世界胃肠病学组织全球指南
非酒精性脂肪性肝病及非酒精性脂肪性肝炎
2012年6月
陈小丽 译 戴宁 审校
浙江大学医学院附属邵逸夫医院消化科（310016）
审阅小组
Douglas LaBrecque (chair)USA
Zaigham Abbas Pakistan
Frank Anania USA
Peter Ferenci Austria
Aamir Ghafoor Khan Pakistan
Khean-Lee Goh Malaysia
Saeed S.Hamid Pakistan
Vasily Isakov Russia
Maribel Lizarzabal Venezuela
Manuel Mojica Pernaranda Colombia
Juan Francisco Rivera Ramos Mexico
Shiv Sarin India
Davor?timac Croatia
Alan B.R.Thomson Canada
Muhammed Umar Pakistan
Justus Krabshuis France
Anton LeMair Netherlands
?世界胃肠病学组织, 2012
内容
1 简介 3
2 流行病学 4
3 致病机制及危险因素 7
4 诊断 12
5 治疗 18
6 总结 21
参考文献 22
表格目录
表1NAFLD/NASH的死亡率3
表2代谢综合征的临床识别 4
表3地区肥胖/超重的数据 (典型例子) 5
表4超重与肥胖—各地区发生率概况 (2004) 6
表 5NAFLD 和 NASH 的患病率估计7
表 6危险因素及相关的疾病9
表7胰岛素抵抗计算9
表8肥胖症的NASH计分系统 10
表9和单纯脂肪变性及酒精性脂肪性肝炎(ASH)相比NASH 的生存率 11表10从 NAFLD 到 NASH 到肝硬化/肝衰竭及HCC的疾病进程 11
表11NASH临床研究网络组织学评分系统 13
表12脂肪肝的诊断检查 14
表13充裕的、中等的、有限资源的分级诊断 17
表14随访检查及时间 19
表15分级治疗——医疗资源充裕、中等、有限 20
图目录
图. 1年龄大于15岁的男性和女性肥胖发生率的估计 (BMI > 25) (2010) 6 图. 2非酒精性脂肪肝炎(NASH)的“多重打击”学说8
的处理流程15
图. 3 NAFLD
图. 4疑似NAFLD病人肝脏活检的流程16
的诊断方法16
图. 5NAFLD
1 简介
2010年5月21,日世界卫生组织第63届世界大会通过了一项决议，将7月28日定为世界肝炎日，并声明：“这个由各成员国提出的决议要求世卫组织制定一个全面的方法来预防和控制这些疾病。”病种依次为病毒性肝炎A到E，决议里第二个相关的即酒精性肝病，代表了WHO首次正式声明肝脏疾病是一个重大的全球性公共卫生问题。然而，虽然病毒性肝炎和酒精性肝病对全球性的健康至关重要，但他们没有涵盖所有的，甚至是最重要的一些造成全球卫生负担的肝脏疾病。非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）和非酒精性脂肪性肝炎（NASH）是现在西方国家肝脏疾病的首位原因，这点在过去的几十年里已越来越明确。非酒精性脂肪肝的患病率在过去20年中翻了一番，而其他慢性肝病的患病率一直保持稳定，甚至下降。最近的数据证实，NAFLD和NASH在中东，远东，非洲，加勒比海和拉丁美洲发挥着同样重要的作用。
NAFLD是指过多的脂肪以甘油三酯的形式堆积在肝脏中（脂肪变性）（> 5％的肝细胞组织）。尚有一些NAFLD的患者中除了有过多脂肪外尚有肝细胞损伤和炎症（脂肪性肝炎）。后者即NASH，和酒精性脂肪性肝炎（ASH）病理上几乎是没有什么区别。NAFLD中单纯的脂肪变性和短期的发病率或死亡率增加没有相关性，但一旦进展到NASH则显著提高肝硬化、肝衰竭和肝细胞癌（HCC）的风险。由于NASH引起的肝硬化是肝移植日益增加的一个原因。在NASH患者中肝病所致的发病率和死亡率都大大增加，并且和心血管疾病发病率和死亡率增加密切相关。
表1 NAFLD/NASH的死亡率
肝脏性心脏性
总人口0.2%7.5%
单纯脂肪变性0%8.6%
NASH 1.6–6.8%12.6–36%
NASH被广泛认为是代谢综合征的肝脏表现，如2型糖尿病，胰岛素抵抗，中央性肥胖，高脂血症（低高密度脂蛋白胆固醇，高甘油三酯血症），和高血压。目前糖尿病和肥胖症呈全球流行。到2008年，至少有14.6亿成年人超重或肥胖，1700万的儿童超重或肥胖。在非洲一些地区，肥胖所困扰的儿童比营养不良的更多。这些数字将继续上升，表明无论在贫穷或富有的国家，NASH将成为一个越来越普遍的肝脏问题，从而增加肝脏疾病的全球负担，影响全球公众健康和医疗保健费用。据估计，NAFLD/ NASH会使5年直接和间接的医疗成本增加26％。
表2代谢综合征的临床识别 (美国心脏学会及美国国家心脏、肺、血液研究所的科学声明)
危险因素—有以下五个中任意三个即可诊断为代谢
界定水平
综合征
男> 102 cm (> 40 英寸)
腹型肥胖 (腰围)
女> 88 cm (> 35英寸)
高甘油三酯≥ 150 mg/dL
男< 40 mg/dL
高密度脂蛋白胆固醇降低
女< 50 mg/dL
收缩压≥ 130 mmHg
血压
舒张压≥ 85 mmHg
空腹血糖≥ 100 mg/dL
HDL, 高密度脂蛋白.
NASH的确切原因尚未阐明，且对于每一个病人不全相同。虽然它和胰岛素抵抗，肥胖和代谢综合征密切相关，但并不是所有有这些情况的患者都有NAFLD/ NASH，也不是所有NAFLD/ NASH患者都有上述任一代谢综合征表现。然而，正如上文所述，NASH可以导致肝硬化，肝衰竭和HCC，是一种潜在的致命性疾病。
目前没有确定的治疗措施，没有循证的临床指南。尚没有任何足够的前瞻性，双盲，对照试验以提供必要的数据来创建一个循证指南。该全球指南的目的是提供一些来自关注该问题的各个领域专家的最佳意见，结合当地现有资源条件，给出最好的诊治方法，
分级—一种资源敏感的方式
在一些能有效地对NASH进行全面诊断检测和治疗的国家，一套金标准方法是可行的，然而世界大部分地区尚没有这些资源条件，通过他们的诊断和治疗分级，世界胃肠病学组织指南提供了一个资源敏感的方法。
分级:一套按可用资源条件对诊断、治疗、疾病和风险处理方式进行分层的的分级系统。
2 流行病学
NASH是一种越来越常见的慢性肝病，世界各地广泛分布，和糖尿病和肥胖密切相关，都达到了流行病的程度。据估计，全球有至少14.6亿肥胖的成年人，美国约600万人已经进展到NASH，其中60万有NASH相关肝硬化。肥胖的患病率有显着的文化和地域上的差异。
然而在大多数西方国家，尤其是妇女偏爱瘦的体形，但这点不一定是全球
范围而言的。在其他许多文化中，肥胖是令人向往的，也被视为一个成功的独特标志（例如，以下来自埃及的数据）。
在美国，肥胖在社会经济下层的群体中尤为常见，他们很大程度上依赖于高脂肪，高热量的快餐食品（“垃圾食品”）。与此相反，在许多贫穷国家，肥胖被认作是小康水平，受过良好教育人口的肥胖患病率最高。 地区肥胖/超重资料
表 3 地区肥胖/超重的数据 (典型例子) 国家 具体分类 肥胖/超重
女性 (%) 男性 (%) 城市 肥胖 (BMI 30–39.9) 45.2 20.0 乡村
肥胖(BMI 30–39.9) 20.8 6.0 青年 (11–19 y) 超重 18.0 7.0 埃及
青年 (11–19 y)
肥胖 8.0 6.0 青年 (11–19 y) 超重 21.0 18.0 墨西哥
青年 (11–19 y)
肥胖
9.0 11.0 – 肥胖 (BMI > 30) 18.0 7.0 俄罗斯
超重 (BMI 25.0–29.9) 32.0 47.0 市区和乡村 肥胖 20.6 20.1 克罗地亚
超重
33.6 43.2 年龄 25–64 超重 (BMI > 25) 22.6
13.2
总人口 超重 (包括肥胖) 25.0 肥胖 10.3
儿童
超重/肥胖 6.4 4.6 儿童年龄13–14 y 超重/肥胖 11.0
7.0 乡村—下层社会 超重 9.0 乡村—中层社会 15.0 乡村—上层社会 27.0 城市—下层社会 21.0 城市—中层社会 27.0 巴基斯坦
城市—上层社会
42.0 BMI, body mass index ，体质指数
图1年龄大于15岁的男性和女性肥胖发生率的估计 (BMI > 25) (2010).
来源: WHO InfoBase.
