综述
糖尿病微血管病变与认知功能障碍的关系
糖尿病是一组与胰岛素分泌或作用异常有关的以高血糖为特征代谢疾病群，同时存在脂肪、蛋白代谢紊乱。病因未明，遗传、自身免疫、环境均可能参与其发病，累及全身各个系统。糖尿病患者较正常人更易发生认知功能障碍。在此就糖尿病合并认知功能障碍的病理生理学改变、相关机制作一综述。
1．糖尿病微血管病变
糖尿病微血管病变(DMAP)是糖尿病患者特有的慢性并发症,是糖尿病视网膜病变(diabeticretinopathy,DR)、糖尿病肾病(diabeticnephropathy,DN)、糖尿病性神经病变(diabeticneuropathy,DNP)等微血管病变共同的病理基础，也是糖尿病病人致死、致残的主要原因之一［1］。
微血管是指微小动脉和微小静脉之间，管腔直径在100gm以下的毛细血管网。微血管障碍、微血管瘤形成和微血管基底膜增厚是2型糖尿病病人DMAP的典型改变,常伴有微循环异常,病变分布非常广泛,以眼底、肾小球、神经等为主,此外还包括皮肤等，最终导致多脏器损害。2型糖尿病病人DMAP起病隐匿，尤其是DR，在早期没有任何症状。在DMAP患者中DR约34.3%,DN约33.6%,DNP约60.3%［2］,2型糖尿病患者的病程与其DMAP的发生有着明显的关系，其病程越长，DMAP的发生率越高［3,4］。各种微血管并发症是影响2型糖尿病患者生存质量的主要因素。
2.糖尿病认知功能障碍发病机制糖尿病认知功能障碍发病是糖尿病慢性并发症之一,给患者家庭和社会都造成很重的负担。临床主要表现为轻、中度认知功能障碍,学习和记忆能力下降［5］,与脑老化及阿尔茨海默病(Alzheimerdisease,AD)均有密切联系［6］。目前，关于糖尿病认知功能障碍发病的机制尚不清楚,临床药物治疗的效果十分有限。目前国内外研究表明引发糖尿病认知功能障碍发病的核心为脑神经元受损、缺失和功能下调。而影响糖尿病脑神经元功能的可能机制有脑血管因素、代谢失调、神经生长因子缺乏、细胞存活传导信息通路的障碍、神经细胞凋亡等。［7］
(1)长时程增强(LTP)效应的降低已有研究表明,神经突触的可塑性与生物体学习和记忆过程密切相关。LTP和长时程抑制(LTD)则被认为是反映了突触水平上的信息贮存过程，初步沟通了神经细胞可塑性变化与整体的学习记忆行为之间的关系［8］。实验发现糖尿病大鼠海马CAl区高频刺激后引起的突触增强效应较正常大鼠明显减弱，持续时间也明显缩短，突触增强能力明显减退［9］。糖尿病大
鼠海马CA1区N-甲基-D-天门冬氨酸依赖的突触可塑性LTP随着糖尿病病程延长，其表达逐渐减弱，并与糖尿病病程长短和病情的严重程度有关。随着糖尿病
病程延长和病情严重，LTP诱导能力下降(100m)、LTD增强(1Hz)⑻。LTP效应
与年龄也有关，糖尿病引起的学习记忆障碍随年龄增长而加重，老龄糖尿病大鼠
学习记忆的减退和突触可塑性LTP的损害较低龄大鼠更为明显［6］。
(2)神经营养因子缺乏
神经营养因子(neurotrophicfactors，NTF)与特异性受体结合，被轴突末端摄取，经轴浆流逆向送到神经元胞体发挥维持和促进神经细胞生长、存活、分化和执行功能的作用。
神经元丢失或功能低下反映了神经元的存活存在某些障碍，最终引起神经元代谢障碍或神经元退行性变。有研究发现，链脲佐菌素(srz)诱导的糖尿病鼠的NGF 水平在靶组织中增高，在坐骨神经和交感神经节中降低，提示NGF逆向轴索运输被损害，不利于神经再生；同样神经营养素-3(NT-3)在传出和传入迷走神经中的减少也是源于逆向轴索运输被损害［10］。SIZ诱导糖尿病大鼠脑内BDNF蛋白和BDNFmRNA显著减少。免疫组织化学和Westernblot免疫印迹实验表明，SIZ诱导的糖尿病大鼠脑区海马NGF、BDNF、NT-3蛋白含量发生了明显变化；以及在糖尿病小鼠海马内表达的NT-3及胆碱乙酰化酶的神经元数明显减少，这些变化可能是形成糖尿病认知功能障碍发病的基础之一［11］。
(3)PI3K信号转导通路障碍
NTF和它的受体Trk结合后，激活Ras蛋白，发生一系列涉及蛋白激酶链相继激活的连锁反应，产生许多对神经突起生长及基因转录的继发反应。在NTs依赖的神经元存活中Ras不是直接起作用，而是经过转化和介导NTs启动的多个信号转导途径，主要包括PI-3K/Akt和MEK/MAPK。
PI3K/Akt途径是其中最为主要的细胞存活信息转导途径之一。PDK通路的主要成分为Akt/PKB和磷酸化的环磷酸腺苷反应元件结合蛋白(P-CREB)。已有实验证明，1型和2型糖尿病神经元均存在细胞存活因子转导通路PI3K-Akt-CREB 的障碍，用Westernblot方法发现SIZ糖尿病大鼠4周即出现海马IGF-IRa、Akt/PKB 和CREB的表达减少，Bax、AIF和GSK-3的表达则增加［12］。而通过外源性NTF 可使NGF的表达恢复正常，下调的信号途径相关蛋白Akt/PKB和P-CREB接近正常。实际上，神经元存活信号转导通路的激活是正常控制神经元凋亡的主要途径。当神经元存活因子长期缺乏或减少时，使其受体后传导信号的强度低于阈值，致使神经元基因转录不能被激活而导致神经元逐步产生退行性改变，甚至凋亡。神经元退行性变实质上是神经元处于凋亡前状态，对凋亡刺激较正常神经元更为敏感。因此，PI3K神经元存活信号转导通路的异常，将会导致神经元逐步产生退
行性变，甚至凋亡。从而出现脑功能的障碍。
(4)神经细胞凋亡
凋亡是细胞程序性死亡。在细胞凋亡的发生发展过程中，Bcl-2家族和半胱氨酸蛋白酶(caspase)家族起重要作用。
1997年Miche1等报道52例糖尿病尸检病例，其中生前具有轻、中度认知障碍者占23例(AD9例、血管性痴呆4例、混合性痴呆10例)，说明糖尿病脑实质病理改变以AD为主，血管性痴呆为辅。而神经元细胞的死亡或皱缩是AD的典型特征之一。Bcl-2相关蛋白Bax是Bcl-2家族成员之一，Bax蛋白的过渡表达可诱导和加速细胞凋亡oBax和Bcl-2以及其他Bcl-2家族成员的蛋白产物之间的比例对细胞凋亡起着重要作用。而在AD脑和SIZ诱导的糖尿病鼠中Bax蛋白表达增高［⑵。另外，Muranyi等［13］在用SIZ诱导的糖尿病大鼠7天后，经30min动脉闭塞造成一次性脑缺血模型，在缺血后3h和6h后，caspase-3的蛋白表达比非糖尿病对照组显著升高。
(5)神经细胞存活信息转导通路障碍
神经细胞存活信息转导通路主要途径：神经细胞存活因子(NTs、IGF-IR0等)f PI3K f AKT f BAD-l4-3-3f CREB f Bel-2-细胞存活。这一途径中各种成分磷酸化是使神经元存活的必要条件，如果各种成分不被磷酸化，就必然导致神经元的凋亡，NTF是激活这一通路最有效的因子。Bcl-2是CREB的下游靶位，NTF通过信息传导途径激活Akt/PKB和CREB，而使Bcl-2的表达增高，因此，NTF同时通过Bcl-2家族抑制神经元凋亡信息转导通路。
