.5 cm)，在光学显微镜下可观察到6个以上汇管区。肝穿刺标本应作连续切片，常规行H-E、网状纤维和(或)Masson染色，以准确判断肝组织内脂肪变性、炎症活动度和纤维化程度[]。病理医师应力求对病变定性准确，划分程度恰当，并与临床密切结合，保证病理学诊断的准确性。NAFLD肝脏组织学诊断和评估应从脂肪变性、炎症和纤维化3个方面进行评估。 肝脂肪变性传统上可分为大泡性、小泡性，以及兼有大泡性和小泡性的混合性。大泡性和小泡性脂肪变性的病因学、发病机制、预后差异较大。肝脂肪变性的范围通常采用半定量方法评估，最可靠的方法是根据肝组织的腺泡结构测算脂肪变性的肝细胞百分比：5%～33%为轻度脂肪变性，34%～66%为中度脂肪变性，>66%为重度脂肪变性。
非酒精性脂肪性肝病（non-alcoholic fatty liver disease, NAFLD）是指除外酒精和其他明确的损肝因素所致的肝细胞内脂肪过度沉积为主要特征的临床病理综合征，与胰岛素抵抗和遗传易感性密切相关的获得性代谢应激性肝损伤。包括单纯性脂肪肝（simple fatty liver, SFL）、非酒精性脂肪性肝炎 （non-alcoholic steatohepatitis, NASH）及其相关肝硬化。 疾病介绍随着肥胖及其相关代谢综合征全球化的流行趋势，NAFLD现已成为欧美等发达国家和我国富裕地区慢性肝病的重要病因，普通成人NAFLD 患病率10%～30%，其中10%～20%为NASH，后者10年内肝硬化发生率高达25%。NAFLD除可直接导致失代偿期肝硬化、肝细胞癌和移植肝复发外，还可影响其他慢性肝病的进展，并参与2型糖尿病和动脉粥样硬化的发病。代谢综合征相关恶性肿瘤、动脉硬化性心脑血管疾病以及肝硬化为影响NAFLD患者生活质量和预期寿命的重要因素。为此，NAFLD是当代医学领域的新挑战，近期内NAFLD对人类健康的危害仍将不断增加。 疾病分类 按病理改变程度分类及病变肝组织是否伴有炎症反应和纤维化，NAFLD 可分为：单纯性脂肪肝、NASH、NASH相关性肝硬化。 1. 单纯性脂肪肝依据肝细胞脂肪变性占据所获取肝组织标本量的范围，分为4度（F0-4）：F0<5%肝细胞脂肪变；F1 5%～30%肝细胞脂肪变；F2 30%～50%肝细胞脂肪变性；F3 50%～75%肝细胞脂肪变；F4 75%以上肝细胞脂肪变。 2. 非酒精性脂肪性肝炎：是指在肝细胞脂肪变性基础上发生的肝细胞炎症。脂肪肝程度分为4度（F0-4）；炎症程度分为3级（G0-3） 3. 非酒精性脂肪性肝炎相关肝硬化：肝小叶结构完全毁损，代之以假小叶形成和广泛纤维化，大体为小结节性肝硬化。根据纤维间隔有否界面性肝炎，分为活动性和静止性。 发病机制及病理生理 非酒精性脂肪性肝病的发生机制可能包括两个打击。第一个打击是脂肪变性，第二个打击是氧化应激及脂质过氧化反应。主要包括：外脂肪酸动员增加,肝脏合成脂肪酸增加，肝脏分解代谢脂肪酸的功能受损，肝脏和成分泌极低密度脂蛋白能力受损，坏死性炎症改变。 临床表现 脂肪肝的病人多无自觉症状，或仅有轻度的疲乏、食欲不振、腹胀、嗳气、肝区胀满等感觉。少数病人可出现脾肿大、蜘蛛痣和肝掌。