表4超重与肥胖—各地区发生率概况 (2004)
人口(百万)
平均 BMI
(年龄 >30 y)
BMI > 25
(%)
BMI > 30
(%)
总计6,437 24.5 42 12
男性3,244 24.3 40 9 全世界
女性3,193 24.6 43 15 地区收入
非洲中低档738 23.0 30 6 东南亚中低档1,672 22.1 22 2 总计874 27.9 70 33
高329 29.0 76 43 美国
中低档545 27.0 65 26
总计520 25.2 48 18
高31 28.5 74 37 东地中海
中低档489 25.0 46 16
总计883 26.9 65 24
高407 26.8 65 23 欧洲
中低档476 27.0 65 25
总计1,738 23.4 31 3
高204 24.1 39 7 西太平洋
中低档1,534 23.3 30 2 来源: WHO 2009 [25]. Click here to link to the source.
NAFLD 和 NASH的患病率
表5 NAFLD 和 NASH的患病率估计
.
因不同的定义、研究人群及诊断方法的差异，NAFLD 和 NASH的患病率报道有所不同
地区研究人群该人群中NAFLD的患
病率(%)
小儿13–14
一般人群27–34
肥胖症75–92
欧裔美国人33
西班牙裔美国人45
美国
美国黑人24
小儿 2.6–10 欧洲
一般人群20–30
一般人群20–40
肥胖或糖尿病75
西方国家
肥胖症90–95 全世界肥胖人群40–90 中东一般人群20–30远东一般人群15
巴基斯坦一般人群18
患有NAFLD研究人群这些人群中NASH的患
病率
(%)
经选择的健康肝脏捐赠者3–16%
没有炎症或纤维化者5%
一般人群10–20%
高危的、严重肥胖者37%
高等护理中心的40–55%
3 致病机制及危险因素
脂肪在肝脏堆积超过5％的肝脏重量即定义为非酒精性脂肪性肝病（NAFLD），而NASH是其中最严重的组织学病变，NASH的统一标准诊断和分期仍存在争议（详情请参阅在后面的章节中）。
胰岛素抵抗和肥胖密切相关并且是NAFLD发病机制的核心。此外，氧化应激和细胞因子也是重要的影响因素。它们共同作用在遗传易感个体中引起肝脂肪变性及进行性的肝损伤。
NASH的主要病理改变包括脂肪变性，肝细胞气球样变，小叶炎症；纤维化并不是NASH的组织学定义的一部分。然而，肝组织活检纤维化程度（分期）作为预后评估的因素，而其炎症和坏死分级并不作为预后因素。
该疾病在无症状阶段可以持续数年，也可能进展为肝硬化或肝细胞肝癌。
一个国际上关于NASH发病机制的假说是“多重打击学说”，其中代谢综合征起到主要作用，主要与胰岛素抵抗及有关蛋白和免疫成分介导的促炎过程相关。这些“打击”因素目前大部分尚未被定义，且在每位患者的发病中角色不一。
图. 2非酒精性脂肪肝炎(NASH)的“多重打击”学说. oxLDL, 氧化低密度脂蛋白; TLR, Toll样受体
代谢综合征
胰岛素抵抗 激活并互相作
用
?细胞因子
?脂肪因子 (脂联素和ghrelin)
?氧化应激
?凋亡通路
? oxLDL
? TLR过表达
正常肝脏第一次
打击
脂肪变性
第二次打
击
NASH
第三次
打击
纤维化
危险因素及相关疾病
低风险人群的特点是：年轻，健康，少酒精摄入，不肥胖。
表 6危险因素及相关的疾病
危险因素疾病进展相关疾病
·胰岛素抵抗/代谢综合征
·空回肠旁路手术
·年龄— 40–65岁风险最大, < 10 岁的儿童也有发病·种族—西班牙裔和亚裔的风险较高,美国黑人中风险较
低
·阳性家族史—遗传易感性·药物和毒物—如,胺碘酮，己烷雌酚，他莫昔芬，马来酸盐，哌克昔林，类固醇，合成雌激素，甲氨喋呤，四环素，高活性抗逆转录病毒药物（HAART）·肥胖,BMI 和腰围增加
·难控性糖尿病
高血糖, 高甘油三酯
血症
·少锻炼久坐的生活方
式
·胰岛素抵抗
·代谢综合征
·年龄
·遗传因素
·高脂血症
·胰岛素抵抗/代谢综合征
·2型糖尿病
·丙肝
·急剧消瘦
·全胃肠外营养
·Wilson’s 病, Weber–Christian
病, β脂蛋白血症, 憩室病,
多囊卵巢综合征, 阻塞性睡眠
呼吸暂停
表7胰岛素抵抗计算
名称公式胰岛素抵抗水平
HOMA 空腹胰岛素 (mU/L) × 空腹血糖 (mmol/L)
22.5
> 1.8–2.0
QUICKI 1 / (log(空腹胰岛素 μU/mL) + log(空腹血糖 mg/dL)) < 0.35 估算空腹胰岛素 ×空腹血糖> 700 HOMA, 稳态模式评估; QUICKI, 胰岛素敏感性监测指数定量.
表8肥胖症的NASH计分系统
因素得分
高血压 1
2型糖尿病 1
AST ≥ 27 IU/L 1
ALT ≥ 27 IU/L 1
睡眠呼吸暂停 1
非黑种人 2
总分 NASH 危险度
0–2 低
3–4 中等
5 高
6–7 极高
预后及并发症
?NAFLD 逐步进展到 NASH ，肝硬化/肝功能衰竭及HCC.
?NAFLD 并不会加剧肝毒性, 一些药物副作用包括 HMG-CoA 还原酶抑制剂在内，更不可能发生。
?NAFLD 和并存的肥胖及相关的代谢因素会加剧其他的肝脏疾病—如酒精性肝病.
?NAFLD 和丙肝或人免疫缺陷病毒（HIV）并存会使预后变差且药物治疗反应下降。
?基因3型丙肝通常和脂肪变性相关, 从而有可能混淆丙肝和NASH抑或两者并存的诊断。
?肝活检可以明确疾病严重程度，但仅仅只有纤维化程度而非炎症和坏死程度可以作为预后指标。
?NASH + 桥接纤维化或肝硬化时组织学上可以进展到终末期肝病。
?终末期 NASH 是隐源性肝硬化一个未被发现的常见原因；尤其在老年NASH患者中，进行性肝纤维化常常被脂肪变性和血清学指标的稳定或改善而掩盖。
?NASH相关的 (隐源性) 肝硬化增加了肝细胞肝癌（HCC）的风险
?NASH肝硬化患者死亡的原因
— 肝衰竭
— 败血症
— 静脉曲张出血
— HCC
— 心血管疾病
表9和单纯脂肪变性及酒精性脂肪性肝炎(ASH)相比NASH 的生存率
生存率单纯脂肪变性NASH ASH
5年正常67% 59%
10年正常38% 15%
表10从 NAFLD 到 NASH 到肝硬化/肝衰竭及HCC的疾病进程. 因不同的定义、不同的研究人群及不同的诊断方法，各患病率及发病率有很大的差异
研究人群疾病进展的发生率
NAFLD → NASH
一般人群10–20%
无炎症和纤维化5%
高风险, 重度肥胖37%
NAFLD →肝硬化
单纯脂肪变性超过 10–20年 0–4%
NASH →纤维化
三级转诊中心的患者诊断时25–33%
高风险, 重度肥胖23%
NASH →肝硬化
高风险, 重度肥胖 5.8%
三级转诊中心的患者诊断时10–15%
一般人群超过 10–20年 3–15%
一般人群超过5年 5–8%
NASH →肝衰竭
肝硬化7–10 年后 38–45%
NASH →肝细胞肝癌
肝硬化每年 2–5%
?纤维化进展的独立预测因子:
— 年龄> 45–50
— BMI > 28–30 kg/m2
— 胰岛素抵抗程度
— 糖尿病
— 高血压
?NASH 生存的负面影响因素:
— 糖尿病，血清ALT和 AST升高
?— 老年病人及初次肝活检提示有坏死性炎症
— 老年病人, 异常的空腹血糖, 肝硬化
4 诊断
患者的病史及临床评估
?症状:
— 大部分患者中 NASH 并无特异性症状。
— 通常有一些像乏力、不适、腹部不适等模糊症状
?有以下任意表现, 尤其是有AST/ALT异常史, 应进一步检查NAFLD/NASH:— 肥胖，尤其是肥胖症 (BMI > 35)
—2型糖尿病
— 代谢综合征
— 阻塞性睡眠呼吸暂停史
— 胰岛素抵抗 (见表7)
—无法用其他原因解释的慢性AST/ALT升高病史,
?具体的饮酒史，女性病人< 20 g/天，男性< 30 g/天，这点至关重要，因目前尚无有效鉴别ASH 和NASH的诊断试验.