当神经元存活因子长期缺乏或减少时，使其受体后传导信号的强度低于阈值致使神经元基因转录不能被激活而导致神经元逐步产生退行性改变，最终使神经元凋亡。当AKT缺乏时，不能控制procaspase-9作用，将会启动caspase的级联反应；以及不能使Bad磷酸化时，Bad与抗凋亡蛋白Bcl-2及Bcl-XL的结合形成异源二聚体，同时产生Bax同源二聚体。两条途径都使神经元凋亡或处在凋亡前状态。当P-CREB缺乏时，不能激活Bcl-2基因，Bcl-2表达过少，失去抑制凋亡的功能，最终使神经元凋亡。有实验表明.Bcl-2能调节NTs依赖的神经元存活,而破坏Bcl-2将导致神经元致死性的损伤［14］。动物实验表明，糖尿病神经元存在细胞存活因子转导PI3K通路障碍，通过补充外源性NTFAPPl7肽可使STZ诱导糖尿病大鼠海马NGF的表达恢复正常，下调的信号途径相关蛋白Akt/PKB和CREB 接近正常［12］。因此，糖尿病脑病发生的机制可能是NTF的缺乏，导致神经元存活信息传导通路的障碍，最终导致神经元细胞的凋亡。
(6)灌流不足
海马、前额叶、颞叶、大脑皮质的神经元对缺血十分敏感，而这些区域是与学习记忆能力密切相关的脑区。这些脑区细胞的损害必然会引起以学习记忆能力下降为主的痴呆症状。，脑缺血首先引起脑组织葡萄糖和氧供应缺乏，导致线粒体能量代谢障碍，进一步通过氧化应激、钙超载、兴奋性毒性作用等损伤细胞，引起神经元坏死或凋亡，而且缺血程度和持续时间将会加重神经元坏死或凋亡［15］|。短暂脑缺血再灌注损伤可导致海马CA1区锥体细胞Bax、Bel-2和caspase-3的表达，脑缺血后再灌注会导致神经元损伤和细胞凋亡［16］。已有实验证实改善脑血流能抑制神经元凋亡。
由STZ诱导引起糖尿病大鼠出现认知功能障碍后，其在海马血流量比正常对照组减少30％；下丘脑减少37％；而应用血管紧张素转换酶抑制剂依那普利能改善认知功能和脑血流。王桂侠等［17］报道STZ诱导的糖尿病大鼠于缺血再灌12、24、72h,在缺血半影区用原位末端标记法检测的凋亡阳性细胞比非糖尿病组多；用琼脂糖凝胶电泳定性分析细胞凋亡，糖尿病组可见5〜6条的DNA断裂的梯形条带,非糖尿病组3〜4条。在电镜下观察，缺血再灌24h后，糖尿病组可见线粒体肿胀，内嵴排列紊乱、空泡形成，严重者还可见细胞膜溶解，核膜不完整，核基质消失。Muranyi等［⑶。也强调引起脑缺血再灌糖尿病大鼠脑神经元的死亡，细胞凋亡起了关键性的作用。由糖尿病导致的血管病变进而造成脑缺血也是糖尿病本身会引发的结局。而且，脑缺血对老年痴呆有重要作用。因此，脑缺血导致神经元细胞凋亡也是造成糖尿病脑病发展的一个重要因素。
此外有大量研究证明血脑屏障的改变是糖尿病认知功能障碍的发病机制之一。糖尿病患者脑微血管病变普遍存在，而血脑屏障（BBB）是脑微血管独特的生理功能，其从结构到功能发生了一系列的改变，其中包括转运功能的改变——葡萄糖BBB转运减少（这可能是CNS对长期高血糖毒性作用的一种适应）。其机制是葡萄糖转运子的表达减少，从而引起脑组织对葡萄糖的摄入减低，导致认知功能障碍［18］。而近来有研究证明IGF-I可以提高葡萄糖转运子转运葡萄糖的能力。因此IGF-I可以通过改善BBB葡萄糖的转运来改善认知功能。
在上个世纪，几个研究都提出了反复低血糖对认知的影响。虽然，成人1型糖尿病病人的回顾性研究已经表明，反复发作严重低血糖病史与轻微的认知功能损害有关。但是，大规模的前瞻性研究并没有发现其中的联系。
3．糖尿病微血管病变与认知功能障碍的关系已有一些证据证明，假设在高血糖影响下，脑部也有微血管病变的前提下，微血管并发症尤其肾脏病变和外周神经病变可以预测1型糖尿病病人的认知功能下降［19］。
另有研究指出，临床表现为无症状性（沉默性）脑梗死（SCI）的大脑微血管疾病可以预测2型糖尿病患者肾脏疾病的进展。在608例无明显脑血管或心血
管疾病或明显肾病的2型糖尿病患者平均7.5年的随访中。608名患者中有177名患者经脑磁共振成像诊断为SCI。SCI患者与无SCI患者相比，终末期肾脏疾病或死亡的风险显著增加［危险比2.44,95%可信区间1.36至4.38］。SCI患者接受任何形式透析或血清肌酐浓度翻倍的风险也较高［危险比4.79;95%CI为2.72至8.46］o SCI患者与无SCI者相比，肾小球滤过率估值下降更明显；但是，SCI的存在并没有增加蛋白尿恶化的风险。总之，脑微血管疾病独立于微量白蛋白尿，可预测2型糖尿病患者肾病发病率［20］。
综上所述，糖尿病微血管病变与认知功能障碍有着非常密切的联系，尚需更深入的研究指导治疗。
糖尿病脑病研究进展探究 糖尿病脑病是糖尿病并发症之一，以认知功能障碍为主要表现。此病的发病机制复杂，其诊断标准不明确。本文从糖尿病脑病的发病机制、病理形态改变、临床表现及与Alzheimer病、神经营养因子之间的关系等方面阐述糖尿病脑病的研究现状和进展。 标签：糖尿病；糖尿病脑病；认知功能障碍 糖尿病是一种以血糖升高为特征的代谢紊乱综合征，发病率逐年上升，已成为发达国家的第三大疾病，在我国现患糖尿病的人口数已超过20%。糖尿病的慢性并发症遍及全身各重要脏器，对脑损害的研究主要集中在糖尿病脑血管病变。随着对糖尿病研究的逐步深入，认为糖尿病与认知障碍之间有明显的相关性，是诱发Alzheimer病（Alzheimer’s disease，AD）的一个危险因素，在临床表现中表现为认知功能障碍、痴呆、精神性疾患等慢性脑病症状，且其发病隐匿、进展緩慢。早在1965年Nielsen曾提出过“糖尿病脑病”的概念，目前对糖尿病脑病的研究包含了病理、影像、神经生化、神经心理及行为等多方面的内容[1]，在其发病机制方面也有一定的研究进展，但对此病的诊断目前仍无金标准。 1糖尿病脑病发病机制糖尿病对脑的影响包括血管性因素及非血管性因素 1.1血管性因素 1.1.1血流动力学的改变：糖尿病时血管内皮功能和血小板凝集功能障碍加重，导致血管内皮增殖和血浆粘稠度增加，从而出现腔隙性脑梗死及脑血栓等并发症[2]。在糖尿病状态下，来源于神经元的一氧化氮水平出现改变，神经元一氧化氮能够损害局部缺血的大脑。同时糖尿病脑缺血时血管的通透性明显增加、脑血流量和脑血管表面积明显减少[3]，加重缺血后脑损害。 1.1.2血脑屏障变化：动物研究显示血脑屏障的改变可能是导致糖尿病认知功能障碍的原因，主要包括血脑屏障的完整性破坏及通透性增加。血脑屏障的屏障作用是由内皮细胞的紧密连接和内皮细胞表面的离子电荷所形成，糖尿病导致大脑微血管病变可破坏其完整性，导致被限制的分子进入大脑实质。但Jiapei Dai 等[4]对糖尿病患者脑的研究中，未发现血脑屏障的通透性增加。目前认为，血视网膜屏障与血脑屏障的结构有一定的相似性，因此两者可能存在相同的病理改变，此观点有待进一步研究。 1.1.3氧化应激和非酶性蛋白糖基化：由于糖尿病的糖脂代谢紊乱，体内可产生大量自由基，使机体抗氧化系统功能减弱，导致氧化应激。在糖尿病状态下低密度脂蛋白（LDL）的氧化修饰减弱了其被受体的识别，继而减少了LDL的清除，导致血LDL水平升高。同时高血糖可导致糖基化终末产物（advanced glycosylation end product，AGEs）的形成增多。AGEs在血管壁的堆积可干扰内皮源性一氧化氮的合成及其血管扩张作用，不管是细胞内还是细胞外堆积的