—应用适当的专业问卷或者评分系统评价酒精摄入。
— CAGE 问卷: CAGE 四个问题的首字母缩写: 你有没有觉得你需要减少你喝酒, 别人批评你喝酒使你恼怒吗, 喝酒感到愧疚,一睁眼就需要喝酒 ? CAGE 是筛选酗酒的常用方法，如果有一个回答是肯定的或者酒精使用障碍识别试验(AUDIT)得分高于8分就认为酒精摄入和临床有相关性。
尽管一般对于有潜在肝脏疾病的患者建议其避免饮酒，但是对于有冠脉疾病的代谢综合征患者会产生一些问题，因适量饮酒对他们是有利的。有限的研究提示适度饮酒(每天0.12 L / 4 液盎司)能降低NAFLD的患病率。但未有数据表明该方法对于已有NAFLD患者有治疗作用。
?中心性肥胖和活检组织的炎症程度相关, 颈背部的脂肪增生（水牛背）和肝细胞损伤相关
?在进展期肝病患者体检中可有：蜘蛛痣，腹水，肝脾肿大，肝掌，黄疸，肝性脑病。
常规的实验室及影像学检查
? ALT 和 AST升高:
— 约在10% NASH病人中, ALT 和 AST 有可能正常，尤其是单纯脂肪变性时
?—铁蛋白水平异常而转铁蛋白饱和度正常时应进一步排查NASH.
?AST/ALT 比例 < 1—在酒精性肝炎中该比值常 > 2 .
?典型的影像学检查证实肝脏脂肪积聚:
— 磁共振 (MRI) 检查有定量价值, 但并不能区别 NASH和ASH.
— 超声是脂肪肝常规的筛查手段
如果脂肪含量< 33%，任何影像检查都不能精确的鉴别脂肪，且影像学都不能鉴别NASH和ASH
排除试验
?病毒性肝炎—乙肝表面抗原, 丙肝病毒抗体或HCV-RNA, 甲肝抗体 IgM, 戊肝抗体 (合适的环境中);但是需注意的是患者可能是病毒性肝炎和
NAFLD/NASH并存
?酒精相关的肝脏疾病包括酒精性脂肪性肝炎.
?自身免疫性肝病
?先天性慢性肝脏病: 遗传性血色病, Wilson’s 病, α-1抗胰蛋白酶缺陷, 多囊卵巢综合征.
?药物性肝病.
实验室检查, 评分系统及影像学检查
为了能无创性诊断NASH，避免肝活检，各种评分系统或成像技术已形成，但尚没有在前瞻性的双盲研究中被严格测试过，同时也不能有效预测疾病预后及治疗反应。大部分特异性的血清学检查或评分在单个实验室或研究实验室可以做，但成本较大，对于资源条件有限的国家价值几乎不大。专门的成像技术如利用控制衰减系数进行的纤维化扫描(FibroScan)，正电子发射成像扫描(PET)同样也是高成本、数量有限而有局限性，且无足够的对照数据支持。
在Dowman et al. [7].的文章中可以找到不同成像模式的系统回顾及有关数据。关于该问题的另个详细讨论发表在Ratziu et al. [11]. 所涉及的方法显示出广阔的应用前景但目前尚不能普遍推广。
肝活检
尽管肝活检是有创性检查，且有潜在的样本误差及组织病理学上判断的不一致性，但对于NASH的诊断及分级仍需肝活检。目前最常用的组织学评分系统概括在表11中。它主要是用来评估对照试验中的实验性疗法的效果，而不是诊断NASH，且经过独立验证对成人和儿童的NAFLD或NASH都适用。除了肝活检尚无其他有效鉴别NAFLD/ALD及NASH/ASH的方法。因肝活检确切的判断有一定难度，因而，最好由经验丰富的肝脏病理学家进行读片且做出组织病理诊断。
表11NASH临床研究网络组织学评分系统
NASH 活动分级: 分级= 总分: S + L + B ( 0–8级)
脂肪变S 分小叶炎症L 分肝细胞气球样变 B 分
< 5% 0 无0 无0
5–33% 1 < 2 1 少许气球样细胞 1
34–66% 2 2–4 2 许多气球样细胞 2
> 66% 3 > 4 3
NASH 纤维化分期分期
无0
肝腺泡3区轻度窦周纤维化1a
肝腺泡3区中度窦周纤维化1b
仅有门脉周围纤维化1c
肝腺泡3区窦周纤维化合并门脉周围纤维化 2
桥接纤维化 3
肝硬化 4
Source: Kleiner et al., Hepatology 2005;41:1313–21 [35].
肝活检及组织学检查主要为了证实NASH的诊断并进行分级和分期，同时排除有下述一项或以上异常的其他诊断：
?血清铁蛋白异常但转铁蛋白饱和度无升高
?血细胞减少
?脾肿大
?慢性肝病的临床征象
?糖尿病及持续的AST/ALT升高
?肥胖及年龄 > 45 或 AST/ALT 异常
?不明原因肝肿大
表12脂肪肝的诊断检查
检测敏感性特异性备注
组织学，肝活检金标准不能有效区分
ASH和 NASH 同一标本不同病理学家之间读片后的诊断有很大差异，最好由经验丰富的肝脏病理学家诊断
肝酶低低通常 AST/ALT < 1.0;其值亦有可能是
正常的
影像学
超声有限有限脂肪变性> 33%才敏感; 结果和操作
者有一定相关性
MRI, MRS, CT平扫或增强结果未被明确认证且有多变性检查费用高，设备少,不能区分脂肪
变性和纤维化，或NASH和ASH ，
不能对疾病分期，当脂肪变性 < 33%
时敏感性很差;详见参考资料列表或
扩展引用列表
ALT, 丙氨酸转氨酶; ASH, 酒精性脂肪性肝炎; AST, 天冬氨酸转氨酶; CT, computed tomography计算机断层扫描; MRI, magnetic resonance imaging 磁共振成像; MRS, magnetic resonance spectroscopy 磁共振波普分析; NASH, 非酒精性脂肪性肝炎
NASH 的诊断策略
图. 3NAFLD 的处理流程. 参考 Rafiq 和 Younossi [10].
持续的肝酶升高 排除其他肝脏疾病
危险因素?如，代谢综合征，胰岛素抵抗
等是
饮食/运动
治疗代谢综合征
否 肝硬化的潜在迹象
边缘质硬, AST > ALT,低白蛋白和血小
板
6个月后ALT仍高
考虑肝活检
肝活检
考虑肝活检
单纯脂肪变性NASH
肝预后较好
处理心脏相关风险
处理相关的情况
BMI < 35 或超重?饮食、运动?行为矫正?药物治疗?规范治疗BMI > 40或 > 35 并有危险因素
?饮食/运动
?行为矫正
?减肥手术?
肝酶检测及肝脏超声:
?有胰岛素抵抗/代谢综合征/糖尿病就诊的患者
评估脂肪变性的影像学检查:
?肝酶升高的患者
肝活检:
?当肝酶升高且肝脏超声提示有脂肪变性，且高度怀疑有进展的纤维化
?当非侵入性检查不能确定疾病严重性和纤维化程度时可以借助肝活检
?适用于有慢性肝病（除外NAFLD）且有代谢危险因素，胰岛素抵抗及超声提示脂肪变性的患者
?转铁蛋白饱和度正常而铁蛋白升高时必须除外NASH.
?一些高危人群的外科手术期间—例如,减肥手术，胆囊切除术。
没有一项非侵入性检查能排除其他一些可能的基础疾病或对疾病进行预后分期。最后，NAFLD/NASH是一个排除性诊断，经常用肝活检证实该诊断并对疾病进行分期、排除其他肝病并衡量积极治疗的紧迫性。
图. 4怀疑有NAFLD并排除其他肝病的病人中肝脏活检的流程
肝活检
是
1. 实验室检查/影像学检查提示
疾病进展?
否
2. 代谢危险因素?
是
否
减肥/改变生活方式或肝活检减肥/改变生活方式
3. 改善?
否
是
肝活检
监测/继续改变生
活方式
图. 5 NAFLD 的诊断方法
怀疑 NAFLD ?中心性肥胖, 糖尿病, 血脂异常, 代谢综合征?肝功能异常和/或超声提示脂肪肝
基本评估?胆红素, ALT, AST, GGT, 白蛋白, 空腹血脂
?全血细胞计数
? Anti-HCV, HB s Ag, ANA
? FBG; 如果FBG ≥ 5.6 mmol/L, 行75 g OGTT试验?人体测量:高度,体重, BMI, 腰围
?血压测量
?影像学：腹部超声
可选检查?如果超声提供信息不确定，腹部 CT
?诊断不确定或进展期肝纤维化患者考虑肝活检
特殊检查?遗传性血色病, Wilson’s 病, α-1抗胰蛋白酶缺乏, 多囊卵巢综合征?自身免疫学肝病 (ANA, ASMA, AMA, anti-LKM Ab)
ALT：丙氨酸转氨酶; AMA：抗线粒体抗体; ANA：抗核抗体; anti-LKM Ab：抗肝肾微粒体抗体; ASMA：抗平滑肌抗体; AST：天冬氨酸转氨酶; BMI：体质指数; CT：计算机断层扫描; FBG：空腹血糖; GGT：谷氨酰转肽酶; HB s Ag：乙肝表面抗原; HCV：丙肝病毒; LFT：肝功能测试; OGTT：口服葡萄糖耐量试验.