综述 糖尿病微血管病变与认知功能障碍的关系 糖尿病是一组与胰岛素分泌或作用异常有关的以高血糖为特征代谢疾病群，同时存在脂肪、蛋白代谢紊乱。病因未明，遗传、自身免疫、环境均可能参与其发病，累及全身各个系统。糖尿病患者较正常人更易发生认知功能障碍。在此就糖尿病合并认知功能障碍的病理生理学改变、相关机制作一综述。 1．糖尿病微血管病变 糖尿病微血管病变(DMAP) 是糖尿病患者特有的慢性并发症，是糖尿病视网膜病变(diabetic retinopathy，DR) 、糖尿病肾病(diabetic nephropathy，DN)、糖尿病性神经病变(diabetic neuropathy，DNP)等微血管病变共同的病理基础，也是糖尿病病人致死、致残的主要原因之一[1]。 微血管是指微小动脉和微小静脉之间，管腔直径在100gm以下的毛细血管网。微血管障碍、微血管瘤形成和微血管基底膜增厚是2型糖尿病病人DMAP的典型改变，常伴有微循环异常，病变分布非常广泛，以眼底、肾小球、神经等为主，此外还包括皮肤等，最终导致多脏器损害。2型糖尿病病人DMAP起病隐匿，尤其是DR，在早期没有任何症状。在DMAP患者中DR约34．3%，DN约33．6%，DNP 约60．3%[2]，2型糖尿病患者的病程与其DMAP的发生有着明显的关系，其病程越长，DMAP的发生率越高[3，4]。各种微血管并发症是影响2型糖尿病患者生存质量的主要因素。 2．糖尿病认知功能障碍发病机制 糖尿病认知功能障碍发病是糖尿病慢性并发症之一，给患者家庭和社会都造成很重的负担。临床主要表现为轻、中度认知功能障碍，学习和记忆能力下降[5]，与脑老化及阿尔茨海默病(Alzheimer disease，AD)均有密切联系[6]。目前，关于糖尿病认知功能障碍发病的机制尚不清楚，临床药物治疗的效果十分有限。目前国内外研究表明引发糖尿病认知功能障碍发病的核心为脑神经元受损、缺失和功能下调。而影响糖尿病脑神经元功能的可能机制有脑血管因素、代谢失调、神经生长因子缺乏、细胞存活传导信息通路的障碍、神经细胞凋亡等。[7] (1) 长时程增强(LTP)效应的降低 已有研究表明，神经突触的可塑性与生物体学习和记忆过程密切相关。LTP 和长时程抑制(LTD)则被认为是反映了突触水平上的信息贮存过程，初步沟通了神经细胞可塑性变化与整体的学习记忆行为之间的关系[8]。实验发现糖尿病大鼠海马CAl区高频刺激后引起的突触增强效应较正常大鼠明显减弱，持续时间也明显缩短，突触增强能力明显减退[9]。糖尿病大鼠海马CAl区N-甲基-D-天门冬氨酸
2型糖尿病相关认知障碍发生机制的研究进展隨着老龄化进程的加速和生活方式的改变，糖尿病（DM）在全球范围内 发病率日益增高并持续增长；阿尔茨海默病（AD）以智能损害为主，是目前为止临床上最常见的一种老年痴呆疾病；轻度认知障碍（MCI）属于阿尔茨海默病的前期阶段，尚未达到痴呆的诊断标准，但转化为痴呆的危险性较高。2型糖尿病（T2DM）是MCI和AD重要的独立危险因素，如能在MCI阶段进行干预可以改善受损的认知功能，继而减少痴呆的发生。该文重点综述2型糖尿病相关认知障碍的发生机制研究进展，为AD早期发现和早期干预提供依据。 标签：2型糖尿病；阿尔茨海默病；轻度认知障碍 糖尿病（Diabetes Mellitus，DM）是由复杂的环境因素和遗传因素共同作用引起的内分泌代谢疾病，其主要特征是慢性高血糖。由于老龄化人口的增加以及生活方式的改变，其在全球范围内其发病率日益增高并将持续增长[1]。糖尿病已经成为严重危害人民健康的重要慢性非传染性疾病。据统计，全球范围内的DM人数已从2000年的1.51亿增加到2010年的2.85亿；根据中华医学会在2007—2008年间对在我国14个省市进行的糖尿病流行病学调査结果，我国20岁以上成人糖尿病的患病率为9.7%，总数约9 240万，达世界之最。 阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease，AD）是一组原发性退行性脑变性疾病，其病因未明、发病机制尚未清楚，表现为记忆丢失并逐渐进展为严重痴呆。截至2050年，全世界将有2 660万阿尔兹海默病患者，我国每年约约30万阿尔茨海默病患者[2]。2011年美国国立老年研究所和AD协会推荐了新的AD诊断标准。AD的疾病过程被认为为连续的，包括轻度认知障碍前期（pre-MCI）、轻度认知障碍期（MCI）和痴呆期3个阶段[3]。轻度认知障碍（Mild Cognitive Impairment，MCI）的患者其病理学上存在痴呆的早期病理学改变，但还没有达到痴呆的诊断标准，不过轻度认知障碍转化为痴呆的危险性很高。研究[4]表明，轻度认知障碍患者转化为AD的速率每年为10%～15%，6年后MCI转化为AD的机率更是高达80%。既往关于AD 的研究多集中在痴呆期，但是这个阶段患者神经元已经大量死亡，因此针对该阶段所开发的药物效果甚微，很难逆转病程。实际上当MCI患者的认知表现达到了Petersen标准时，他们脑内神经元组织早已经显著受损。因此，在MCI阶段就马上进行干预，对于维持患者现有的的病变不再进展，或者改善受损的认知功能更有意义，继而减少痴呆的发生，于是针对于阿尔茨海默病的早期阶段MCI的相关危险因素的研究受到越来越多的关注。 2型糖尿病（Type 2 diabetes mellitus，T2）是MCI和AD重要的独立危险因素[5]。DM患者发生认知功能改变的风险较非糖尿病患者的1.2～1.5倍，发生痴呆的风险为非糖尿病患者的1.6倍，其发病机制尚未完全阐明。笔者通过查阅国内外相关文献，现将目前有关2型糖尿病相关认知障碍发生机制的研究进展综述如下。 1 胰岛素抵抗（Insulin Resistance IR）
糖病与神经系统疾病的关联 糖尿病是一种常见的慢性代谢性疾病，它会对人体各个系统产生不 同程度的影响。神经系统是糖尿病患者常见的受累部位之一，研究表明，糖尿病与神经系统疾病存在密切的关联。本文将探讨糖病与神经 系统疾病之间的关联以及可能的机制。 一、糖尿病与神经病变 糖尿病患者常常出现神经病变，包括周围神经病变和自主神经病变。周围神经病变主要表现为感觉异常、麻木和疼痛等症状。而自主神经 病变则表现为心血管、胃肠道、泌尿系统等功能障碍。这些神经病变 的发生与糖尿病的病程、控制程度以及血糖水平密切相关。 二、糖尿病与大脑认知功能障碍 除了神经病变，糖尿病还与大脑认知功能障碍（如轻度认知障碍和 痴呆症）之间存在关联。研究发现，糖尿病可导致大脑血管病变和神 经炎症，进而损害记忆、学习和注意力等认知功能。 三、糖尿病与中风的关联 中风是一种严重的神经系统疾病，糖尿病患者中发生中风的风险相 对较高。高血糖和高胰岛素水平可引发动脉硬化，增加中风的风险。 此外，糖尿病还会引起血小板聚集和凝血功能紊乱，进一步加剧中风 的危险。 四、糖尿病与帕金森病的关联
近期的研究发现糖尿病与帕金森病之间存在关联。糖尿病患者患帕 金森病的风险较非糖尿病患者要高。一些科学家认为，糖尿病对胰岛 素产生和神经发育起到了不利的作用，使得帕金森病的发生率增加。 五、糖尿病与多发性硬化症的关联 多发性硬化症是一种自身免疫性疾病，研究显示，糖尿病与多发性 硬化症之间有一定的关联。患有糖尿病的人患多发性硬化症的风险相 对较高。目前科学家们认为，这种关联可能与炎症反应、免疫功能紊 乱等因素有关。 六、糖尿病与其他神经系统疾病的关联 除了上述所提到的神经系统疾病，糖尿病还与其他一些神经系统疾 病存在关联，如退行性神经病变、脑卒中后综合征等。然而，研究对 于这些关联的机制尚未完全阐明。 七、可能的机制 糖尿病与神经系统疾病之间的关联可能涉及多种机制。高血糖、胰 岛素阻抗和炎症反应等都可能对神经系统产生直接或间接的不良影响。此外，血管和心血管系统的病变也可能对神经系统产生负面影响。 结论 糖尿病与神经系统疾病之间存在紧密的关联，研究者们正在努力深 入探索这种关系的机制。对于糖尿病患者来说，良好的血糖控制可以 延缓或减轻神经系统疾病的发生和进展。因此，在预防和治疗中需重
2型糖尿病认知功能障碍中西医研究进展 标签：2型糖尿病；认知障碍；筛查；影响因素；发病机制；治疗；综述 国际糖尿病联盟于2005年第4届“世界糖尿病日”公布的数据显示，全世界糖尿病患者已达1.94亿，2025年将上升到3.2亿[1]。我国人口基数大，预计到2030年我国糖尿病患者人数将突破4230万[2]，其中2型糖尿病（T2DM）占90%以上。在糖尿病慢性并发症中，尤其在中老年患者中，认知功能障碍的患病率较高，轻微的认知功能减退即可增加几年后发生痴呆的危险[3]。近年来对T2DM 认知功能障碍的认识逐步深入，在T2DM认知障碍的筛查评估、影响因素、发病机制及干预治疗方面有一定的进展，笔者现就此作一相关综述。 1 现代医学研究 1.1 关于2型糖尿病认知功能障碍 认知是人类心理活动的一种，是指个体认识和理解事物的心理过程。轻度认知功能障碍（MCI）：指有记忆障碍和（或）轻度的其他认知功能障碍，但个体的社会职业或日常生活功能未受影响，亦不能由已知的医学或神经精神疾病解释，是介于正常老化与轻度痴呆之间的一种临床状态[4]，具有转化为痴呆的高风险。T2DM中大部分合并MCI[5]，研究和识别MCI的目的在于早期发现和早期干预，以便延缓或阻止痴呆的发生与发展[6]。糖尿病对脑部的影响是多方面的，糖尿病中枢神经系统并发症的主要表现形式为糖尿病脑病（DE），可理解为由于糖尿病糖代谢紊乱导致代谢、神经化学、形态学、电生理及行为学等方面的改变，主要临床表现为学习能力下降，记忆功能减退，语言、理解、判定等能力受影响，可伴有神情淡漠、表情呆滞、反应迟钝，严重者生活不能自理。DE仍缺乏诊断的金标准，“糖尿病脑病”作为一种独立的病种还不能被广泛接受，有学者提出DE概念更倾向于脑部结构功能受损的严重状态，称为“糖尿病性认知功能障碍”。糖尿病性认知功能障碍由于临床表现无特异性常被忽略，横断面研究发现，T2DM患者至少存在某些方面的认知障碍，主要表现在近记忆力减退、思维能力低下、运动协调性下降和情绪障碍[7]。横断面和前瞻性流行病学研究证据表明，T2DM是非痴呆性认知功能减退和痴呆的独立危险因素[8]。 1.2 筛查检测手段 1.2.1 认知测量工具有关T2DM引起不同领域认知障碍的结论存在一定差异，其原因有多种，其中之一是迄今缺乏一种行之有效、全面评估其认知障碍的国际公认的测量工具。相比较而言，量表是目前常用的神经心理学检测手段。 1.2.1.1 简易精神状态检查量表简易精神状态检查量表（MMSE）是一种在发现患者有痴呆迹象之后常用的经典的评定量表。该量表共19项内容，满分30分。分别测定时间及地点定向能力、言语记忆力、注意力、计算能力、短时记忆、阅读理解力及操作能力等方面的认知功能。国外文献多数以24分作为认知功能
糖尿病患者认知功能障碍的影响 摘要：中老年糖尿病患者的慢性并发症中，认知功能障碍的患病率很高，轻度 的认知功能减退就会提高日后出现痴呆的危险。高血糖、胰岛素抵抗、血管、遗 传等各种因素均可能和认知功能障碍有关，脑源性神经营养因子、运动对糖尿病 患者的认知功能障碍影响意义深远。近些年来，我国对糖尿病患者认知功能障碍 的认知日益深入，本文作者结合自身的工作经验，分析了糖尿病患者认知功能障 碍的影响。 关键词：糖尿病患者；认知功能障碍；影响 前言：糖尿病现已成为严重威胁人类身心健康的世界性公共卫生问题。2015 年国际糖尿病联盟（IDF）资料表明大约有4亿人患有糖尿病，并预计截止到 2035年将会有超过5亿人是糖尿病患者，认知功能障碍通常是指各种原因造成的 不同程度的认知功能损害，其中还包含MCI（轻度认知功能障碍）至痴呆。流行 病学研究发现，糖尿病和认知功能障碍关联密切，属于阿尔兹海默病和血管性痴 呆的毒力危险性因素，与此同时，AD患者还会存在脑内胰岛素缺失和抵抗及外 周高胰岛素血症，还被称之为“3型糖尿病”。糖尿病可造成中枢神经系统的代谢、形态学、电生理、神经行为、神经化学等多个方面的改变。糖尿病导致的认知功 能障碍通常表现在记忆力退化、学习能力降低、理解力、语言能力、判断力、逻 辑思维推理、定向力等能力遭受影响，可因为其临床表现多样并且没有特异性时 常被临床忽视，现如今，并未创建严格的诊断标准，很容易导致误诊、漏诊，致 使患者的病情被耽误。鉴于此，认识并对糖尿病认知功能障碍加强研究，对改善 糖尿病患者的生活质量意义重大。 1糖尿病造成认知功能障碍可能的发病机制 1.1高血糖发病机制 高血糖利用其渗透损害与氧化压力为人的大脑神经元带来毒性损伤，不仅如此，慢性持续高血糖提高了糖基化终末产物。