分级— 怀疑NAFLD/NASH 病人的诊断措施
表13充裕的、中等的、有限资源的分级诊断
1级—充裕的资源条件所需条件可行性备注
1 评估风险因素的病史及
家族史，酒精摄入是病
史的关键需适度的医疗
培训
接触患者，但有时
病史不可靠
第一步确定潜在的病人:
> 20 g/天，女性
> 30 g/天，男性
2 评估风险因素, BMI, 腰
臀比的系统体格检查需适度的医疗
培训
接触患者
3 检测血清肝脏转氨酶是普遍可及有可能正常
4 放射学评估超声； MRI更
量化普遍可及如果脂肪含量< 33%则
不敏感 ;不能区分 ASH
和 NASH
5 血清学排除病毒性肝炎HB s Ag,
HCV Ab, 必要
时HEV Ab 普遍可及可能和 NASH 并存且加
速其进展
6 空腹血糖, 血脂, HbA1c现有的
7 胰岛素抵抗的筛查现有的如果阳性需进一步评估
NAFLD/NASH
8 排除其他慢性肝病可选的及一些
特殊检查（见
图5）普遍可及; 虽昂贵但
对排除一些可治性
的并存的疾病非常
重要
成本可能受限
9 肝活检组织学检查普遍可及要求有经验的病理
学家对排除其他疾病及对疾病分级和分期的确定性检查; 但不能有效区分NASH和 ASH
2级—中等资源条件
1 病史和家族史及酒精摄入史
2 系统的体格检查评估危险因素, BMI, 和腰臀比
3 血清肝脏转氨酶检测
4 影像学评估：超声
5 血清学检查除外病毒性肝炎: HB s Ag, HCV Ab, HEV Ab
6 空腹血糖，血脂, HbA1c
7 胰岛素抵抗的筛查
8 排除其他慢性肝病：可选的及一些特殊检查（见图5，但并非所有都可用）
9 肝活检组织学检查
3级—有限的资源条件
1 病史和家族史及酒精摄入史
3级—有限的资源条件
2 系统的体格检查评估危险因素, BMI, 和腰臀比
3 血清肝脏转氨酶检测
4 影像学评估：超声
5 血清学检查除外病毒性肝炎: HB s Ag, HCV Ab, HEV Ab
6 空腹血糖，胆固醇，甘油三酯
5 治疗
治疗基本原则
NAFLD/NASH的治疗主要针对胰岛素抵抗和氧化应激。虽然一些治疗方法已经在进行临床试验，但很多治疗的效果仍不确定，有些方法如果治疗中断就会有反弹作用。NASH 的治疗目标是减轻组织损伤，改善胰岛素抵抗和肝酶水平。
对NAFLD/NASH的药物治疗至今没有循证医学证据，而生活方式的改变对于NAFLD/NASH的转归则尤为重要。
对于NASH病人，目前还没有一个标准化的治疗方案，主要的治疗措施是对一些合并症的处理。NASH病人常常伴有肥胖症，心血管疾病或者其它潜在的并发症而不适合做肝移植，所以，应积极治疗NASH预防肝硬化的进展。
改变生活方式的主要目的是降低过高的体重：已有报道显示，即使是逐步体重下降5–10%也能改善肝组织学变化和肝酶，但不能改善肝纤维化。一般通过积极的运动和改变久坐少动的生活方式都可以达到体重下降5–10%这个目标。当然对于某些以胖为美，追求胖，或认为胖是一种富态的象征的国家或地区，我们可能需要通过一些合适的方式向他们传输一些关于肥胖带来健康问题的知识。
肝脏功能衰竭的病人适合做肝移植。30–40%有NASH相关性肝硬化的病人需要做肝移植治疗。很多医疗中心拒绝给BMI升高的患者做肝移植(根据当地的肝移植标准,从BMI > 35 至BMI > 45).同时，NASH会在新移植的肝脏中复发，或移植肝中新发。
NASH的治疗
如上所述，生活方式的改变对于NAFLD/NASH的转归起到了关键作用，至今还没有经过循证医学论证的治疗药物。
改善代谢性疾病
建议患者合理地控制糖尿病，高脂血症和心血管危险因素。研究表明阿托伐他汀和普伐他汀能改善NASH病人的组织学变化。NAFLD病人伴血脂异常应该
给予他汀类药物治疗。有基础肝病的患者服用他汀类药物一般不会增加毒副反应，他汀类药物引起严重的肝毒性非常罕见。
提高胰岛素敏感性——降低体重
?饮食：控制饮食的目标是体重下降5–10%，一般要求患者每日摄入的热量应控制在患者所在年龄和性别群体每日正常摄入热量（如2500卡/天）的75%。与过低热量饮食相比，适度热量限制但包含主要营养素的饮食对病人的饮食控制效果更好。应重视病人的低热量饮食和食物的种类，避免含果糖或反式脂肪酸的软饮和快餐，应多食含富含Ω-3或Ω-6多不饱和脂肪酸的食物。病人可能很难坚持这样的饮食控制，许多病人体重一开始减轻，随后又升高了。
?运动：鼓励病人每周进行3-4次中等强度的运动，使心率达到所在年龄人群最高心率的60–75%
?6个月后评估饮食控制和运动的效果，如果无效则应考虑增加药物治疗等其他的治疗策略。
?早期行减肥手术对有肥胖症的病人可能有效，但如果病人伴有肝硬化，很多医疗中心就会拒绝给该病人做减肥手术。有限的一些研究显示，一些患者在成功的减肥术后肝脏疾病明显改善，代谢综合征或胰岛素抵抗等并发症亦有改善。
目前，针对胰岛素抵抗的药物（如噻唑烷二酮和二甲双胍）已经被认可用于糖尿病的治疗，但对于NAFLD/NASH仅仅是实验性的治疗（具体见参考文献）
抗氧化剂和抗纤维化药物
抗氧化剂和抗纤维化药物（如维生素E、己酮可可碱等）还没有被批准用于NASH/NAFLD的治疗。关于这两种药治疗NASH/NAFLD的双盲对照试验及有关数据仍很少，仍在实验研究阶段（具体见参考文献）
疗效监测
通过定期随访实时掌握病情发展和并发症，具体见表 14.
表14随访检查及时间
随访推荐时间
6 个月以后
评估体重下降、运动、饮食、生活方
式转变
血细胞和血小板计数 2 次/年
肝功能生化 2 次/年
凝血酶原时间 2 次/年
肝病门诊随访 6 个月随访一次，之后1次/年, 具体根据随访结果心血管危险因素筛查1次/1–2年, 具体根据危险因素
肝组织活检1次/3–5 年, 具体根据治疗效果
影像学检查根据病情需要
分级治疗
表15分级治疗——医疗资源充裕、中等、有限
1级—资源充裕所需条件可行性备注
1 减肥饮食 (个体化饮
食, 根据总能量消耗
和静息能量消耗), 运
动, 教育经过规范培训的
保健师指导
经过规范培训的医生,
护士, 营养师, 运动教练
/理疗师指导
生活方式的改变是治
疗 NASH最有效的方
法; 热情的治疗小组
很有帮助
2 控制糖尿病关键危险因素之
一; 公认的健康问
题医生, 护士, 营养师根据
需要提供适当的培训
糖尿病者必不可少
3 降脂药物根据需要随时可
提供; 饮食改变必
不可少医生, 护士, 营养师根据
需要提供适当的培训
血脂高者必不可少
4 降低体重—减肥手
术普遍的, 虽然不是
都有效
大手术; 仍旧需要长期
生活方式的改变;对已
经肝硬化或门脉高压的
患者可能不可行
应在肝硬化/门脉高压
出现之前早期考虑;
已经被证实对很多
NASH/代谢综合征的
转归有效
5 肝移植一般在发达国家
都能提供, 但不是
所有的医疗中心
或城市都有条件对 BMI > 45的患者一
般不可行 (在某些医疗
中心> 35)
NASH 可能复发或在
移植的肝脏中新发
2级—中等资源所需条件可行性备注
1 减肥饮食 (推荐热量的
75%), 运动, 教育对保健师医师适度
的培训
对保健师医师适度
的培训
生活方式的改变是治
疗 NASH最有效的方
法; 热情的治疗小组很
有帮助
2 控制糖尿病关键危险因素之一;
公认的健康问题经过适当培训的医
生, 护士, 营养师较
多
糖尿病者必不可少
3 降脂药物因为价格的因素有
时难以提供; 饮食
控制有益于高脂血
症患者经过适当培训的医
生, 护士, 营养师较
多
对血脂高者非常重要
3级—资源有限所需条件可行性备注
1 减肥饮食, 运动, 教育对保健师医师适度对保健师医师适度生活方式的改变是治
世界胃肠病学组织全球指南 非酒精性脂肪性肝病及非酒精性脂肪性肝炎 2012年6月 陈小丽 译 戴宁 审校 浙江大学医学院附属邵逸夫医院消化科（310016） 审阅小组 Douglas LaBrecque (chair)USA Zaigham Abbas Pakistan Frank Anania USA Peter Ferenci Austria Aamir Ghafoor Khan Pakistan Khean-Lee Goh Malaysia Saeed S.Hamid Pakistan Vasily Isakov Russia Maribel Lizarzabal Venezuela Manuel Mojica Pernaranda Colombia Juan Francisco Rivera Ramos Mexico Shiv Sarin India Davor?timac Croatia Alan B.R.Thomson Canada Muhammed Umar Pakistan Justus Krabshuis France Anton LeMair Netherlands ?世界胃肠病学组织, 2012
内容 1 简介 3 2 流行病学 4 3 致病机制及危险因素 7 4 诊断 12 5 治疗 18 6 总结 21 参考文献 22 表格目录 表1NAFLD/NASH的死亡率3 表2代谢综合征的临床识别 4 表3地区肥胖/超重的数据 (典型例子) 5 表4超重与肥胖—各地区发生率概况 (2004) 6 表 5NAFLD 和 NASH 的患病率估计7 表 6危险因素及相关的疾病9 表7胰岛素抵抗计算9 表8肥胖症的NASH计分系统 10 表9和单纯脂肪变性及酒精性脂肪性肝炎(ASH)相比NASH 的生存率 11表10从 NAFLD 到 NASH 到肝硬化/肝衰竭及HCC的疾病进程 11 表11NASH临床研究网络组织学评分系统 13 表12脂肪肝的诊断检查 14 表13充裕的、中等的、有限资源的分级诊断 17 表14随访检查及时间 19 表15分级治疗——医疗资源充裕、中等、有限 20 图目录 图. 1年龄大于15岁的男性和女性肥胖发生率的估计 (BMI > 25) (2010) 6 图. 2非酒精性脂肪肝炎(NASH)的“多重打击”学说8 的处理流程15 图. 3 NAFLD 图. 4疑似NAFLD病人肝脏活检的流程16 的诊断方法16 图. 5NAFLD
非酒精性脂肪性肝病诊断标准* 中华医学会肝脏病学分会脂肪肝和酒精性肝病学组 【关键词】脂肪肝；诊断；标准 Diagnostic criteria of nonalcoholic fatty liver disease. Fatty Liver and Alcoholic Liver Disease Study Group of Chinese Liver Disease Association. 【Key words】Fatty liver; Diagnosis; Criteria 非酒精性脂肪性肝病是一种病变主体在肝小叶以肝细胞脂肪变性和脂肪贮积为病理特征但无过量饮酒史的临床综合征，包括单纯性脂肪肝、脂肪性肝炎、脂肪性肝硬化三种主要类型。患者常伴有体重过重或肥胖、糖耐量异常或2型糖尿病、以及血脂紊乱等易患因素。 一、临床诊断标准 凡具备下列第1～4项和第5或第6项中任一项者即可诊断为非酒精性脂肪性肝病。 1. 无饮酒史或饮酒折含乙醇量每周<40g； 2. 除外病毒性肝炎、全胃肠外营养等可导致脂肪肝的特定疾病； 3. 除原发病临床表现外，可出现乏力、腹胀、肝区隐痛等症状，可伴肝脾肿大； 4. 血清转氨酶可升高，并以丙氨酸氨基转移酶增加为主，常伴有γ－谷胺酰转肽酶、三酰甘油等水平增高； 5. 肝脏影像学表现符合弥漫性脂肪肝的影像学诊断标准； 6. 肝脏组织学改变符合脂肪性肝病的病理学诊断标准。 二、临床分型标准 符合非酒精性脂肪性肝病临床诊断标准者，其临床分型如下。 (一)非酒精性单纯性脂肪肝 凡具备下列第1～2项和第3或第4项任一项者即可诊断。 1. 具备临床诊断标准1～3项； 2. 肝功能检查基本正常； 3. 影像学表现符合脂肪肝诊断标准； 4. 肝脏组织学表现符合单纯性脂肪肝诊断标准。 (二)非酒精性脂肪性肝炎 凡具备下列第1～2项和第3或第4项任一项者即可诊断。 1. 具备临床诊断标准1～3项； 2. 血清ALT水平高于正常值上限的2倍，持续时间大于4周； 3. 影像学表现符合脂肪肝诊断标准； 4. 肝脏组织学表现符合脂肪性肝炎诊断标准。 (三)非酒精性脂肪性肝硬化 凡具备下列第1项和第2或第3项任一项者即可诊断。 1. 具备临床诊断标准1～3项； 2. 影像学提示脂肪肝伴肝硬化； 3. 肝脏组织学改变符合脂肪性肝硬化诊断标准。 三、影像学诊断 1. 脂肪肝：B超诊断依据为：(1)肝区近场弥漫性点状高回声，回声强度高于脾脏和肾脏，少数表现为灶性高回声；(2)远场回声衰减，光点稀疏；(3)肝内管道结构显示不清；(4)肝脏轻度或中毒重大，肝前缘变钝。CT诊断依据为肝脏密度普遍低于脾脏或肝/脾CT比值≤1。肝脏密度降低，CT值稍低于脾脏，肝/脾CT比值≤1.0者为轻度；肝/脾CT比值≤0.7，肝内血管显示不清
【关键词】非酒精性脂肪肝 非酒精性脂肪肝nafld(nonalcoholic fatty liver disease,nafld是一种无过量饮酒史的以肝实质细胞脂肪变性和脂肪贮积为特征的临床病理综合征,疾病谱随病程的进展而表现不一,包括单纯性脂肪肝、脂肪性肝炎、脂肪性肝纤维化和肝硬化[1]。在1986年schaffner 和thaler等人考虑到这类疾病的病变谱包括单纯性脂肪肝、脂肪性肝炎、肝纤维化和肝硬化,建议称之为nafld后被人们广泛接受[2]。早期研究认为,nafld预后良好,进展缓慢,或不进展。近来研究显示,约20%的nash患者可进展为肝硬化,其中30%~40%患者死于肝相关疾病,部分发生亚急性肝衰竭和肝细胞肝癌[3]。dixon等[4]对105例严重肥胖患者行临床生化和组织学检查,结果显示26例(25%患者有nash,其中11例(42%发生严重的肝纤维化。这些患者的患病危险性与中等量饮酒者相似,说明nafl在严重肥胖患者中很常见,并可进展为肝硬化和肝功能衰竭。致病因子通过以下机制诱发nafl[5]:(1游离脂肪酸(ffa输送入肝过多,进而肝细胞对ffa的摄取及用于合成甘油三酯tg相继增多,最终造成肝内脂肪蓄积。(2肝细胞合成ffa增加或从碳水化合物转化为tg增多,当肝细胞合成tg能力超过其分泌能力时,则诱致nafl。(3脂肪酸在肝细胞线粒体内氧化利用减少,肝细胞通过加速合成以防细胞内脂肪酸蓄积中毒,诱发nafl。(4低密度脂蛋白(vldl合成或分泌障碍,引起tg排泄减少,从而导致肝细胞脂肪蓄积形成nafl。1988年,nafld的“2次打击”假说被提出。当时“第1次打击”是指脂肪储积;“第2次打击”是指氧应激和异常的细胞因子,导致肝脏的坏死性炎症和纤维化。而近年来研究发现,随着胰岛素抵抗发病率的增高和胰岛素抵抗药物对肝脏脂肪储积的改善,表明胰岛素抵抗可能才是真正的“第1次打击”[6]。 1 胰岛素抵抗与非酒精性脂肪性肝病的关系胰岛素抵抗是指外周组织对胰岛素的敏感性及反应性降低,胰岛素的生物学效应下降。samuel等通过建立高脂大鼠模型研究发现胰岛素抵抗和糖代谢紊乱是大鼠非酒精性脂肪肝病发生过程中的始动和重要因素,并且也与非酒精性脂肪肝病的预后有关,提示胰岛素抵抗不仅是首次打击也是二次打击[7]。胰岛素抵抗与非酒精性脂肪性肝病相关,这不仅在动物实验中得到了验证,最近的几个临床研究亦发现几乎所有的nafld病人都既存在外周胰岛素抵