糖基化终末产物和自由机联合形成 氧化损害还可能会造成神经元受到损伤，不仅如此，还会激活人大脑中的固有免 疫细胞，即小神经胶质细胞，严重损伤神经元，导致患者出现认知功能衰弱。 1.2胰岛素抵抗发病机制 胰岛素在大脑活动中发挥的作用：胰岛素和嗅球与丘脑胰岛素受体互相结合，对食物的摄入量及认知功能的影响加强控制；胰岛素还可以调控乙酰胆碱转移酶 的表达，而乙酰胆碱属于认知功能中的中枢神经递质，乙酰胆碱很可能和糖尿病 的认知功能障碍关联密切。 糖尿病患者通常以胰岛素抵抗或是高胰岛素血症为特点，大脑中的胰岛素的 重要来源是胰腺，利用血脑屏障到大脑，在胰岛素抵抗过程中，内皮细胞功能损 伤致使血脑屏障受到损害，而经过血脑屏障的胰岛素逐渐降低，大脑中的胰岛素 水平降低，从而可有效提高糖原合酶激酶3β活性，让tau蛋白质通过磷酸化产生神经元纤维缠结；不仅如此，大脑胰岛素水平降低还会导致蛋白合成降低，其中 包含胰岛素降解酶，让β淀粉样蛋白降解降低，不仅如此，胰岛素降解酶的降低 会导致淀粉样沉积物增加，而tau蛋白通过磷酸化和β淀粉样单位沉积属于AD 特征性的变化。胰岛素抵抗知识糖尿病患者认知功能降低的实际机制依旧需要不 断的探讨。
2型糖尿病患者认知功能、嗅觉识别和脑结构改变及其关系研究 摘要：本研究旨在探讨2型糖尿病患者的认知功能、嗅觉识别和脑结构改变以及其关系。共招募了100名2型糖尿病患者和100名健康人作为参照组。通过使用认知评估工具、嗅觉识别 测试和磁共振成像技术进行测试。结果表明，2型糖尿病患者 在大多数认知功能测试中表现比健康人显著差；同时，在嗅觉识别测试中也表现出明显的差异。此外，2型糖尿病患者的脑 结构也发生了明显的改变，尤其是在海马体和杏仁核中表现出更严重的萎缩。整体而言，我们的研究结果表明，2型糖尿病 患者存在认知功能和嗅觉识别方面的缺陷，并且这些缺陷可能与脑结构的改变有关。 关键词：2型糖尿病，认知功能，嗅觉识别，脑结构 引言： 2型糖尿病是一种常见的代谢性疾病，其病情逐渐加重，最终 可能导致心血管疾病、失明、肾病等严重的并发症。除了这些明显的身体症状外，2型糖尿病还可能导致认知功能和嗅觉识 别方面的障碍。一些研究表明，2型糖尿病患者在认知功能和 嗅觉识别方面的表现明显差于健康人。此外，脑部磁共振成像技术的应用也表明，2型糖尿病患者的脑结构可能发生了改变。然而，目前对于2型糖尿病患者的认知功能、嗅觉识别和脑结构改变的研究仍不够充分，且对于这些因素之间的关系也存在
争议。因此，本研究旨在探讨2型糖尿病患者的认知功能、嗅觉识别和脑结构改变及其关系，为该领域的进一步研究提供重要的参考。 方法： 参与本研究的2型糖尿病患者和健康人均来自医院门诊。共招募了100名2型糖尿病患者和100名健康人作为参照组。所有参与者均接受了认知评估、嗅觉识别测试和脑部磁共振成像检查。认知评估使用的是常用的神经心理学评估工具，包括数字广度测试、适应性视觉难度测试、适应性语言难度测试等。嗅觉识别测试采用了国际通用的标准测试方法。脑部磁共振成像检查包括磁共振扫描、扫描后的图像处理和分析。使用SPSS 18.0统计软件对测试结果进行数据分析。 结果： 在认知功能测试中，2型糖尿病患者在数字广度测试和适应性视觉难度测试中表现比健康人显著差；而在适应性语言难度测试中，两组之间并没有明显的差异。在嗅觉识别测试中，2型糖尿病患者的嗅觉识别力较差，表现明显差于健康人。脑部磁共振成像检查结果表明，2型糖尿病患者的脑结构发生了明显改变，尤其是在海马体和杏仁核中表现出更严重的萎缩。 讨论： 本研究的结果表明，2型糖尿病患者在认知功能和嗅觉识别方
最新：糖尿病认知功能障碍生物标志物的研究进展 摘要 糖尿病认知功能障碍是糖尿病重要的中枢神经系统并发症。随着人口老龄化进程的加快，糖尿病及认知障碍患病率增加，社会经济负担日益加重。目前2型糖尿病认知功能障碍的发病机制尚不十分清楚，疾病的诊断尚缺乏特异性生物学标志物。该文围绕糖尿病认知功能障碍的发病机制，主要从阿尔茨海默病病理、胰岛素信号通路、血管病理、糖脂代谢异常、炎症与氧化应激、脑实质损害等方面回顾相关的潜在生物学标志物，以期为该病的诊断及治疗拓展新思路。 糖尿病（diabetes mellitus，DM）是阿尔茨海默病（Alzheimer′s disease，AD）公认的危险因素，研究报道，2型糖尿病（type 2 diabetes mellitus，T2DM）使痴呆症患病风险增加近37%，轻度认知障碍（mild cognitive impairment，MCI）风险增加约20%［1］。T2DM认知功能障碍机制复杂，胰岛素主要通过磷脂酰肌醇3激酶/蛋白激酶B/哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（phosphoinositide3 kinese/protein kinaseB/mammalian target of rapamycin，PI3K/AKT/mTOR）途径调节糖代谢，并通过其下游过程调节多种蛋白质磷酸化，影响突触可塑性及认知功能。胰岛素抵抗是T2DM的主要特征，T2DM与AD病理机制重叠的核心可能是脑胰岛素抵抗［2］。AD典型病理特征是β-淀粉样蛋白（amyloid β，Aβ）沉积和Tau
蛋白过度磷酸化，由于两者的处理过程均涉及胰岛素信号传导异常［3］，故AD也被称为“3型糖尿病”。T2DM也与血管性认知功能障碍与痴呆（vascular cognitive impairment and dementia，VCID）相关［4］，脑微血管功能障碍也在其中发挥作用［5］。新近，虽然其部分相关机制进展已有回顾［6］，指南也有更新［1，7］，病理、影像学等方面的相关标志也有报道［8］。然而，目前对T2DM认知功能障碍的精确诊断和管理仍十分困难。本文从不同的视角，回顾较广泛的发病机制，尤其是胰岛素抵抗相关的血液和脑脊液（cerebrospinal fluid，CSF）生物标志物，以期为早期识别、干预及管理疾病提供思路。 一、AD与胰岛素抵抗相关生物标志物 1.Aβ和Tau蛋白异常：CSF Aβ42、总Tau（T-tau）及磷酸化Tau（P-tau）是AD的诊断性标志物。Aβ包括Aβ40和Aβ42，而后者具有更强的神经毒性，是AD患者大脑老年斑（senile plaques，SP）的主要成分，可损害神经突触结构和功能。在临床上，CSF Aβ42/40较Aβ42对AD的诊断价值更高［9］。Tau是主要的微管相关蛋白，可与微管蛋白结合形成微管，稳定细胞骨架，其异常磷酸化可以自身聚集成神经元纤维缠结，导致神经元微管结构破坏、功能受损，发生脑神经退行性病变。生理状态下，胰岛素可以通过PI3K/AKT途径的信号传导上调淀粉样前体蛋白的O-GlcNAc 糖基化修饰，减少Aβ生成［10］。胰岛素抵抗时，其传导信号受损，Aβ生成过多，后者与胰岛素竞争胰岛素受体，干扰胰岛素PI3K/AKT途径的激活，导致糖原合成酶激酶3β（glycogen synthase kinase-3β，GSK-3
2型糖尿病认知障碍发生机制及防治研究进展 摘要：认知是机体认识和获取知识的智能加工过程，涉及学习、记忆、语言、 思维、精神、情感等一系列随意、心理和社会行为。认知障碍指与上述学习记忆 以及思维判断有关的大脑高级智能加工过程出现异常，是介于痴呆与正常衰老之 间的认知功能损伤状态，主要表现为记忆障碍，特别是情节记忆出现缺陷，但是 整体的认知功能与常人无异，且日常生活能力等均正常1，认知障碍极大的增加 了痴呆的几率。2型糖尿病（T2DM）目前已成为全球健康问题，T2DM 可引起一 系列慢性及急性并发症，近年来的研究发现，糖尿病显著增加认知障碍的发生率，被认为是糖尿病新的一类并发症。Umegaki H2等人调查发现T2DM 患者中有60%-70% 存在轻中度认知功能障碍，以记忆力减退、思维能力低下、运动协调性下降 和情绪障碍为主要临床表现。磁共振成像显示T2DM 患者海马及杏仁核萎缩，患 阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease，AD）风险是正常人群的2-3 倍3。T2DM 认知功能障碍的发病原因及机制尚未完全明确，目前临床及基础研究结果揭示其可能 是多因素相互作用的结果，本文就2型糖尿病认知障碍发生的危险因素及机制进 行综述。 关键词：高脂毒性糖皮质激素水平异常高糖毒性 1.2型糖尿病发生认知障碍的危险因素 大量的临床研究表明糖尿病对认知功能存在显著影响，主要是在行为速度、 视觉空间能力、抽象思维、长时记忆、瞬时记忆、短时记忆、推理能力、语言认知、注意力以及记忆储存功能等方面，古金成4等人对老年糖尿病患者进行研究 发现，糖尿病合并高血压的患者更容易出现认知障碍，而且严重程度也比单纯老 年糖尿病患者更高。李梅欣等5的研究发现糖尿病病程和患者蒙特利尔认知评估 量表得分呈负相关性，黄中莹等6的研究发现C肽对于海马体神经元细胞的凋亡 悦肽具有显著的预防作用，可有效改善老鼠认知功能。综合目前临床研究，糖尿 病患者的高血压病史、糖尿病病程、高血压病程以及C肽水平是2型糖尿病患者 出现认知障碍的危险因素。 2.2型糖尿病认知障碍发生机制 2.1高糖毒性 糖尿病认知功能障碍与高糖毒性密切相关。Cristina7等人研究发现糖尿病小 鼠在血糖升高的第6 周时即出现学习和记忆能力降低，第12 周时出现明显的认 知功能障碍。临床研究也显示连续高血糖对患者的认知功能可产生明显的损害。 高血糖诱发认知障碍的机制，目前认为主要是以下几个方面：1.与急慢性高血糖 引起线粒体功能障碍，激活凋亡相关蛋白半胱氨酸蛋白3（caspase-3），导致神 经元凋亡8；2.直接影响神经传导速度及神经递质受体的功能9；3.引起血管内皮 功能紊乱，脑微血管狭窄及脑血流量减少，导致糖尿病性脑血管损伤10；4. 慢性高血糖导致细胞内外晚期糖基化终产物（advanced glycation endproducts AGEs） 生成增加，AGEs 可直接对神经细胞产生毒性作用，同时AGEs 可修饰微管相关蛋 白如Tau 和β淀粉样蛋白（amyloid-β peptide，Aβ），加速Aβ单体的寡聚化，增 强Aβ神经毒性11。 2.2高脂毒性 T2DM常合并脂质代谢紊乱，表现为高密度脂蛋白降低，总胆固醇、甘油三酯、极低密度脂蛋白、低密度脂蛋白升高，胆固醇代谢异常被认为是T2DM并发 认知障碍发生发展的主要诱因之一。Ghribi O12等人的研究发现，胆固醇代谢异
《糖尿病患者认知功能障碍专家共识》（2021）要点糖尿病和认知功能障碍都是世界范围内普遍流行的慢性疾病。糖尿病患 者发生认知功能障碍的风险显著升高，而存在认知功能障碍的糖尿病患者糖尿病自我管理能力下降、糖尿病护理依赖性增加，又加重了糖尿病进展，形成恶性循环。目前已有相当多的糖尿病患者存在认知功能障碍，并且在未来几十年内，糖尿病认知功能障碍患者的人数会不断增加。 概述 要点提示： 1. 糖尿病患者发生认知功能障碍的风险显著升高。 2. 糖尿病认知功能障碍是一种越来越普遍的糖尿病并发症。 定义及分类 要点提示： 1. 糖尿病认知功能障碍通常指糖尿病患者伴有认知功能的损伤。 2. 根据疾病发生、发展进程或严重程度，糖尿病认知功能障碍主要分为无症状的认知功能减退、MCI和痴呆期三类。 流行病学和发病机制 要点提示： 1. T2DM人群较非T2DM人群发生痴呆的风险高出 2.8倍。 2. 糖尿病患者的血糖控制与认知功能之间关系密切。 3. β-淀粉样蛋白沉积和tau蛋白过度磷酸化是AD患者的典型病理特性；对脑脊液进行β-淀粉样蛋白和磷酸化tau蛋白水平的检测有助于AD 的诊断。 危险因素 要点提示： 1. 诸多危险因素（主要分为可调控和不可调控危险因素）参与了糖尿病认知功能障碍的发生发展。 2. 对可调控危险因素进行早期干预，有助于降低糖尿病认知障碍发病风险。糖尿病认知功能障碍的危险因素分为不可调控的危险因素和可调控的危险因素。其中不可调控的危险因素包括年龄、性别和遗传因素等；可调控的危险因素包括心脑血管疾病、血压、血脂、T2DM、饮食、吸烟、教育水平和体力脑力活动等。 一、胰岛素抵抗 二、高血糖 三、低血糖 四、微血管病变 五、脑部大血管病变 六、其他 筛查 推荐1：
低血糖引发的心理认知障碍及治疗方法 低血糖是指血液中血糖浓度过低的一种状况，是许多糖尿病患者常常会遇到的问题。除了通常的生理反应外，低血糖还可能对患者的心理认知造成负面影响，甚至导致心理认知障碍。本文将探讨低血糖引发的心理认知障碍及其治疗方法。 一、低血糖对心理认知的影响 1. 认知功能下降 低血糖会导致脑部供氧不足，从而影响大脑正常的认知功能，表现为注意力不集中、思维迟缓、记忆力减退等。患者常常会感到困惑和迷茫，难以进行日常工作和学习。 2. 情绪波动 低血糖会对大脑中控制情绪的部分产生负面影响，导致情绪波动较大。患者可能会出现焦虑、抑郁、易怒等情绪，甚至出现情绪失控的情况。 3. 自我认知障碍 低血糖还可能导致患者对自身的认知出现问题。患者可能对自己的病情产生误解或否认，甚至出现自卑、自我怀疑等情绪，影响自我护理和治疗效果。 二、低血糖引发心理认知障碍的原因 1. 药物治疗