综述二：非酒精性脂肪性肝病的中医研究进展 非酒精性脂肪性肝病（NAFLD)是西医学名词，着重从解剖定位、组织病理学角度描述，病名本病是现代医学针对该病病因、病位及病理改变综合定义而命名。中医学多从症状、病因病机等方面命名，将其归属于胁痛、痞满、肝胀、肝痞、肝癖、肝着、积聚、痰证、痰浊、湿阻、瘀证、肥气、积证等范畴[1-4]。中国古代医学家很早就对该病进行过观察和记载，《难经》中载有：“肝之积，名曰肥气，在左胁下，如覆杯，有头足”。《黄帝内经》记载到：“湿气不行，凝血蕴里而不散，津液涩渗，著而不去，而积皆成矣”、“邪在肝，两胁中痛，塞中，恶血在内”。《古今医鉴》提出：“胁痛或痰，积流注于血，与血相搏留为病”。孟胜喜[5]等学者通过查阅中医学古籍文献，从病名、病因、病机、病证等不同角度，发现与该病相关的中医学病名可达 44个。“十一五”国家中医药管理局中医肝病协作组将NAFLD 的中医病名确定为“肝癖”。2009 年发布的《非酒精性脂肪性肝病中医诊疗共识意见》[6]将NAFLD的病名定为“肝癖” “胁痛” “积聚”。如《诸病源候论?癖病诸候》提出：“癖者，谓僻侧在于两胁之间，有时而痛是也”。中医学对NAFLD的命名主要是依据其症状、体征特点结合病因病机。该命名不仅可以相对全面和准确地概括其病位、病机特点，而且充分体现了中医学特色。 1. 对病因的认识 1. 1饮食失节 饮食是人体生存、生长发育和保持健康的基本条件。人体通过饮食，从食物中吸收各种营养物质，化生为精、气、津液等，以充养五脏六腑、四肢百骸。只有做到饮食规律，搭配合理，五味均衡，使脾胃健运，气血生化充足，才能维持机体的健康状态。如果饮食失节，饥饱失常，或暴饮暴食，或饮食口味的偏好均可形成饮食失宜。
肝癖（非酒精性脂肪性肝炎）诊疗方案2011制订 临沂市中医院肝病科 酒癖是因素体脾虚，过量饮酒, 湿热毒邪蕴结体内,损伤肝脾，肝失疏泄，脾失健运，迁延日久,气血痰湿相互搏结,停于胁下,形成积块，后期病及于肾,肝脾肾同病,气滞、血瘀、水停,正虚交织错杂于腹中,形成腹大膨隆之酒臌之证。病理因素以湿、毒、痰、瘀、虚为主。以乏力、胁胀或痛，右胁下肿块为主要临床表现。随着病情加重，可有神经精神症状、蜘蛛痣、肝掌等体征。酒癖相当于现代医学的酒精性肝病。 一、诊断 参照2010年1月中华医学会肝脏病学分会脂肪肝和酒精性肝病学组制定的《酒精性肝病诊疗指南》。 二.中医治疗方案 1、临床应用中疗效肯定的诊疗方案 我们对酒精性肝病的研究起步较早。特别是近20余年酒精性肝病发病与就诊的病人逐年增多，依据祖国医学理论解释酒精性肝病形成的病因病机、临床证候特点，探索用药规律等，是我们主要临床研究方向之一，形成了理法方药相对固定的治疗方法与组方，提出①素体脾虚运化无力是酒精性肝病发生的根本的内在基础，过度饮酒是酒精性肝病形成的主要病因，②肝郁脾虚、痰瘀湿毒互结是本病的基本病机，③其发生与发展是一个由虚至实、由脾及肝、由气及血的病理过程，④健脾行气、化湿解毒、软坚散结是基本治疗方法。该治疗法在我院用于临床二十余年，证实其疗效确切、可重复性强。
基本治法：健脾行气、化湿解毒、软坚散结 基本方剂： 黄连9g 炒枳实9g 云苓24g 陈皮9g 半夏6g 白蔻9g 海蛤粉30g 丹参24g 竹茹9g 茵陈24g 姜黄9g 僵蚕9g 甘草3g。 辨证加减： 痰湿盛者：基本方加苍术15g。 湿热盛者：基本方加黄芩15g、败酱草20g。 气虚明显者：基本方加黄芪15－30g。 瘀血重者：基本方加赤芍24g。 津液不足者：基本方去陈皮、半夏，加沙参15g、山药15g。不同病理环节病证结合治疗方案 （1）合并糖代谢紊乱 偏于湿热者，川连加量至15g。 偏于脾虚者，黄芪加量至30～45g。 偏于气阴两虚者，加沙参、炒山药。 （2）合并脂代谢紊乱 加用冬瓜仁、苡米、浙贝等化痰散结药物。 （3）合并高血压者 痰浊上扰者，加半夏、白术、天麻。 痰瘀阻络者，加川牛膝、泽泻。 肝阳上亢者，加夏枯草、钩藤、菊花。 肝肾阴虚者，加旱莲草、炒白芍、生龙骨。 （4）酒精性肝硬化,治以健脾化痰软坚散结 水红花子汤合三仁汤加减： 水红花子15-30g 黄芪24-30g 泽兰30g 内金15g
通讯作者:范建高,上海交通大学医学院附属新华医院消化内科200092,E2mail:fanjiangao@g https://www.doczj.com/doc/136247749.html, 专题 非酒精性脂肪性肝病诊疗指南(2010年修订版)中华医学会肝病学分会脂肪肝和酒精性肝病学组 【关键词】 脂肪肝;诊断;治疗;指南[文献类型];代谢综合征Gu i deli n es for manage m en t of nona lcoholi c fa tty li ver d isea se:an upda ted and rev ised ed iti on The Chinese Nati onalWork2shop on Fatty L iver and A lcoholic L iver D isease f or the Chinese L iver D isease A ss ociati on. 【Key words】 Fatty liver;D iagnosis/therapy;Guidebooks[Pub2 licati on type];M etabolic syndr ome 非酒精性脂肪性肝病(NAF LD)是一种与胰岛素抵抗(insulin resistance,I R)和遗传易感密切相关的代谢应激性肝脏损伤,其病理学改变与酒精性肝病(ALD)相似,但患者无过量饮酒史,疾病谱包括非酒精性单纯性脂肪肝(nonalcoholic si m p le fatty liver, NAF L)、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)及其相关肝硬化和肝细胞癌[1,2]。NAF LD是21世纪全球重要的公共健康问题之一,亦是我国愈来愈重视的慢性肝病问题[3]。为进一步规范NAF LD的诊断和治疗,中华医学会肝病学分会脂肪肝和酒精性肝病学组组织有关专家,在参考国内外最新研究成果和相关诊疗共识的基础上[429],按照循证医学的原则,对2006年制定的《非酒精性脂肪性肝病诊疗指南》[10]进行更新。其中推荐的意见所依据的证据等级共分为3个级别5个等次[11],文中以括号内罗马数字表示,见表1。 表1 推荐意见的证据分级 证据等级定义 Ⅰ随机对照试验 Ⅱ21非随机对照试验 Ⅱ22分组或病例对照分析研究 Ⅱ23多时间系列,明显非对照试验 Ⅲ专家、权威的意见和经验,流行病学描述 本《指南》只是帮助医师对NAF LD的诊断和治疗作出正确决策,不是强制性标准,也不可能包括或解决NAF LD诊断和治疗中的所有问题。临床医师在针对某一具体患者时,应充分了解本病的最佳临床证据和现有医疗资源,并在全面考虑患者具体病情及其意愿的基础上,根据自己的知识和经验,制定合理的诊疗方案。由于NAF LD的研究进展迅速,本《指南》仍将根据学科进展和临床需要不断更新和完善。1 流行病学 NAF LD是欧美等西方发达国家肝功能酶学异常和慢性肝病最常见的原因,普通成人NAF LD患病率为20%～33%,其中NASH和肝硬化分别占10%～20%和2%～3%[1,2,12]。肥胖症患者NAF L患病率为60%～90%、NASH为20%～25%、肝硬化为2%～8%,2型糖尿病和高脂血症患者NAF LD患病率分别为28%～55%和27%～92%[1,2,12,13]。随着肥胖症和代谢综合征在全球的流行,近20年亚洲国家NAF LD增长迅速且呈低龄化发病趋势,中国的上海、广州和香港等发达地区成人NAF LD患病率在15%左右[3]。 NAF LD的危险因素包括:高脂肪高热量膳食结构、多坐少动的生活方式,I R、代谢综合征及其组分(肥胖、高血压、血脂紊乱和2型糖尿病)[3,12,13]。尽管酒精滥用和丙型肝炎病毒(HCV)感染与肝脂肪变关系密切,但是全球脂肪肝的流行主要与肥胖症患病率迅速增长密切相关[3,12,14]。即使应用世界卫生组织西太平洋地区标准诊断肥胖症,体质量指数(body mass index,BM I)和(或)腰围正常的NAF LD患者在亚太地区仍不少见[3,12,13]。近期体质量和腰围的增加与NAF LD发病有关,腰围比BM I更能准确预测脂肪肝[3,12,13]。在非基因3型HCV感染者及乙型肝炎病毒(HBV)感染患者肝脂肪变主要与I R和代谢紊乱有关;NAF LD是血清HBV DNA低载量的慢性HBV感染者血清转氨酶增高的常见原因[3,4,16]。 2 自然转归 NAF LD患者肝病进展速度主要取决于初次肝活组织检查(简称肝活检)组织学类型。NAF L进展很慢,随访10～20年肝硬化发生率低(016%～3%),而NASH患者10～15年内肝硬化发生率高达15%～25%[1,2]。年龄>50岁、肥胖(特别是内脏性肥胖)、高血压、2型糖尿病、ALT增高、AST与ALT比值>1以及血小板计数减少等指标是NASH和进展性肝纤维化的危险因素[1,2,9,17]。在NAF LD漫长病程中,NASH为NAF L发生肝硬化的必经阶段[1,2]。与慢性丙型肝炎和酒精性肝炎相比,NASH患者肝纤维化进展相对缓慢,失代偿期肝硬化和肝细胞癌通常发生于老年人[1,2,13,17]。对于I R个体,NAF L是发生NASH和肝硬化的前提条件;脂肪变的肝脏对肝毒物质、缺血/缺氧耐受性下降,NAF L作为供肝用于移植易发生原发性移植肝无功能[13,16]。此外,在其他慢性肝病患者中,