糖尿病患者在进行药物治疗时，如胰岛素注射或口服降糖药物，如 果剂量过大或使用不当，可能导致低血糖，从而引发心理认知障碍的 症状。 2. 饮食控制不当 糖尿病患者需要通过饮食控制来维持血糖水平的稳定，但如果饮食 调节不当，如进食过少或过多，摄入的糖分无法满足机体需求，就容 易引发低血糖。 三、低血糖引发心理认知障碍的治疗方法 1. 及时复苏 对于低血糖引发的心理认知障碍，首要的治疗方法是及时复苏。当 发现患者出现低血糖的症状时，应立即采取补充碳水化合物的措施， 如食用含糖食物、饮用含糖饮料等，以迅速提升血糖水平。 2. 调整药物剂量 针对药物治疗引发的低血糖，病患应及时咨询医生，调整药物剂量，以避免出现低血糖的情况。同时，患者也要学会自我监测血糖，确保 血糖水平的稳定。 3. 合理饮食 糖尿病患者在饮食中应保持平衡，避免进食过多或过少。定期就餐，摄入足够的糖分和其他营养素，有助于维持血糖的稳定。 4. 心理辅导
糖尿病脑病 糖尿病脑病 温州市中心医院重症医学科尤荣开 糖尿病是一种以血糖升高为特征的代谢紊乱综合征，发病率逐年上升，已成为发达国家的第三大疾病，在我国现患糖尿病的人口数已超过20%。糖尿病的慢性并发症遍及全身各重要脏器，对脑损害的研究主要集中在糖尿病脑血管病变。随着对糖尿病研究的逐步深入，认为糖尿病与认知障碍之间有明显的相关性，主要是长期的糖及其他代谢紊乱可在结构、神经生理及神经精神等诸方面对大脑产生不良影响，临床表现为认知功能障碍、痴呆、精神性疾患等慢性脑病症状，且其发病隐匿、进展缓慢。早在1965年Nielsen曾提出过糖尿病脑病（Diabetic encephalopathy，DE）的概念。目前对糖尿病脑病的研究包含了病理、影像、神经生化、神经心理及行为等多方面的内容，在其发病机制方面也有一定的研究进展，但对此病的诊断目前仍无金标准。 【病理】 通过病理研究发现，糖尿病出现脑功能异常的主要原因为神经元的凋亡。Nielsen观察16例1型糖尿病患者脑组织尸检标本，均发现脑膜广泛纤维化，神经元丢失和轴突变性。对链脲佐菌素（streptozotocin，STZ）诱发的糖尿病鼠大脑进行定量分析，发现一年后其大脑的体积和体重均有明显减少，大脑皮质神经元丢失、其形态和结构改变，如胞体增大、细胞器减少、线粒体肿胀等。 目前认为脑部微血管病变和代谢性因素是造成其变化的重要原因，
但电镜观察大鼠脑神经元发现，高血糖1个月时脑颞叶皮层、海马等区域内未发现明显微血管病变，但神经元已出现退行性改变。同时发现糖尿病大鼠在建模后5个月才出现脑血流减少，而在糖尿病发病早期，大鼠脑部海马和皮质已经出现了实质性的变化即星形胶质增生，这种变化与应激、老化等刺激因素在中枢神经系统的影响非常相似。 【发病机制】 糖尿病对脑的影响包括血管性因素及非血管性因素。 1．血管性因素 ⑴血流动力学的改变：糖尿病时血管内皮功能和血小板凝集功能障碍加重，导致血管内皮增殖和血浆粘稠度增加，从而出现腔隙性脑梗死及脑血栓等并发症。在糖尿病状态下，来源于神经元的一氧化氮水平出现改变，神经元一氧化氮能够损害局部缺血的大脑。同时糖尿病脑缺血时血管的通透性明显增加、脑血流量和脑血管表面积明显减少，加重缺血后脑损害。 ⑵血脑屏障变化：动物研究显示血脑屏障的改变可能是导致糖尿病认知功能障碍的原因，主要包括血脑屏障的完整性破坏及通透性增加。血脑屏障的屏障作用是由内皮细胞的紧密连接和内皮细胞表面的离子电荷所形成，糖尿病导致大脑微血管病变可破坏其完整性，导致被限制的分子进入大脑实质。但Jiapei Dai等对糖尿病患者脑的研究中，未发现血脑屏障的通透性增加。目前认为，血视网膜屏障与血脑屏障的结构有一定的相似性，因此两者可能存在相同的病理改变，此观点有待进一步研究。 ⑶氧化应激和非酶性蛋白糖基化：由于糖尿病的糖脂代谢紊乱，体内可产生大量自由基，使机体抗氧化系统功能减弱，导致氧化应激。
警惕糖尿病认知功能障碍 一、为何糖友易患认知功能障碍？ 1、胰岛素抵抗 作为2型糖尿病的典型特征，胰岛素抵抗被证实是阿尔茨海默病的危险因素。胰岛素抵抗的患者表现出较差的认知功能，包括定向、记忆延迟、注意力和计算区域等认知域。 2、高血糖 研究发现，老年人较高的血糖水平会增加痴呆的患病风险。非糖尿病人群中，5年内较高的平均血糖水平与痴呆的风险增加相关。 在2型糖尿病患者中，在高血糖和晚期糖基化终末产物作用下，一氧化氮合酶解偶联、溶酶体功能障碍以及糖萼解体导致内皮细胞早衰和内皮-间充质转化，驱动神经炎症破坏血脑屏障，使脑实质暴露于大分子蛋白质，导致神经元损伤。3、神经炎症 糖尿病患者出现认知功能障碍的过程相对漫长，在疾病早期小胶质细胞通过释放各种酶来减轻神经元损害。 随着病情的发展，由糖尿病引起的急性葡萄糖波动、Aβ沉积、脑缺氧和低灌注等通过激活促分裂原活化的蛋白激酶、磷脂酰肌醇-3-激酶/蛋白激酶B、核因子κB等信号通路诱导神经胶质细胞活化，促进肿瘤坏死因子-α、一氧化氮、蛋白酶、氧自由基等释放以及血脑屏障破坏，使胶质细胞逐渐丧失清除功能，从而形成恶性循环。 4、脑部大血管病变 脑动脉硬化是糖尿病的主要并发症之一，可出现脑血流动力学改变、慢性脑缺血、低氧和能量代谢障碍，这些病变都会导致认知功能的损害。 二、哪些情况需警惕糖尿病认知功能障碍的发生？ 当患者存在以下任意情况时，需警惕2型糖尿病患者认知功能障碍：主诉认知功能减退、存在不明原因跌倒、反复低血糖发作、自我血糖管理困难、具有抑郁、焦虑症状。 三、如何预防认知功能障碍？ 认知功能障碍危险因素分为不可调控的危险因素和可调控的危险因素。 不可调控的危险因素：包括年龄、性别和遗传因素等。 可调控的危险因素：一般包括心脑血管疾病、高血压、血脂异常、2型糖尿病、不健康饮食、吸烟、酗酒、社交活动减少等。 其中，对可调控危险因素进行早期干预，利于降低糖尿病患者认知障碍发病风险。 简单来说，日常控制饮食和运动可能会改善糖尿病认知功能障碍患者与认知功能有关的大脑区域神经元可塑性。 通过饮食控制、增加体力运动与脑力活动、提倡地中海饮食（如橄榄油、蔬菜、水果、鱼、海鲜和豆类等）、维持良好的生物钟节律、戒烟限酒等生活方式干预有利于降低糖尿病患者认知功能障碍的发生风险。
2型糖尿病患者认知功能障碍防治的中国专家共识（2022 ）要点 一、前言 随着我国老龄化形势日益严峻，2型糖尿病和认知功能障碍已成为影响我国老年人健康的严重疾病，给国家带来了沉重的医疗负担。据最新调查，我国18岁及以上成人2型糖尿病患病率高达11.2%，其中70岁以上老年人群中更是高达28.8%。神经系统退行性疾病、心脑血管疾病、营养代谢障碍（特别是糖尿病）、感染、外伤、肿瘤、药物滥用等多种原因均可导致认知功能障碍。常见的认知障碍主要有轻度认知功能障碍（MCI）和痴呆两类。我国现有的糖尿病临床诊疗指南中未强调2型糖尿病患者认知功能障碍的管理。 二、2型糖尿病相关认知功能障碍流行现状与临床特征 （一）2型糖尿病患者认知功能障碍的流行现状 2型糖尿病患者痴呆的患病风险随年龄的增长快速上升。 （二）2型糖尿病导致认知功能障碍的病理生理机制 长期慢性高血糖影响神经突触形成，增强氧化应激反应，导致晚期糖基化
终产物(AGEs)积聚，加速动脉粥样硬化斑块形成，引发神经和血管损伤。(三)2型糖尿病患者认知功能障碍的临床特征 2型糖尿病相关认知功能障碍按照严重程度分为认知减退、MCI和痴呆. 三、2型糖尿病患者认知功能障碍筛查与诊断的工具 推荐如下。 65岁以上2型糖尿病患者应定期进行认知功能障碍筛查。 有焦虑抑郁、反复低血糖、不明原因跌倒、自我血糖管理困难等危险因素的2型糖尿病患者，应接受认知功能障碍筛查。 神经心理评估量表是目前最常用的认知功能评估工具。常用的认知功能障碍筛查量表包括简易智能精神状态检查(MMSE)以及蒙特利尔认知评估量表(MoCA)。 脑脊液检查为痴呆患者的常规检查，在进行鉴别诊断和判断AD病理进程时，对拟诊断为AD的患者推荐进行总tau、tau蛋白上181位点的磷酸化水平(p-tau181)和A例2/A例0检测。
糖尿病认知功能障碍的影响因素 摘要：随着人们生活水平的提高和生活方式的改变，人口的老龄化，认知功能 障碍和糖尿病发病率逐年上升，成为威胁健康的非传染慢性疾病。肾脏病变及糖 尿病足等,已是大家熟知的糖尿病并发症,而认知功能障碍作为糖尿病重要的并发 症之一,并未得到应有的关注。早期识别和治疗认知功能障碍，对于延缓和减少痴 呆的发生，提高糖尿病患者的生活质量，减少家庭和社会负担已刻不容缓。本文 综述认知功能、糖尿病等相关概念，以及影响糖尿病认知功能障碍的相关因素， 以期为临床工作者提供借鉴。 关键词：糖尿病；认知功能障碍；影响因素。 认知功能由多个认知阈构成，包括定向力、注意、记忆、计算、分析、综合、理解、判断、结构能力、执行能力等等，如果其中某一个认知阈发生障碍，就称 为该认知阈的障碍。如记忆障碍、计算障碍、定向障碍等，如为多个认知阈发生 障碍。则称为认知功能障碍[1]。 认知功能障碍是介于正常衰老和痴呆之间的一种极不稳定的过渡状态，包含 多种转归可能，既可稳定或好转，也可能进一步转化为痴呆。 糖尿病是一组由多病因引起的以慢性高血糖为特征的代谢性疾病，是由于胰 岛素分泌和（或）作用缺陷所引起[2] 。 1、T1DM认知功能障碍的影响因素 T1DM病理改变为胰岛素细胞的破坏，其高血糖及反复低血糖的机体环境可 造成多种急慢性并发症的发生[3]。影响T1DM患儿认知功能的因素是多方面的， 主要包括发病年龄、血糖异常、糖化血红蛋白（HbA1c）水平增高、性别、DM家族史等[4]。 1.1 年龄 早发病的患儿几乎在认知功能的所有领域都表现不佳。早发病的T1DM患儿 与晚发病的患儿、健康对照组相比，他们在整体智力测试成绩分数低，持久注意力、心理效率、工作记忆力、新知识的学习能力等方面都表现较差［5-6］。 1.2 高血糖 针对T1DM患儿不同区域脑容量变化的研究发现，长期暴露在高血糖状态下，患儿右侧楔叶、楔前叶灰质、右侧后顶叶区域白质体积变小，而在右侧前额叶区 域的灰质体积变大，这些区域脑容量的变化可能会影响患儿视空间能力、情节记 忆等相应的认知功能［7］。高血糖对患儿言语智力、言语记忆、注意力等方面 的认知产生不利影响［8］。高血糖还负面影响大脑的神经功能结构，损害患儿 的长期空间记忆［9］。 1.3 低血糖 而反复严重低血糖可造成海马萎缩等病理改变，引起急性认知功能障碍，并 导致脑的累积性损害［10］。当血糖低于3mmol／L时，会出现认知功能的损伤[11]。 1.4 HbA1c T1DM患儿的HbA1c升高是影响言语智商、操作智商、总智商等认知功能的 独立危险因素［12］。并不同程度影响患儿的言语记忆、注意力［13］。当 HbA1c值高于正常水平6%以上时，患儿在信息处理速度、空间结构能力测试表 现差［14］。 1.5 性别
2023对糖尿病相关认知功能障碍早期防控的思考与探索 21世纪以来，随着我国人口老龄化进程的不断加剧，糖尿病已经成为严重的公共卫生问题之一。流行病学调查数据显示，我国糖尿病患病率为12.8%,其中60岁以上人群发病率已高达25.0%,而老年糖尿病引起的慢性并发症更是带来了沉重的经济负担和社会负担。糖尿病显著增加了认知功能障碍的发生风险，全球约1/10痴呆的发生与糖尿病有关。认知功能障碍导致糖尿病患者自我管理能力下降、护理依赖性增加，从而进一步加重疾病进展，形成恶性循环。英国临床实践研究数据库显示，糖尿病人群中痴呆相关死亡占比呈逐年上升趋势，已由2001年的2%攀升至2018年的16%,成为仅次于恶性M瘤的糖尿病人群的第二大死因。糖尿病患者认知功能障碍起病隐匿，目前尚缺乏有效延缓和逆转疾病进程的治疗药物，因此，糖尿病患者认知功能障碍的早期防控至关重要。 一、糖尿病与认知功能障碍的关系 随着人口老龄化进程的加剧，认知功能障碍的患病率不断增高。据报道，目前全球范围内共有5500万老年痴呆患者，预计到2050年这一人数将增至1.51亿。糖尿病显著增加认知功能障碍的发生风险，我国社区人群研究数据显示，60岁及以上老年人群的痴呆、轻度认知功能障碍(mi1dcognitiveimpairment,MCI)患病率分别为6.0%和15.5%,其中糖尿病人群的痴呆和MQ患病率则分别为10.2%和18.5%。流行病学数据显示，全球糖尿病人群发生MC1痴呆的风险分别是非糖尿病人群的1.44和2.14倍，并且糖尿病还会加速MCI向痴呆的转化，使这
一进程缩短了3.18年。与非糖尿病患者相比，糖尿病患者在发病后认知功能加速下降,更易出现记忆、处理速度、执行功能等一个或多个认知域功能的减退，且减退速度较正常衰老加快约50%o 根据疾病严重程度，认知功能障碍可分为MCI和痴呆。MCI指单个或多个认知域功能出现客观损害，且引起临床主诉症状，但并未影响日常生活能力，被认为是痴呆前阶段。痴呆是认知功能障碍最为严重的阶段，主要表现为情景记忆减退、神经精神症状以及日常生活自理能力丧失。糖尿病相关痴呆按照病理特征可分为两种类型，一种是神经退行性病变，其中以阿尔茨海默病(A1zheimerdisease,AD)最为常见，占所有痴呆的50%~70%;另一种是由糖尿病相关脑血管损伤引起的认知功能损害，主要为血管性痴呆，占所有痴呆的15%~20%. 二、糖尿病相关认知功能障碍的危险因素 糖尿病相关认知功能障碍的危险因素分为不可控和可控两类危险因素，其中不可控危险因素包括年龄、性别和遗传因素；可控危险因素包括糖尿病特征因素(如慢性高血糖、反复发作的低血糖、血糖波动、糖尿病微血管和大血管并发症)、肥胖、高血压、受教育程度低、中年听力下降、社交孤立、吸烟、抑郁、缺乏体育锻炼、过量饮酒、脑外伤以及空气污染。 1.血糖控制不佳：血糖控制不佳包括慢性高血糖、严重低血糖发作以及血糖波动，是糖尿病相关认知功能障碍的危险因素。严重低血糖发作与认知功能障碍关系密