非酒精性脂肪性肝病与原发性肝癌 国际肝病网2014-06-20 首都医科大学附属北京天坛医院消化内科杨硕徐有青 是全球范围内仅次于肺癌及胃癌的第三大致死性癌症，且发病率仍在不断攀升，其中一个重要的原因在于的发病率逐渐增加。NAFLD作为导致原发性肝癌发生的病因之一，其发病机制、危险因素及影像学特征性表现正处于不断研究中，本文主要对以上三方面作一综述。 概述 原发性肝癌包括肝细胞肝癌（hepatocellular carcinoma，HCC）及胆管细胞癌，其中前者占绝大多数，后者不足5%。非酒精性脂肪性肝病（non-alcoholic fatty liver disease，NAFLD）是一种以肝细胞脂肪变性为主要病理特征，且无过量饮酒史的慢性肝病，其疾病谱包括非酒精性单纯性脂肪肝、非酒精性脂肪性肝炎（non-alcoholic steatohepatitis，NASH）及其相关肝纤维化、肝硬化和HCC。HCC作为NAFLD进展的终末阶段，其发病主要源于胰岛素抵抗（insulin resistance，IR），并受肥胖、糖尿病、铁沉积等多种因素影响，而且影像学上有其特征性表现。 发病机制 IR是导致NAFLD的重要原因之一，这一观点目前已基本达成共识。但是，关于IR在NAFLD进展至HCC中的作用仍在不断研究中。Starley等总结发现IR可通过增加肝脏脂肪变及炎症反应、增强肝细胞氧化应激、上调胰岛素样生长因子-1（insulin like growth factor，IGF-1）、激活胰岛素受体底物-1（insulin receptor substrate，IRS-1）等多种途径导致HCC （图1）。 图1.IR导致HCC的机制（引自：Starley等.Hepatology，2010;51:1820-1832.）
2020非酒精性脂肪性肝病的诊断与评估 摘要 非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)已成为最常见的肝病之一，包括单纯肝脂肪变性、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、NASH相关肝硬化和极少数肝细胞肝癌。NAFLD诊断和评估近年来有些许进展，肝组织病理学仍是诊断的金标准，无创性诊断和评估是未来发展的方向。NAFLD的诊断和评估包括肝脂肪变性、炎症(气球样变和小叶内炎症)和纤维化的有无及其程度。对肝脂肪变性，影像学检查可采用常规超声、受控衰减参数和磁共振质子密度脂肪分数。目前仍缺乏灵敏度和特异度较高的血清学检测指标用于区分单纯肝脂肪变性、NASH和肝纤维化，瞬时弹性成像和磁共振弹性成像诊断NAFLD肝纤维化有好的应用前景。 目前，非酒精性脂肪性肝病(non-alcoholic fatty liver disease，NAFLD)已成为最常见的慢性肝病之一，其发生与机体的代谢异常有关，近年来建议将其命名为代谢相关脂肪性肝病(metabolic-associated fatty liver disease，MAFLD)。NAFLD疾病谱包括单纯性非洒精性脂肪肝、非酒精性脂肪性肝炎(non-alcoholic steatohepatitis，NASH)、NASH相关肝硬化和极少数肝细胞癌。NASH是NAFLD的进展形式，组织学上以小叶内炎症、肝细胞气球样变为特征，并伴随肝纤维化进展加快[]。影响NAFLD进展的因素很
多，包括年龄、性别、人种、饮食、乙醇、代谢、肠道菌群和遗传易感性等，对不同因素影响下发生的NAFLD的确切诊断和评估尤为重要。 NAFLD病理学诊断和评估 肝脏活组织检查(以下简称活检)目前仍是肝脏疾病诊断和严重程度评估的金标准，然而大量潜在的NASH患者因无法进行肝脏活检而被延误诊治。活检的有创性、取样偏差、观察者间误差和不能动态进行等不足，已不能满足临床诊疗和药物临床评估的需求。 病理学诊断对肝活检的标本和大小有具体要求，应力求用粗针(16G)穿刺，标本长度须在1.0 cm以上(1.5～2.5 cm)，在光学显微镜下可观察到6个以上汇管区。肝穿刺标本应作连续切片，常规行H-E、网状纤维和(或)Masson染色，以准确判断肝组织内脂肪变性、炎症活动度和纤维化程度[]。病理医师应力求对病变定性准确，划分程度恰当，并与临床密切结合，保证病理学诊断的准确性。NAFLD肝脏组织学诊断和评估应从脂肪变性、炎症和纤维化3个方面进行评估。 肝脂肪变性传统上可分为大泡性、小泡性，以及兼有大泡性和小泡性的混合性。大泡性和小泡性脂肪变性的病因学、发病机制、预后差异较大。肝脂肪变性的范围通常采用半定量方法评估，最可靠的方法是根据肝组织的腺泡结构测算脂肪变性的肝细胞百分比：5%～33%为轻度脂肪变性，34%～66%为中度脂肪变性，>66%为重度脂肪变性。
肝癖（非酒精性脂肪性肝炎)诊疗方案2011制订 临沂市中医院肝病科 酒癖是因素体脾虚，过量饮酒,湿热毒邪蕴结体内，损伤肝脾， 肝失疏泄,脾失健运,迁延日久,气血痰湿相互搏结,停于胁下，形成积块,后期病及于肾，肝脾肾同病,气滞、血瘀、水停,正虚交织错杂于腹中,形成腹大膨隆之酒臌之证。病理因素以湿、毒、痰、瘀、虚为主。以乏力、胁胀或痛,右胁下肿块为主要临床表现.随着病情加重,可有神经精神症状、蜘蛛痣、肝掌等体征。酒癖相当于现代医学的酒精性肝病。 一、诊断 参照2010年1月中华医学会肝脏病学分会脂肪肝和酒精性肝病学组制定的《酒精性肝病诊疗指南》。 二。中医治疗方案 1、临床应用中疗效肯定的诊疗方案 我们对酒精性肝病的研究起步较早。特别是近20余年酒精性肝病发病与就诊的病人逐年增多,依据祖国医学理论解释酒精性肝病形成的病因病机、临床证候特点，探索用药规律等，是我们主要临床研究方向之一,形成了理法方药相对固定的治疗方法与组方，提出①素体脾虚运化无力是酒精性肝病发生的根本的
内在基础，过度饮酒是酒精性肝病形成的主要病因，②肝郁脾虚、痰瘀湿毒互结是本病的基本病机，③其发生与发展是一个由虚至实、由脾及肝、由气及血的病理过程，④健脾行气、化湿解毒、软坚散结是基本治疗方法。该治疗法在我院用于临床二十余年，证实其疗效确切、可重复性强。 基本治法:健脾行气、化湿解毒、软坚散结
基本方剂： 黄连9g炒枳实9g云苓24g陈皮9g半夏6g 白蔻9g海蛤粉30g丹参24g竹茹9g茵陈24g 姜黄9g僵蚕9g甘草3g. 辨证加减： 痰湿盛者：基本方加苍术15g。 湿热盛者:基本方加黄芩15g、败酱草20g. 气虚明显者：基本方加黄芪15－30g。 瘀血重者:基本方加赤芍24g。 津液不足者：基本方去陈皮、半夏,加沙参15g、山药15g。不同病理环节病证结合治疗方案 （1）合并糖代谢紊乱 偏于湿热者,川连加量至15g. 偏于脾虚者，黄芪加量至30~45g。 偏于气阴两虚者，加沙参、炒山药.
非酒精性脂肪性肝病（non-alcoholic fatty liver disease, NAFLD）是指除外酒精和其他明确的损肝因素所致的肝细胞内脂肪过度沉积为主要特征的临床病理综合征，与胰岛素抵抗和遗传易感性密切相关的获得性代谢应激性肝损伤。包括单纯性脂肪肝（simple fatty liver, SFL）、非酒精性脂肪性肝炎 （non-alcoholic steatohepatitis, NASH）及其相关肝硬化。 疾病介绍随着肥胖及其相关代谢综合征全球化的流行趋势，NAFLD现已成为欧美等发达国家和我国富裕地区慢性肝病的重要病因，普通成人NAFLD 患病率10%～30%，其中10%～20%为NASH，后者10年内肝硬化发生率高达25%。NAFLD除可直接导致失代偿期肝硬化、肝细胞癌和移植肝复发外，还可影响其他慢性肝病的进展，并参与2型糖尿病和动脉粥样硬化的发病。代谢综合征相关恶性肿瘤、动脉硬化性心脑血管疾病以及肝硬化为影响NAFLD患者生活质量和预期寿命的重要因素。为此，NAFLD是当代医学领域的新挑战，近期内NAFLD对人类健康的危害仍将不断增加。 疾病分类 按病理改变程度分类及病变肝组织是否伴有炎症反应和纤维化，NAFLD 可分为：单纯性脂肪肝、NASH、NASH相关性肝硬化。 1. 单纯性脂肪肝依据肝细胞脂肪变性占据所获取肝组织标本量的范围，分为4度（F0-4）：F0<5%肝细胞脂肪变；F1 5%～30%肝细胞脂肪变；F2 30%～50%肝细胞脂肪变性；F3 50%～75%肝细胞脂肪变；F4 75%以上肝细胞脂肪变。 2. 非酒精性脂肪性肝炎：是指在肝细胞脂肪变性基础上发生的肝细胞炎症。脂肪肝程度分为4度（F0-4）；炎症程度分为3级（G0-3） 3. 非酒精性脂肪性肝炎相关肝硬化：肝小叶结构完全毁损，代之以假小叶形成和广泛纤维化，大体为小结节性肝硬化。根据纤维间隔有否界面性肝炎，分为活动性和静止性。 发病机制及病理生理 非酒精性脂肪性肝病的发生机制可能包括两个打击。第一个打击是脂肪变性，第二个打击是氧化应激及脂质过氧化反应。主要包括：外脂肪酸动员增加,肝脏合成脂肪酸增加，肝脏分解代谢脂肪酸的功能受损，肝脏和成分泌极低密度脂蛋白能力受损，坏死性炎症改变。 临床表现 脂肪肝的病人多无自觉症状，或仅有轻度的疲乏、食欲不振、腹胀、嗳气、肝区胀满等感觉。少数病人可出现脾肿大、蜘蛛痣和肝掌。
非酒精性脂肪性肝病（nonalcoholic fatty liver desease NAFLD） 是一种肝组织病理学改变与酒精性肝病相类似但无过量饮酒史的临床综合征。NAFLD疾病谱包括单纯性脂肪肝、非酒精性脂肪性肝炎（nonalcoholic steatohepatitis NASH）和脂肪性肝硬化三种主要类型。 流行病学 NAFLD常合并肥胖和或2型糖尿病、高脂血症。NAFLD的发病率和严重程度和肥胖明显相关，肥胖者NAFLD发病率增高4.6倍，躯干性肥胖也是NAFLD重要危险因素。 发病机制 NAFLD是遗传－环境－代谢应激相关性疾病，与胰岛素抵抗及其相关的代谢综合症和遗传易感性密切相关。二次打击学说：初次打击主要为胰岛素抵抗，各种病因所致的NAFLD几乎普遍存在胰岛素抵抗现象。胰岛素抵抗通过促使外周脂解增加和高胰岛素血症引起肝细胞脂肪储积，并诱致对内外源性损害因子敏感性增高；二次打击主要为反应性氧化代谢产物增多，导致脂质过氧化和细胞因子、线粒体解耦联蛋白－2、以及Fas配体被诱导活化，进而导致脂肪变性的肝细胞发生炎症坏死。肠道系统发酵产生的乙醇、内毒素、肝毒药物、缺氧、肝脏CYP2E1表达增强，以及肝组织铁负荷过重和遗传易感性等因素，均可作为二次打击参与NASH的发病。 一、病因与分类 1.原发性NAFLD 营养过剩致体重增长过快和体重过重，肥胖，糖尿病、高脂血症等 代谢综合症相关脂肪肝，以及隐源性脂肪肝 2.继发性NAFLD 营养不良、全胃肠外营养、减肥手术后体重急剧下降、药物毒物中 毒所致的NAFLD。 ⑴肝脂肪变的分期 1级：《33％肝细胞脂肪变 2级：33％－66％肝细胞脂肪变 3级：》66％肝细胞脂肪变 ⑵脂肪性肝炎的分级 1级：轻度 脂肪变：大泡性为主，小叶内脂变的肝细胞《66％。 气球样变：偶可见到（腺泡三区肝细胞） 小叶内炎症：低倍镜下可见1－2个炎症灶，为散在性和轻度急性（多形核）炎症，偶见慢性炎症（单个核细胞） 汇管区炎症：无或轻度9多为慢性炎症） 2级：中度 脂肪变：通常为混合性肝细胞脂肪变，累及33％以上的肝细胞。 气球样变：腺泡三区肝细胞易见气球样变。 小叶内炎症：低倍镜下可见3－4个炎症灶，主要为多形核白细胞浸润，伴窦周纤维化和轻度慢性炎症。 汇管区炎症：轻或中度 3级：重度 脂肪变：小叶内66％以上的肝细胞脂肪变（全腺泡性），通常为混合性。 气球样变：明显，腺泡三区肝细胞尤其严重。 小叶内炎症：低倍镜下可见4个以上炎症灶，在气球样变和窦周纤维化的3区有多形核白细胞聚集。 汇管区炎症：轻度或中度。 ⑶纤维化的分期 1期：局限性或广泛性3区静脉周围、窦周或细胞周围纤维化。
非酒精性脂肪性肝病研究进展 1、非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）包含一系列肝疾病谱，主要阶段有单纯肝脏脂肪变性（NAFL），脂肪性肝炎（NASH），肝纤维化以及终末期肝硬化。 2、NAFLD影响着全球范围内大于 20%的人群，尤其是大部分 2型糖尿病患者。 3、NAFLD最早期的单纯肝脏脂肪变性阶段进展为严重肝脏疾病的风险是低的，但是 NASH患者的进展风险就非常高了。而且，NAFLD患者肝脏脂肪变性是 2型糖尿病发展的一个主要风险因素。 4、许多 NAFLD是没有症状的，且对于该疾病的疑似诊断也通常依靠ALT水平升高，以及其他临床和生化检查特点，或者无意间由腹部超声检查发现。 5、由于 NAFLD进展缓慢，大多数随机对照试验并没有发现可以绝对减少进展为肝硬化风险的药物，但是持续的减重可以改善肝功能，肝病理，因此目前生活方式的改善仍然是关键的干预手段。 6、至今还未有确定性的证据表明 NAFLD是心血管病的一个独立风险因素，但是对于有高心血管病风险的 NAFLD患者，目前强调必须服用他汀类药物，除非该患者的转氨酶水平已超出正常或上限的 3倍。谁会得 NAFLD？
如今肥胖和 2型糖尿病被认为与 NAFLD关系甚为密切，尤其是男性且有 2型糖尿病家族史的患者是有 NAFLD和 NASH高危风险的，不管其 BMI如何。 而在遗传易感性方面，已有初步依据发现 PNP3A基因可能与肝脏脂肪沉积有关。但目前还不建议必须筛查 PNP3A基因。 严格来讲，诊断为 NAFLD的患者必须限定在不饮酒或仅少量饮酒的人群中：女性，每日少于 20g（2.5单位）；男性，每日少于 30g（3.75单位）。 何时怀疑患者可能是 NAFLD，如何诊断？ 因为 NAFLD通常有个良性的无症状过程，而且其肝功能检测也可能常常是正常的，很难被诊断检出。 典型来说，被怀疑可能为 NAFLD的患者其转氨酶水平升高，且 ALT 升高水平是超过 AST的。而随着疾病进展为 NASH或肝纤维化，AST 水平则可能显著上升而超越 ALT水平。 GGT和转氨酶一样被认为与 NAFLD有关。且有横断面研究发现 ALT 和 GGT和超声的脂肪肝程度以及核磁共振成像评估的肝脏脂肪含量成一定相关性，而与 AST是无关的。 作者强调，超声诊断 NAFLD敏感性较低，许多肝活检出脂肪肝的患者其超声检查竟然是阴性的，因此不能单纯依赖超声检查的结果来下
非酒精性脂肪性肝病临床路径 （2016年版） 一、非酒精性肝病临床路径标准住院流程 （一）适用对象。 第一诊断为非酒精性脂肪性肝病（疾病编码ICD-10：K76.001） （二）诊断依据。 根据《实用内科学》（陈灏珠主编，人民卫生出版社，第14版）及《中国非酒精性脂肪性肝病诊疗指南（2010年修订版）》（中华医学会肝病学分会脂肪肝和酒精性肝病学组）。根据临床和肝组织学改变，分为单纯性非酒精性脂肪肝、非酒精性脂肪性肝炎（NASH）和脂肪性肝纤维化和（或）肝硬化。 1.无饮酒史或饮酒折合乙醇量小于140g/周(女性< 70 g/周) 。 2.除外病毒性肝炎、药物性肝病、全胃肠外营养、肝豆状核变性、自身免疫性肝病等可导致脂肪肝的特定疾病。 3.肝脏影像学表现符合弥漫性脂肪肝表现或肝活检组织
学改变符合脂肪性肝病的病理学诊断标准。 （三）治疗方案的选择。 根据《实用内科学》（陈灏珠主编，人民卫生出版社，第14版）及《中国非酒精性脂肪性肝病诊疗指南（2010年修订版）》（中华医学会肝病学分会脂肪肝和酒精性肝病学组）。 1. 健康宣传教育,改变生活方式。 2. 控制体质量,减少腰围。 3. 改善胰岛素抵抗，纠正代谢紊乱。 4. 减少附加打击以免加重肝脏损害。 5. 保肝抗炎药物防治肝炎和纤维化。 6. 积极处理肝硬化并发症。 （四）标准住院日为7-10天。 （五）进入路径标准。 1.第一诊断高度怀疑且分型为非酒精性脂肪性肝炎（疾病编码ICD-10：K76.001）；已初步排除病毒性肝炎、药物性肝病、全胃肠外营养、肝豆状核变性、自身免疫性肝病等， 2.当患者同时具有其他疾病诊断，但在住院期间不需要特殊处理，也不影响第一诊断的临床路径流程实施时，可以进入路径。